CN101891784A

CN101891784A - 一种合成3′,4′,7-三羟乙基芦丁的方法

Info

Publication number: CN101891784A
Application number: CN 201010231899
Authority: CN
Inventors: 于海勇; 高谦; 常德才; 董永杰; 马菁
Original assignee: SHANXI JINHUA HUIXING PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SHANXI JINHUA HUIXING PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2010-07-17
Filing date: 2010-07-17
Publication date: 2010-11-24
Anticipated expiration: 2030-07-17
Also published as: CN101891784B

Abstract

本发明涉及化学制药领域，具体为一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，解决现有合成方法存在反应终点不易控制、含量低、杂质多等问题，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行反应，芦丁与水比为1∶2～1∶4，与氢氧化钠比为100∶1～100∶1.5；当反应液pH值达到9.5～9.6前，反应温度50℃～80℃，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4％～5％，当反应液pH值达到9.5～9.6之后，反应温度40℃～70℃，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的2.5％～3.5％，当反应液pH值为9.5～9.6，加入弱酸盐。羟乙基芦丁含量稳定在78％以上，而且得到的产品杂质很少，不需要精制就可达到国家药品标准，提高了收率(125～130％)，降低了生产成本，适宜工业化生产。

Description

一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体为一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法。

背景技术

曲克芦丁是芦丁经羟乙基化反应得到的水溶性产品，较芦丁有更好的体内吸收性和更显著的疗效，其中3′，4′，7-三羟乙基芦丁为主要成份，也具有最大疗效。曲克芦丁具有降低毛细血管通透性和脆性，提高毛细血管抵抗力，抑制血小板凝聚，防止血栓形成等作用，临床上可用于治疗脑血栓和脑血栓所形成的偏瘫，失语。动脉硬化，静脉曲张，中心视网膜炎，心肌梗塞前综合症，以及血管通透性高引起的水肿等症病，尤其在预防动脉硬化方面有良好效果。曲克芦丁目前常用的制备工艺为：芦丁悬浮在水中，然后加入无机碱，环氧乙烷或者氯乙醇，加热反应10小时以上，冷却，调PH值为中性偏酸，过滤，滤液浓缩，干燥得到最终产品。这样生产的产品，其三羟乙基芦丁主要成份纯度高低不稳定，不好控制，人们往往仅通过控制反应时间和温度来控制反应终点，也有通过控制反应中碱的加量来控制反应终点，但经过实际验证，效果均不好，尤其是反应临近终点，反应速度非常快，PH值超过10以后，四羟乙基芦丁含量迅速上升，致使三羟乙基芦丁含量下降，得到的最终产品很难达到国家标准要求。

芦丁分子中有4个酚羟基，4个酚羟基的酸性是不同的，其顺序为C4′＞C7＞C3′＞C5，羟乙基反应的过程为酚羟基与氢氧化钠成盐，然后与环氧乙烷发生亲核取代反应，因此，反应过程中控制反应液的PH值可准确的控制各种羟乙基芦丁的含量。CN1814613A公开了一种3′，4′，7-三羟乙基芦丁的含量大于78％曲克芦丁药物的制备方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷与氢氧化钠进行羟基化反应，在羟乙基反应中，芦丁与水的重量比为1∶1～1∶1.5，芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶0.82～100∶0.85。当反应液的PH值为9.0～9.5时，加入树脂。当反应液PH值为9.5～10.3时，加入盐酸溶液终止反应，使反应最终的PH值为4.0～5.0，过滤，滤液浓缩，干燥精制得3′，4′，7-三羟乙基含量大于78％。该专利中记载通过加入树脂来控制反应液的pH值以达到控制反应终点的目的，利用树脂具有较大的缓冲容量，使得反应液的pH值升速较慢，同时利用树脂具有较强的吸附能力，使反应液中的重金属离子被吸附，降低了成品中的重金属含量。但是在反应中加入树脂，同样会利用其吸附能力吸附反应中的有效含量，大大降低了收率，此外，在反应中不同阶段加入环氧乙烷的速度也会大大影响反应的进行以及反应终点的控制，总之，该反应终点的精确控制是多个因素综合作用的结果，仅通过调节其中一个或两个因素是无法达到最佳调控效果的。

发明内容

本发明为了解决现有合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法存在反应终点不易精确控制、三羟乙基芦丁含量低、杂质多等问题，提供一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，在羟乙基化反应中，芦丁与水的重量比为1∶2～1∶4，芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶1～100∶1.5；反应过程中，当反应液pH值达到9.5～9.6之前，反应温度控制在50℃～80℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4％～5％，当反应液pH值达到9.5～9.6之后，反应温度控制在40℃～70℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的2.5％～3.5％，当反应液的pH值为9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸氢铵或碳酸氢钠或碳酸铵中的任意一种，该弱酸盐的加量为芦丁重量的0.5～5％，反应液终点的pH值为9.8～10.0，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液来终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0。

本发明根据芦丁分子中4个酚羟基的酸性顺序，将反应过程分为三个不同的阶段，通过控制反应温度、加入环氧乙烷的速度来控制不同阶段的反应速度，当反应液pH值达到9.5～9.6之前，反应温度控制在50℃～80℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4％～5％，在该条件下，羟乙基化反应迅速进行，一羟乙基芦丁(7-羟乙基芦丁)和二羟乙基芦丁(4′，7-二羟乙基芦丁)快速生成；当反应液pH值达到9.5～9.6之后，反应温度控制在40℃～70℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的2.5％～3.5％，在该条件下，羟乙基化速度缓慢下来，防止四羟乙基芦丁(3′，4′，5，7-四羟乙基芦丁)的生成加快；当反应液的pH值为9.5～9.6时，加入定量的弱酸盐，调节反应液的pH值，使pH值升速减慢，从而延缓了反应速度，准确的控制反应的终点pH值为9.8～10.0，不但使3′，4′，7-三羟乙基芦丁得到充分反应，而且控制了四羟乙基芦丁的生成，提高了产品的有效成分含量。更重要的是弱酸盐的加入不会给产品带入任何的杂质，制备得到3′，4′，7-三羟乙基芦丁HPLC含量大于78％，所有质量指标均达到国家药品标准。

与现有技术相比，本发明所述的合成方法，在制备曲克芦丁的羟乙基化反应中，通过控制芦丁与水、氢氧化钠的加量，并且通过控制反应温度、加入环氧乙烷的速度来控制不同阶段的反应速度，同时加入弱酸盐，调节反应液的pH值，从而准确的控制了反应的终点，有效解决了反应临近终点，反应速度非常快，PH值超过10以后，四羟乙基芦丁含量迅速上升，致使三羟乙基芦丁含量下降的难题，使三羟乙基芦丁含量稳定在78％以上，而且得到的产品杂质很少，不需要精制就可达到国家药品标准，提高了收率(125～130％)，降低了生产成本，适宜工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，将500kg纯化水，2kg氢氧化钠投入反应釜中搅拌，加入200kg芦丁，密闭反应釜，带压反应，保持釜压≤0.2Mpa，升温至50～80℃开始加入环氧乙烷，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4％，即环氧乙烷的加入速度为8kg/h，此时反应液pH值小于9.5～9.6；待反应液pH值上升至9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸氢铵，加量为芦丁重量的0.5％，即1kg；待反应液pH值大于9.5～9.6时，降低加入环氧乙烷的速度，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的2.5％，即环氧乙烷的加入速度为5kg/h，反应温度控制在40℃；待反应pH值上升到9.8～10.0时，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0，进单效浓缩器浓缩，待料液比重为1.2±0.1g/ml时，停止浓缩，喷雾干燥，得成品，检测其中3′，4′，7-三羟乙基芦丁HPLC含量为89.9％。

实施例2：

一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，将380kg纯化水，4.75kg氢氧化钠投入反应釜中搅拌，加入95kg芦丁，密闭反应釜，带压反应，保持釜压≤0.2Mpa，升温至80℃开始加入环氧乙烷，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的5％，即环氧乙烷的加入速度为4.75kg/h，此时反应液pH值小于9.5～9.6；待反应液pH值上升至9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸氢钠，加量为芦丁重量的5％，即为4.75kg；待反应液pH值大于9.5～9.6时，降低加入环氧乙烷的速度，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的3.5％，即环氧乙烷的加入速度为3.3kg/h，反应温度控制在70℃；待反应pH值上升到9.8～10.0时，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0，进单效浓缩器浓缩，待料液比重为1.2±0.1g/ml时，停止浓缩，喷雾干燥，得成品，检测其中3′，4′，7-三羟乙基芦丁HPLC含量为79.5％。

实施例3：

一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，将670kg纯化水，2.8kg氢氧化钠投入反应釜中搅拌，加入225kg芦丁，密闭反应釜，带压反应，保持釜压≤0.2Mpa，升温至60℃开始加入环氧乙烷，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的5％，即环氧乙烷的加入速度为11.25kg/h，此时反应液pH值小于9.5～9.6；待反应液pH值上升至9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸铵，加量为芦丁重量的3％，即为6.75kg；待反应液pH值大于9.5～9.6时，降低加入环氧乙烷的速度，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的3％，即环氧乙烷的加入速度为6.75kg/h，反应温度控制在50℃；待反应pH值上升到9.8～10.0时，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0，进单效浓缩器浓缩，待料液比重为1.2±0.1g/ml时，停止浓缩，喷雾干燥，得成品，检测其中3′，4′，7-三羟乙基芦丁HPLC含量为85％。

实施例4：

一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，将1575kg纯化水，13.5kg氢氧化钠投入反应釜中搅拌，加入450kg芦丁，密闭反应釜，带压反应，保持釜压≤0.2Mpa，升温至70℃开始加入环氧乙烷，每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4.5％，即环氧乙烷的加入速度为20.25kg/h，此时反应液pH值小于9.5～9.6；待反应液pH值上升至9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸氢铵，加量为芦丁重量的4％，即为18kg；待反应液pH值大于9.5～9.6时，降低加入环氧乙烷的速度，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的3.5％，即环氧乙烷的加入速度为15.75kg/h，反应温度控制在55℃；待反应pH值上升到9.8～10.0时，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0，进单效浓缩器浓缩，待料液比重为1.2±0.1g/ml时，停止浓缩，喷雾干燥，得成品，检测其中3′，4′，7-三羟乙基芦丁HPLC含量为80％。

Claims

1.一种合成3′，4′，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，其特征是在羟乙基化反应中，芦丁与水的重量比为1∶2～1∶4，芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶1～100∶1.5；反应过程中，当反应液pH值达到9.5～9.6之前，反应温度控制在50℃～80℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的4％～5％，当反应液pH值达到9.5～9.6之后，反应温度控制在40℃～70℃，此过程中每小时加入环氧乙烷的量为芦丁重量的2.5％～3.5％，当反应液的pH值为9.5～9.6时，加入为弱酸盐的碳酸氢铵或碳酸氢钠或碳酸铵中的任意一种，该弱酸盐的加量为芦丁重量的0.5～5％，反应液终点的pH值为9.8～10.0，停止加环氧乙烷，加入盐酸水溶液来终止反应，调反应液pH值为3.5～5.0。