JP2016519149A - トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法に関する。当該方法においては、まず、ルチンから純度９８重量％以上の７−モノヒドロキシエチルルトシドを調製し、その後、７−モノヒドロキシエチルルトシドを引き続きヒドロキシエチル化することにより、非ヒドロキシエチル化ルチン誘導体である不純物が２％未満のトロキセルチンが得られ、当該トロキセルチンにおける７，３’，４’−トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は８０重量％を超え、当該生成物を引き続き精製すると、純度９８重量％以上の７，３’，４’−トリヒドロキシエチルルトシドが得られる。【選択図】図１
Description
本発明は、医薬化合物の調製方法に関し、特に、トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法に関する。
トロキセルチン（Ｔｒｏｘｅｒｕｔｉｎ）はベノルトンとも称され、その主成分の化学名は７，３’，４’−トリヒドロキシエチルルトシド（略称はトリヒドロキシエチルルトシド）であり、分子式はＣ３３Ｈ４２Ｏ１９、ＣＡＳ番号は７０８５−５５−４、分子量は７４２．６９、構造式は以下の通りである。
トロキセルチンは、抗凝血剤や血栓溶解薬の一種であり、その調製においては、一般にルチンおよびエチレンオキシドを原料とし、メタノールおよび水を媒体として塩基触媒の存在下でトロキセルチンを合成している。現在市販されている既製のトロキセルチン原薬には、純度６０％、８０％、８８％等の異なる規格がある。
トリヒドロキシエチルルトシドはトロキセルチンにおける活性成分であり、その含有量が高いほど品質が優れる。しかしながら、高純度のトロキセルチンの調製において、従来技術による技術的手法は満足のいくものではない。
現在、市販のトロキセルチン製品としては、トロキセルチン注射剤、トロキセルチン経口投与溶液、トロキセルチンカプセルがある。特に注射製剤は、従来技術により調製されるトロキセルチンの純度が満足のいくものではないため、不純物の存在により臨床応用の安全性に大きなリスクを抱えていた。実際に、薬剤を注入する際に副反応が多発し、通常はアレルギー反応が主たるものであった。したがって、トロキセルチンの純度の向上、特に、主要有効成分である高純度のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることは、多くの研究者により常に鋭意研究されてきた。
現在、トロキセルチンの調製プロセスは全てワンステップ反応法である、すなわち、ルチンを直接ヒドロキシエチル化させて反応を完了する。ヒドロキシエチル化プロセスの違いにより、例えば、ヒドロキシエチル化剤、反応溶媒、触媒、反応条件の制御などの要因の変化により、以下のような様々なプロセスが構成されている。
１．ブルガリア特許第２８８８号明細書においては、水を溶媒とし、アンモニア水を触媒とし、エチレンオキシドをヒドロキシエチル化剤として用いることにより、純度８５．８％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。
２．中国特許第１３３１６９７号明細書（米国特許第６８５５６９７号明細書）においては、水を溶媒とし、金属塩基を触媒とし、エチレンオキシドをヒドロキシエチル化剤として用い、結晶条件を制御することにより、純度９２％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。
３．米国特許第３４２０８１５号明細書においては、水酸化ナトリウムを触媒として用いることにより、クロマトグラフ純度８７．４％、含有量８５．３％、融点１８１〜１８３℃のトロキセルチンが得られた。
４．中国特許第１５５４３５３号明細書においては、有機溶媒（メタノール、エタノール）を溶媒とし、ピリジンを触媒として用いることにより、含有量９０％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。
５．中国特許第１８１４６１３号明細書においては、樹脂を用いて反応液のｐＨ値を制御することにより、含有量８５％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られた。
単体のトリヒドロキシエチルルトシドが得られにくい原因の一つは、ルチンには活性ヒドロキシ基が四つあり、いずれもヒドロキシエチル化されうるため、反応生成物が混合物として得られることである。さらに別の重要な原因は、天然由来のルチンとその不純物が構造上非常に類似しているため、ルチンの精製が難しくなり、通常の方法では高純度のルチンが得られにくいことである。中国特許願２００８１０００７９２７．２号明細書には、ルチンの精製方法が開示されている。当該方法においては、複雑な逆相クロマトグラフィーを用いてはじめて、グラムスケールの純度９８％のルチンを得ることができた。実際のところ、現在トロキセルチンの調製は全て市販の低純度ルチンを原料としており、これらの原料に含まれる不純物もヒドロキシエチル化反応に加わることとなるが、最終生成物において、トリヒドロキシエチルルトシドと性質が同様で極めて類似しているため、不純物を除去しにくい。実際に、高純度トリヒドロキシエチルルトシドの調製は非常に難しく、分取クロマトグラフィー（李軍ら、分取液体クロマトグラフィーによるトロキセルチン標準物質の分離、中国医薬工業雑誌、２００４、３５（５）、２８５−７）により、純度９９％のトリヒドロキシエチルルトシド標準物質が得られたことを除いては、通常の方法による純度９８％以上のトリヒドロキシエチルルトシド単体の調製に関する報告は見られない。市場には含有量９９％と称する製品もあるものの、その調製方法は開示されておらず、入手可能な製品もない。従来技術により、溶液を複数回再結晶させて調製されたトリヒドロキシエチルルトシド標準物質であっても、そのクロマトグラフ純度は９６〜９７％にすぎない。
従来技術に存在する問題を解決するために、本発明は、不純物の含有量が低いトロキセルチンの調製方法を提供する。具体的には、当該方法とは、ルチンのヒドロキシエチル化による生成物以外に、非ヒドロキシエチル化ルチン誘導体である不純物の含有量が２質量％未満のトロキセルチンおよび純度９８％超のトリヒドロキシエチルルトシド単体の調製方法を指す。本発明の要点は、ツーステップ合成法でトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応中間体を精製することにより、高純度の最終生成物を得ることにある。
本発明は、新規なトロキセルチンの調製方法を提供する。当該方法は、
ルチンを７−モノヒドロキシエチルルトシドに調製するステップ１）と、
７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ２）と、
精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製するステップ３）と、
トリヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ４）とを含む。
ルチンを７−モノヒドロキシエチルルトシドに調製するステップ１）と、
７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ２）と、
精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製するステップ３）と、
トリヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ４）とを含む。
本発明は、以下のような思いがけない発見があった。すなわち、ルチンをトロキセルチンに調製する反応過程の中間体である７−モノヒドロキシエチルルトシドと、原料に含有される不純物を含む反応物中のその他の成分との性質差は明らかであり、７−モノヒドロキシエチルルトシドと不純物との性質差を利用して、７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製することが可能である。よって、高純度の７−モノヒドロキシエチルルトシド（純度９８％超）が得られる。これにより、最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシドとの性質差が小さい不純物をこの段階で除去し、その後、精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを引き続きヒドロキシエチル化してから、反応生成物をさらに分離して精製することにより、純度９８％超のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることができる。従来技術に比べて、本発明は、通常の精製方法、特に再結晶法を利用することができ、特別な設備や高価な分離カラムを必要としないため、生産コストが大幅に節減され、単体のトリヒドロキシエチルルトシドの工業的大量生産を可能とする。一方、従来技術を用いた方法は、不純物と最終生成物との性質差が小さいため、再結晶法を用いて最終生成物に対して再結晶を繰り返したとしても、高純度のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできない。
本発明の反応過程は以下の通りである。
本発明の調製方法において、ステップ１）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製方法は従来技術であり、米国特許第４１５３７８８号明細書の技術、例えば、ホウ砂を用いてルチンの５位および３’，４’位ヒドロキシ基を保護して、ルチンから７−モノヒドロキシエチルルトシドを得てもよく、また、米国特許第３４２０８１５号明細書における技術を用いて、有機溶媒中で直接合成してもよい。
調製過程において、ヒドロキシ基保護剤を用いてルチンのヒドロキシ基を保護し、その後、ヒドロキシエチル化剤を添加して溶媒中で反応させることができる。ここで、ルチンは市場で入手可能であり、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は３０〜５０℃、反応時間は４〜１２時間である。反応完了後、反応液を静置または低温で静置し、必要に応じて溶液のｐＨ値を酸性に調節してもよく、得られた沈殿をろ過すると次の作業を行うことができる。
ステップ２）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は、工業的使用に適合するいずれの方法を用いてもよく、例えば再結晶法が用いられる。ここで、前記７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製することにおいては、７−モノヒドロキシエチルルトシドを９５％以上の純度に精製してから、次のステップを行う。純度は９８％以上が好ましく、９９％以上が最も好ましい。
再結晶法に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の過程が含まれる。
ステップ３）における精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いたトリヒドロキシエチルルトシドの調製は、通常のヒドロキシエチル化プロセス、例えば、エチレンオキシド等のヒドロキシエチル化剤で７−モノヒドロキシエチルルトシドをさらにヒドロキシエチル化させるプロセスを用いてもよく、反応完了後に得られた反応液は、カチオン樹脂、アニオン樹脂をそれぞれ通過させることによる脱塩、またはマクロ孔質樹脂による不純物除去の後に、ステップ４）の操作を行う。
この過程において、溶媒を用いて７−モノヒドロキシエチルルトシドを溶解または懸濁し、ヒドロキシエチル化剤を添加して反応させる。ここで、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノール、ピリジンまたはそれらの混合物から選ばれ、反応温度は５０〜８０℃、反応時間は３〜８時間である。反応完了後、反応液を静置または低温で静置し、必要に応じて溶液のｐＨ値を酸性に調節してもよく、得られた反応液は次の作業に直接用いられる。
前記カチオン樹脂およびアニオン樹脂を通過させることにおいて、カチオン樹脂は、００７×７（７３２）、００１×１２、００１×１４、００１×１６のような強酸性スチレン系カチオン交換樹脂から選ばれ、アニオン樹脂は、２０１×４（７１１）、２０１×７（７１７）のような強塩基性スチレン系アニオン交換樹脂から選ばれ、樹脂を通過させる方法は、反応液を樹脂カラムをそれぞれ通過させるか、または反応液に樹脂をそれぞれ添加して攪拌し、分離後に粗トリヒドロキシエチルルトシド溶液が得られる方法を用いてもよい。
前記マクロ孔質樹脂は、Ｄ１０１、Ｄ２０１、ＤＡＢ−８、Ｄ３０１から選ばれ、通常の方法で精製処理を行うことができる。すなわち、反応物の水溶液をろ過してから直接樹脂カラムを通過させた後、精製水を用いて洗浄してから、濃度の異なる有機溶媒による勾配法を用いて洗浄する。有機溶媒はエタノールであり、得られた生成物は粗トリヒドロキシエチルルトシド溶液であり、粗溶液を濃縮乾燥した後に次のステップの再結晶作業が行われる。
ステップ４）において、再結晶法を用いて精製すると、純粋なトリヒドロキシエチルルトシドが得られる。前記再結晶に用いられる溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の過程が含まれる。
全ての比率および百分率は、別途説明する以外はいずれも質量百分率であり、クロマトグラフ純度は、欧州薬局方第７．０版のトロキセルチンの項目における成分検出方法により得られた検出結果を指す。調製の具体的な実例は本発明の実施例に示す通りである。
本発明には以下の利点がある。
従来の報告において、含有量が９８％超の高純度トリヒドロキシエチルルトシドの取得は、実験室での分取クロマトグラフィーの利用に限られ、コストが高く、実験研究に限られており、大規模生産および広範な適用は不可能である。本発明の方法を用いると、簡単なプロセスを適用することで高純度のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、コストが低く、実用性が優れている。
本発明は、従来技術に比べ、生産コストが大幅に低減される。特に、通常の精製方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを精製することにより、生産コストを大幅に節減している。関連の実験データは以下の通りである。
米国特許３４２０８１５号明細書の方法では、純度９８％のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできず、得られた生成物の検出を行うと、クロマトグラフ純度は８７．４％、含有量は８４．２％であり、生成物の色は濃い黄色で、融点は１７８〜１８２℃、コストは４００〜５００元／キログラムである。分取クロマトグラフ分離により、純度９９％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られるが、コストは約５０００〜１００００元／キログラムと大幅に増大する。
他の文献の方法による調製プロセスの比較データは以下の通りである。
米国特許６８５５６９７号明細書の方法では、純度９８％のトリヒドロキシエチルルトシドを得ることはできず、得られた生成物の検出を行うと、クロマトグラフ純度は９２．１％、含有量は９０．３％であり、生成物の色は黄色で、融点は１７９〜１８３℃、コストは５００〜８００元／キログラムである。分取クロマトグラフ分離により、純度９９％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られるが、コストは約５０００〜１００００元／キログラムと大幅に増大する。
本発明では純度９８％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、生成物の色は薄い黄色で、融点は１８５〜１８７℃、コストは２０００〜３０００元／キログラムである。
更に本発明では純度９９％のトリヒドロキシエチルルトシドが得られ、生成物の色は薄い黄色で、融点は１８６〜１８８℃、コストは３０００〜５０００元／キログラムである。
本発明のステップ１）における反応完了後の反応生成物および精製後の成分に対して検出を行ったところ、検出結果は以下の通りであった。
上記の表からわかるように、７−モノヒドロキシエチルルトシドと反応物中の不純物１〜７との物理化学的性質の差は大きく、精製後の精製効果は明らかである。
本発明の優位性を検証するため、本発明を本発明に最も近い従来技術とさらに比較した。米国特許６８５５６９７号明細書の方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応終了後に、反応液中のトリヒドロキシエチルルトシドを分離して精製する方法は以下の通りである。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、８０００ｍｌのメタノールを添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドが得られた。検出された含有量は８８．２％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノールを用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９０．６％となった。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、７３２カチオン樹脂カラム、７１１アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、７０００ｍｌのメタノール−水（３７：３）を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドが得られた。検出された含有量は９０．１％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノール−水（３７：３）を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９１．６０％となった。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、００１×１４カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、９０００ｍｌのメタノール−イソプロパノール（９５：５）を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は９１．７％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノール−イソプロパノール（９５：５）を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９２．４％となった。
本発明の方法を用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製し、反応終了後に、反応液中のトリヒドロキシエチルルトシドを分離して精製する方法は以下の通りである。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、８０００ｍｌのメタノールを添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は９２．４％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノールを用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．２％となった。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、７３２カチオン樹脂カラム、７１１アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、７０００ｍｌのメタノール−水（３７：３）を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は９３．５％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノール−水（３７：３）を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．３％となった。
トリヒドロキシエチルルトシド含有反応液を、００１×１４カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムをそれぞれ通過させて脱塩した後、減圧濃縮して、スプレー乾燥し、９０００ｍｌのメタノール−イソプロパノール（９５：５）を添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭を添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥して、トリヒドロキシエチルルトシドを得た。検出された含有量は９５．８％であった。得られた固体を同じ結晶化方法で、さらに２０倍量のメタノール−イソプロパノール（９５：５）を用いて再結晶させて精製しかつ乾燥すると、トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．６％となった。
以上の比較からわかるように、同様の方法で精製しても、本発明の調製過程を用いた方が、精製効果がより良好である。
従来技術、例えば米国特許６８５５６９７明細書の技術で調製された純度９１．３％のトリヒドロキシエチルルトシドを、引き続き２０〜２５倍量のメタノール−イソプロパノール（９５：５）混合溶媒を用いて再結晶を複数回繰り返して精製しても、純粋な生成物を得ることはできなかった。結果は以下の通りである。
本発明の実施例は以下に示す通りである。ただし、本発明を限定するものではない。
１） ０．８６モルのホウ砂（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）３２８ｇを脱イオン水２５００ｍｌ中に添加して、攪拌して溶解し、さらに０．８２モルのルチン６０５ｇを添加し、溶解されるまで４０〜４５℃で攪拌し、ろ過することにより、清澄なルチン−ホウ砂複合体の水溶液が得られた。当該溶液を４０〜４５℃に維持し、攪拌状態で、２モルのエチレンオキシド８８ｇを徐々に導入し、反応時間を約６時間とした。反応が完了したことをＨＰＬＣにより検出し、５Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨを２．０に調節し、３〜５℃の条件で１２時間放置してからろ過することにより、固体のろ過ケーキが得られた。７−モノヒドロキシエチルルトシドを５０４ｇ含有し、収率は９５％であった。
２） １）において得られた７−モノヒドロキシエチルルトシドの含水固体１４６０ｇを脱イオン水４７５０ｍｌに添加し、攪拌状態で６０℃まで加熱して全て溶解し、ろ過した。ろ液を３〜５℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を４０〜５０℃で１２時間乾燥することにより、７−モノヒドロキシエチルルトシド４５０ｇが得られた。得られた７−モノヒドロキシエチルルトシドの無水物換算による含有量は９８．３％、クロマトグラフ純度は９８．６％、収率は８９．３％であり、総収率は８４．８％であった。
３） ２において得られた０．７モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド４９０ｇおよび水酸化ナトリウム５．６ｇを脱イオン水１８８０ｍｌ中に添加し、攪拌しながら加熱して７５〜８０℃に維持し、エチレンオキシド９２ｇ（２．１モル）を反応液中に徐々に導入し、５〜６時間反応を保持した。ＨＰＬＣ検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が７５〜７８％に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させ、反応液が４０℃以下になったら、３Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が５．０±０．２になるように調節した。反応液を７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩し、その後減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末５２０ｇを得た。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９２．３％、融点は１８０〜１８３℃、収率は９８％であり、総収率は８３．１％であった。
４） ３）において得られた固体粉末５００ｇをメタノール１００００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭１．０ｇを添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させ、ろ過して、４０〜５０℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド４１０ｇが得られ、その純度は９６．８％、収率は８２％であり、総収率は６８．１％であった。
５） ４）において得られた固体粉末４１０ｇをメタノール９５００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させ、ろ過して、４０〜５０℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド３３８ｇが得られ、その純度は９８．２％、クロマトグラフ純度は９８．４％、融点は１８４〜１８６℃、収率は８２．５％であり、総収率は５６％であった。
１） ０．４３モルのホウ砂（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７１０Ｈ２Ｏ）１６４ｇ、０．３モルの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）１２ｇを脱イオン水２０００ｍｌ中に添加し、攪拌して溶解し、さらに０．８２モルのルチン６０５ｇを添加し、４０〜４５℃に加熱して維持し、攪拌状態で、２モルのエチレンオキシド８８ｇを徐々に導入し、反応時間を約１２時間とした。反応が完了したことをＨＰＬＣにより検出し、５Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨを２．０に調節し、３〜５℃の条件で１２時間放置してからろ過することにより、固体のろ過ケーキが得られた。７−モノヒドロキシエチルルトシドを５１０ｇ含有し、収率は９６％であった。
２） １）において得られた７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇ（総重量１４５０、含水量９４０ｇ）を脱イオン水２０００ｍｌに添加して、攪拌状態で４０℃まで加熱し、固体が全て溶解されるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、ろ過した。０．１モルの塩酸を用いてろ液のｐＨを４．０に調節し、３〜５℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を４０〜５０℃で１２時間乾燥することにより、７−モノヒドロキシエチルルトシド４３３ｇ（総重量４７０ｇ）が得られた。無水物換算による含有量は９８．６％、クロマトグラフ純度は９８．８％、収率は８５％であり、総収率は８１．６％であった。
３） ２）において得られた０．６７モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド４３３ｇおよびアンモニア水５．６ｇを脱イオン水１８８０ｍｌ中に添加し、攪拌しながら加熱して７５〜８０℃に維持し、エチレンオキシド９２ｇ（２．１モル）を反応液中に徐々に導入し、５〜６時間反応を保持した。ＨＰＬＣ検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が７５〜７８％に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させ、反応液が４０℃以下になったら、前処理したＤ１０１マクロ孔質樹脂に反応液を直接ロードして精製した。樹脂用量は２０ｋｇであり、ローディングが完了すると、まず、洗浄液が中性になるまで脱イオン水で洗浄して、硝酸銀試薬によりクロロイオンが陰性を示すことを検査した。６０％エタノールで液体が無色になるまで樹脂を洗浄して、洗浄液を収集し、２５００ｍｌまで減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末４６５ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９２％、収率は８６％であり、総収率は７０．２％であった。
４） ３）において得られた固体粉末４６５ｇをメタノール８０００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭１．０ｇを添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させ、ろ過して、４０〜５０℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド３８１ｇが得られ、その純度は９７．２％、収率は８２％であり、総収率は５７．６％であった。
５） ４）において得られた固体粉末３８１ｇをメタノール１０５００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させ、ろ過して、４０〜５０℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド３１４ｇが得られ、その純度は９８．３％、クロマトグラフ純度は９８．３％、融点は１８４〜１８６℃、収率は８２．５％であり、総収率は４７．５％であった。
１） ０．８６モルのホウ砂（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）３２８ｇを脱イオン水２０００ｍｌ中に添加し、攪拌して溶解し、さらに０．８２モルのルチン６０５ｇを添加し、４０〜４５℃で溶解するまで攪拌してろ過することにより、清澄なルチン−ホウ砂複合体の水溶液が得られた。当該溶液を４０〜４５℃に維持し、攪拌状態で、２モルのエチレンオキシド８８ｇを反応液に徐々に導入した。反応時間を約６時間とし、反応が完了したことをＨＰＬＣにより検出した。通常の方法で前処理したＤ１０１マクロ孔質樹脂を用いて反応液を直接分離して精製した。樹脂用量は２５ｋｇであり、ローディングが完了すると、溶離液のｐＨが中性に近くなるまで脱イオン水を用いて洗浄した。先に１０％エタノール２０００ｍｌを用いて洗浄し、次に６０％エタノール１００００ｍｌを用いて洗浄し、続いて９０％エタノールを用いて完全に洗浄した。６０％エタノール溶離液を収集してアルコール臭が無くなるまで真空濃縮し、１２０００ｍｌになるまで水を添加し、溶液を３〜５℃で一夜放置してからろ過して、ろ過ケーキを氷水ですすぐことにより、７−モノヒドロキシエチルルトシド４７３ｇ（総重量１４４０ｇ）が得られた。無水物換算による純度は９９．３％、クロマトグラフ純度は９９．３％、収率は８９．３％であった。
２） １）において得られた７−モノヒドロキシエチルルトシドの含水固体１４４０ｇを脱イオン水４７５０ｍｌに添加し、攪拌状態で、６０℃まで加熱して、全て溶解し、ろ過した。３Ｎ塩酸を用いてろ液のｐＨを２．０に調節して、３〜５℃で一夜放置してからろ過し、得られた固体を４０〜５０℃で１２時間乾燥することにより、７−モノヒドロキシエチルルトシド４６３ｇ（含水量８％）が得られた。無水物換算による純度は９９．５％、クロマトグラフ純度は９９．５％、収率は９０．１％であり、総収率は８０．５％であった。
３） ２）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド４６３ｇおよび水酸化ナトリウム５．６ｇを脱イオン水１８８０ｍｌ中に添加し、攪拌しながら加熱して７５〜８０℃に維持し、エチレンオキシド９２ｇ（２．１モル）を反応液中に徐々に導入し、５〜６時間反応を保持した。ＨＰＬＣ検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が７５〜７８％に達すると、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が４０℃以下になったら、３Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が５．０±０．２になるまで調節し、反応液を７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩し、その後減圧濃縮して、スプレー乾燥することにより、固体粉末５３１ｇを得た。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は８５％、融点は１８０〜１８３℃、収率は８５％であり、総収率は６８．４％であった。
４） ３）において得られた固体粉末５３１ｇをメタノール８０００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、注射薬用活性炭１．０ｇを添加して３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド４３５ｇが得られた。その含有量は９５．８％、収率は８２％であり、総収率は５６％であった。
５） ４）において得られた固体粉末４３５ｇをメタノール１０５００ｍｌに添加して、加熱して溶解し、３０分間還流し、熱いうちにろ過した。ろ液を室温で６時間自然に結晶化させてからろ過し、４０〜５０℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド３５４ｇが得られた。その含有量は９８．４％、クロマトグラフ純度は９８．４％、融点は１８４〜１８６℃、収率は８１．５％であり、総収率は４５．６％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） １）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよび水酸化ナトリウム５．６ｇを脱イオン水１０００ｍｌとエタノール８００ｍｌとの混合溶液中に添加し、攪拌しながら加熱して７０〜７５℃に維持し、エチレンオキシド９２ｇ（２．１モル）を反応液中に徐々に導入して添加した。１０〜１３時間反応を保持し、トリヒドロキシエチルルトシドの割合が７５〜７８％に達したことをＨＰＬＣにより検出したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が４０℃以下になったら、３Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が５．０±０．２になるまで調節し、エタノールを減圧回収した。反応液を７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれに通過させて脱塩し、スプレー乾燥することにより、固体粉末４８０ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９３．４％、融点は１８１〜１８４℃、収率は８５％であった。
３） 得られた固体を、実施例１の方法に応じてメタノールを用いて再結晶化を２回行うことにより、トリヒドロキシエチルルトシド３２３ｇが得られた。クロマトグラフ純度は９８．６％、純度は９８．５％、融点は１８５〜１８６℃であり、総収率は５３．５％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） １）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよび水酸化ナトリウム５．６ｇを脱イオン水１０００ｍｌとメタノール８００ｍｌとの混合溶液中に添加し、攪拌しながら加熱して６０〜７０℃に維持し、エチレンオキシド９２ｇ（２．１モル）を反応液中に徐々に導入し添加した。１０〜１３時間反応を保持し、ＨＰＬＣ検出によるトリヒドロキシエチルルトシドの割合が７５〜７８％に達したら、エチレンオキシドの添加を停止すると共に、窒素ガスを反応液に導入して速やかに降温させた。反応液が４０℃以下になったら、３Ｎ塩酸を添加してｐＨ値が５．０±０．２になるまで調節し、さらに、反応液を７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させて脱塩した。メタノールを減圧回収し、スプレー乾燥することにより、固体粉末４７４ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９４．５％、融点は１８１〜１８４℃、収率は８４％であった。
３） 得られた固体を、実施例１の方法に応じてメタノールで再結晶を２回行うことにより、トリヒドロキシエチルルトシド３１７ｇが得られた。クロマトグラフ純度は９８．７％、融点は１８５〜１８６℃であり、総収率は５２．５％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） ５０００ｍｌのオートクレーブ中に、１）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよびトリエチルアミン１０ｍｌ、メタノール２０００ｍｌを添加し、最後にエチレンオキシド１３２ｇ（３．０モル）を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して７５〜８０℃に維持し、２〜３時間反応を保持した。４０℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、ｐＨ値が５．０±０．２になるまで５Ｎ塩酸を用いて調節し、室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ３８０ｇが得られた。
３） さらに、ろ過ケーキを２０倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、３０分間還流してろ過した。ろ液を室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過し、４０〜５０℃で真空乾燥することにより、固体粉末３０４ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．１％、融点は１８４〜１８６℃、収率は５８％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） ５０００ｍｌのオートクレーブ中に、１）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよびジエチルアミン１２ｍｌ、メタノール２０００ｍｌを添加し、最後にエチレンオキシド１３２ｇ（３．０モル）を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して７５〜８０℃に維持し、２〜３時間反応を保持した。４０℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、ｐＨ値が５．０±０．２になるまで５Ｎ塩酸を用いて調節し、室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ３７５ｇが得られた。
３） さらに、ろ過ケーキを２０倍量のメタノール−イソプロパノール（３７：３）を用いて加熱して溶解し、３０分間還流してろ過した。ろ液を室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過し、４０〜５０℃で真空乾燥することにより、固体粉末３０２ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．３％、融点は１８４〜１８６℃、収率は５７％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） ５０００ｍｌのオートクレーブ中に、１）において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよびアンモニア水３０ｍｌ、メタノール２０００ｍｌ、エチレンオキシド１５４ｇ（３．５モル）を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して７５〜８０℃に維持し、２〜３時間反応を保持した。４０℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、７３２カチオン樹脂カラム、７１７アニオン樹脂カラムにそれぞれ通過させた後、ｐＨ値が５．０±０．２になるまで５Ｎ塩酸を用いて調節し、室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ３６０ｇが得られた。
３） さらに、ろ過ケーキを２０倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、３０分間還流してろ過し、ろ液を室温に６〜８時間放置して、結晶をろ過し、４０〜５０℃で真空乾燥することにより、固体粉末２９０ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．２％、融点は１８４〜１８６℃、収率は５５％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） ５０００ｍｌのオートクレーブ中に、１において得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよびピリジン１０ｍｌ、メタノール１６００ｍｌ、エタノール４００ｍｌを添加し、最後にエチレンオキシド１５４ｇ（３．５モル）を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して７７〜８２℃に維持し、２〜３時間反応を保持した。４０℃以下に降温したら圧力を解放し、反応液をろ過してから、７１７アニオン樹脂カラムに通過させた後、ｐＨ値が５．０±０．２になるまで５Ｎ塩酸を用いて調節し、室温に６〜８時間放置して、結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ４２０ｇが得られた。
３） さらに、ろ過ケーキを２０倍量のメタノール−エタノール（９５：５）を用いて加熱下で溶解し、３０分間還流した後にろ過した。ろ液を室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過し、４０〜５０℃で真空乾燥することにより、固体粉末３３６ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．２％、融点は１８４〜１８６℃、収率は６４％であった。
１） ７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製は実施例１と同様である。
２） ５０００ｍｌのオートクレーブ中に、１）から得られた０．７１モルの７−モノヒドロキシエチルルトシド５１０ｇおよびピリジン１０ｍｌ、メタノール２０００ｍｌを添加し、最後にエチレンオキシド１５４ｇ（３．５モル）を添加して、直ちに密封し、攪拌して昇温させ、加熱して７５〜８０℃に維持し、２〜３時間反応を保持した。４０℃以下に降温したら圧力を解放し、５Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨ値が５．０±０．２になるまで調節し、室温に６〜８時間放置してから結晶をろ過することにより、ろ過ケーキ４１０ｇが得られた。
３） さらに、ろ過ケーキを２０倍量のメタノールを用いて加熱して溶解し、３０分間還流した後にろ過した。ろ液を室温に６〜８時間放置して、結晶をろ過し、４０〜５０℃で真空乾燥することにより、固体粉末３１０ｇが得られた。トリヒドロキシエチルルトシドの含有量は９８．３％、融点は１８４〜１８６℃、収率は６１％であった。
１） 実施例５において得られた９８．７％のトリヒドロキシエチルルトシド１００ｇをメタノール−エタノール（５０：５０）３０００ｍｌに添加し、３０分間還流して、熱いうちにろ過し、ろ液を室温で６時間自然に結晶化させた。ろ過した後、４０〜５０℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド８０．２ｇが得られた。クロマトグラフ純度は９８．８％、純度は９８．８％、融点は１８６〜１８８℃であった。
２） １）において得られた純度９８．８％のトリヒドロキシエチルルトシド８０ｇをメタノール−イソプロパノール（９５：５）２４００ｍｌに添加し、３０分間還流して、熱いうちにろ過し、ろ液を室温で６時間自然に結晶化させた。ろ過して、４０〜５０℃で固体を真空乾燥することにより、トリヒドロキシエチルルトシド６４．３ｇが得られた。クロマトグラフ純度は９９．２％、純度は９９．２％、融点は１８７〜１８９℃であった。
Claims (10)
- トリヒドロキシエチルルトシドの調製方法において、
ルチンをヒドロキシエチル化することにより、７−モノヒドロキシエチルルトシドを作製し、７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製してから引き続きヒドロキシエチル化することにより、トリヒドロキシエチルルトシドを作製することを特徴とする、調製方法。 - ルチンを７−モノヒドロキシエチルルトシドに調製するステップ１）と、
７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ２）と、
精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製するステップ３）と、
トリヒドロキシエチルルトシドを精製するステップ４）と
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。 - 前記７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、７−モノヒドロキシエチルルトシドを純度９５％以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- 前記７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、７−モノヒドロキシエチルルトシドを純度９８％以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- 前記７−モノヒドロキシエチルルトシドを精製するステップにおいて、７−モノヒドロキシエチルルトシドを純度９９％以上に精製してから次のステップを行うことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- ステップ１）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製工程において、ヒドロキシ基保護剤を用いてルチンのヒドロキシ基を保護し、その後、ヒドロキシエチル化剤を添加して溶媒中で反応させ、ここで、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は、水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は３０〜５０℃、反応時間は４〜１２時間であり、
ステップ２）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は、再結晶法を利用し、再結晶溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の工程が含まれ、
ステップ３）における精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製する工程において、７−モノヒドロキシエチルルトシドを溶媒に分散または溶解してから、ヒドロキシエチル化剤を添加して反応させ、ここでヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノール、ピリジンまたはそれらの混合物から選ばれ、触媒は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびアンモニア水から選択して使用し、反応温度は５０〜８０℃、反応時間は３〜８時間であり、反応完了後に、カチオン樹脂およびアニオン樹脂をそれぞれ通過させるか、またはマクロ孔質樹脂を用いて処理し、
前記カチオン樹脂およびアニオン樹脂を通過させる工程において、カチオン樹脂は、００７×７（７３２）、００１×１２、００１×１４、００１×１６のような強酸性スチレン系カチオン交換樹脂から選ばれ、アニオン樹脂は、２０１×４（７１１）、２０１×７（７１７）のような強塩基性スチレン系アニオン交換樹脂から選ばれ、
前記マクロ孔質樹脂は、Ｄ１０１、上試１０１、上試１０２のような弱スチレン系非極性マクロ孔質樹脂、およびＤＡ、ＤＡＢ−８、Ｄ３０１のような弱極性マクロ孔質樹脂から選ばれ、
ステップ４）における前記精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物から選ばれ、再結晶のステップには、溶解、結晶化、ろ過の工程が含まれる
ことを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。 - ステップ１）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの調製において、ヒドロキシ基保護剤はホウ砂であり、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノールから選ばれ、反応温度は３０〜５０℃、反応時間は４〜１２時間であり、
ステップ２）における７−モノヒドロキシエチルルトシドの精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれ、
ステップ３）における精製された７−モノヒドロキシエチルルトシドを用いてトリヒドロキシエチルルトシドを調製する工程において、ヒドロキシエチル化剤はエチレンオキシドであり、反応溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれ、反応温度は５０〜８０℃、反応時間は３〜１３時間であり、反応完了後に、カチオン樹脂およびアニオン樹脂をそれぞれ通過させて脱塩するか、またはマクロ孔質樹脂によって不純物を除去し、
ステップ４）における前記精製は再結晶法を利用し、再結晶溶媒は水、メタノール、エタノールまたはそれらの混合物から選ばれる
ことを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。 - ルチンのヒドロキシエチル化産物において、非ヒドロキシエチル化ルチン誘導体の含有量が２％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- 最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシドにおいて、不純物の含有量が２％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
- 最終生成物であるトリヒドロキシエチルルトシドにおいて、不純物の含有量が１％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の調製方法。
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