CN104447914A - 一种高纯度曲克芦丁的制备方法 - Google Patents

一种高纯度曲克芦丁的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度曲克芦丁的制备方法。本发明将曲克芦丁的合成及精制工艺进行了改进，通过选用甲醇钠或乙醇钠作为催化剂，选用超临界CO2进行曲克芦丁的萃取结晶精制，最终得到了收率和纯度均比传统工艺大大提高的曲克芦丁。

Description

一种高纯度曲克芦丁的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度曲克芦丁的制备方法。
背景技术
曲克芦丁具有抗凝血和防止血栓形成的作用，适用于脑血栓形成所致的偏瘫、失语、动脉硬化、血栓性静脉炎、静脉曲张、慢性静脉功能不全、中心性视网膜炎、糖尿病性视网膜炎及血管通透性升高引起的水肿等的治疗。曲克芦丁传统的生产方法是以天然芦丁和环氧乙烷为原料，强碱作为催化剂，水作为溶剂，经羟乙基化，得到以三羟乙基芦丁为主的羟乙基芦丁的混合物。但使用强碱作为催化剂，水作为溶剂，反应后期易引起水解、氧化等副反应，增加了三羟乙基芦丁的纯化难度。“曲克芦丁的制备及结构鉴定”（中国医药工业杂志，1996，27（7）：291）的文章记载了使用吡啶作为催化剂，甲醇作为溶剂在高压釜中进行反应，反应结束后用甲醇重结晶，避免了水解杂质的生成，得到的产品纯度较高，但是收率较低，仅为62%，而且使用吡啶作为催化剂增加了生产成本，容易造成吡啶残留。现在国家药典最新的曲克芦丁质量标准规定，口服用曲克芦丁药物中的有效成分三羟乙基芦丁的含量要达到80%以上，注射用曲克芦丁药物中的有效成分三羟乙基芦丁的含量要达到88%以上。曲克芦丁生产过程中，产生的杂质包括未反应完全的芦丁、一羟乙基芦丁、二羟乙基芦丁、四羟乙基芦丁和一些没有紫外吸收的化合物，如果要达到药典质量标准，选用传统工艺，甲醇多次重结晶，会造成产品的大量损失，特别是注射用曲克芦丁产品收率很低。
超临界流体萃取（SCFE）技术在医药、化工等领域已有几十年的历史，具有高扩散能力、低粘度和高可压缩性等特点。CO2由于其无毒、不可燃、价廉易得和临界温度接近室温等优点而成为最有吸引力的超临界流体。CO2的临界温度（Tc=31.4℃）和临界压力（Pc=7.38MPa）适中，超临界二氧化碳（SCCO2）溶剂强度可在较宽的温度、压力范围内自如调节。CO2在超临界状态下表现出很多特殊的性质，如溶解能力、介电常数会随着压力的上升而急剧变化，对聚合物和大分子化合物有很强的溶胀能力等。超临界CO2在大分子化合物基体中扩散时，CO2分子的运动能够改变化合物分子间的柔顺性，产生溶胀及塑化作用，从而降低化合物的玻璃化温度。并且超临界CO2的溶解使大分子化合物能够有规律排列，产生诱导结晶效应，诱导结晶效应的产生也会改变大分子化合物的结晶形态和晶型结构，CO2诱导结晶过程中，溶剂能力可以随压力迅速发生变化，因此可以得到传统方法无法达到的结晶条件。目前，有很多关于超临界CO2用于化合物，特别是对从植物中提取化合物结晶工艺的研究，例如“穿心莲内酯在超临界CO2萃取中晶体的形成与生长”（《电子显微学报》2003年第5期）中报道超临界CO2反应釜中能同步萃取结晶穿心莲内酯，且在体系压力低于25MPa的条件下，穿心莲内酯与其它杂质在超临界CO2中因结晶板表面吸附力、分子重力和分子间作用力的差异，结晶效果形成梯度结晶分布，进而能分离出纯度很高的穿心莲内酯。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种高纯度曲克芦丁的制备方法，该方法将曲克芦丁的合成与超临界CO2萃取结晶结合起来合成了高纯度的曲克芦丁。
本发明的技术方案为：一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）曲克芦丁的合成，将芦丁与催化剂混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷通入甲醇中再倾入高压反应釜中，关闭高压反应釜，控制反应压力不高于0.5MPa，反应温度为50-80℃，经HPLC取样监控三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，反应液用盐酸调节pH为5-6，然后冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁，所述的催化剂为甲醇钠或乙醇钠，芦丁与催化剂的质量比为10-15:1，芦丁与环氧乙烷的质量比为3-4:1，甲醇的体积用量为芦丁质量的3-5倍；
（2）曲克芦丁的精制，将冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以不高于2L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到6-10MPa，温度设为50-80℃，以350r/min的转速搅拌，1-3h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁。
进一步优选，所述的步骤（1）的具体步骤为：将芦丁与甲醇钠按照质量比25:2混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷通入甲醇中再倾入高压反应釜中，其中芦丁与环氧乙烷的质量比25:8，甲醇的体积用量为芦丁质量的3倍，关闭高压反应釜，控制反应压力0.3MPa，反应温度为70℃，经HPLC取样监控三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，反应液用盐酸调节pH为5-6，然后冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁。
进一步优选，所述的步骤（2）的具体步骤为：将冷却结晶抽滤得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁，得到的曲克芦丁用于制备治疗心脑血管药物-曲克芦丁注射剂型药物。
进一步优选，所述的步骤（2）的具体步骤为：将旋蒸甲醇得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁，得到的曲克芦丁用于制备治疗心脑血管药物-曲克芦丁口服剂型药物。
本发明将曲克芦丁的合成及精制工艺进行了改进，通过选用甲醇钠或乙醇钠作为催化剂，选用超临界CO2进行曲克芦丁的萃取结晶精制，最终得到了收率和纯度均比传统工艺大大提高的曲克芦丁。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将芦丁（100g）和甲醇钠（8g）混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷（32g）通入300ml甲醇中，再倾入高压反应釜中，关闭高压反应釜，升高温度至70℃，此时高压反应釜内的压力为0.3MPa左右，反应4h后开始取样监控，HPLC检测三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，把反应液通过稀盐酸调节pH为5-6。滤液平均分为两份，一份搅拌冷却析晶，然后抽滤得到纯度比较高的曲克芦丁，另一份通过旋蒸甲醇，得到重量比较高的曲克芦丁。
实施例2
将芦丁（150g）和甲醇钠（10g）混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷（50g）通入450ml甲醇中，再倾入高压反应釜中，关闭高压反应釜，升高温度至80℃，此时高压反应釜内压力为0.5MPa，反应4h后开始取样监控，HPLC检测三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，把反应液通过稀盐酸调节pH为5-6。滤液平均分为两份，一份搅拌冷却析晶，然后抽滤得到纯度比较高的曲克芦丁，另一份通过旋出甲醇，得到重量比较高的曲克芦丁。
实施例3
将芦丁（100g）和乙醇钠（10g）混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷（25g）通入500ml甲醇中，再倾入高压反应釜中，关闭高压反应釜，升高温度至50℃，此时高压反应釜内压力为0.2MPa左右，反应4h后开始取样监控，HPLC检测三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，把反应液通过稀盐酸调节pH为5-6。滤液平均分为两份，一份搅拌冷却析晶，然后抽滤得到纯度比较高的曲克芦丁，另一份通过旋出甲醇，得到重量比较高的曲克芦丁。
实施例4
将实施例1得到的滤液的一半搅拌冷却析晶，抽滤后得到纯度比较高的曲克芦丁（重量47g，HPLC检测纯度86%）。
实施例5
将实施例1得到的滤液的另一半直接旋蒸溶剂甲醇，得到重量比较高的曲克芦丁（重量63g，HPLC检测纯度71%）。
实施例6
称取实施例4得到的曲克芦丁5g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁4.05g，纯度为97.68%，结晶率80.1%。
实施例7
称取实施例4得到的曲克芦丁5g放入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到10MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁4.21g，纯度为91.13%，结晶率84.2%。
实施例8
称取实施例4得到的曲克芦丁5g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到6MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到的曲克芦丁4.45g，纯度为89.70%，结晶率88.1%。
实施例9
称取实施例4得到的曲克芦丁5g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.0L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为70℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到的曲克芦丁4.16g，纯度为96.01%，结晶率83.2%。
实施例10
称取实施例4得到的曲克芦丁5g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以2L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为50℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁4.38g，纯度为90.43%，结晶率87.6%。
实施例11
称取实施例4得到的曲克芦丁5g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为80℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁4.07g，纯度为92.15%，结晶率81.4%。
实施例12
称取实施例5得到的曲克芦丁10g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁7.74g，纯度为89.64%，结晶率77.4%。
实施例13
称取实施例5得到的曲克芦丁10g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，1h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁8.08g，纯度为81.73%，结晶率80.8%。
实施例14
称取实施例三得到的曲克芦丁10g移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜内通入CO2流体，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，3h后缓慢释放CO2，随着CO2的减少，曲克芦丁在结晶架上由上而下逐渐析出，结晶架下面有少量颜色较深的固体，取结晶板上晶体得到精制后的曲克芦丁7.81g，纯度为81.84%，结晶率78.1%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.一种高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）曲克芦丁的合成，将芦丁与催化剂混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷通入甲醇中再倾入高压反应釜中，关闭高压反应釜，控制反应压力不高于0.5MPa，反应温度为50-80℃，经HPLC取样监控三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，反应液用盐酸调节pH为5-6，然后冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁，所述的催化剂为甲醇钠或乙醇钠，芦丁与催化剂的质量比为10-15:1，芦丁与环氧乙烷的质量比为3-4:1，甲醇的体积用量为芦丁质量的3-5倍；
（2）曲克芦丁的精制，将冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以不高于2L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到6-10MPa，温度设为50-80℃，以350r/min的转速搅拌，1-3h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁。
2.根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于步骤（1）的具体方法为：将芦丁与甲醇钠按照质量比25:2混合均匀后放入高压反应釜中，把环氧乙烷通入甲醇中再倾入高压反应釜中，其中芦丁与环氧乙烷的质量比25:8，甲醇的体积用量为芦丁质量的3倍，关闭高压反应釜，控制反应压力0.3MPa，反应温度为70℃，经HPLC取样监控三羟乙基芦丁含量最高时停止反应，反应液用盐酸调节pH为5-6，然后冷却结晶抽滤或旋蒸甲醇得到曲克芦丁。
3. 根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于步骤（2）的具体方法为：将冷却结晶抽滤得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁，得到的曲克芦丁用于制备治疗心脑血管药物-曲克芦丁注射剂型药物。
4. 根据权利要求1所述的高纯度曲克芦丁的制备方法，其特征在于步骤（2）的具体方法为：将旋蒸甲醇得到曲克芦丁移入萃取结晶反应釜中，使其处于结晶架的下端，关闭出口阀门，以1.5L/min的流速向萃取结晶反应釜中通入CO2，直至压力达到8MPa，温度设为60℃，以350r/min的转速搅拌，2h后释放CO2，随着CO2的减少结晶板上析出高纯度的曲克芦丁，得到的曲克芦丁用于制备治疗心脑血管药物-曲克芦丁口服剂型药物。
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