CN107383172A - 一种阿尼芬净结构类似物及其应用 - Google Patents

一种阿尼芬净结构类似物及其应用 Download PDF

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张宇锴
陈晓霞
王欣
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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，公开了一种新的化合物，为阿尼芬净结构类似物。本发明还公开这一化合物的制备方法及其应用。本发明为阿尼芬净原料和/或制剂的定量及定性分析提供了对照品，对于提高阿尼芬净原料和/或制剂的质量可控性有非常重要的实用价值。

Description

一种阿尼芬净结构类似物及其应用
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种新的化合物即阿尼芬净结构类似物及其制备方法和应用。
背景技术
自20世纪70年代以来，在临床治疗过程中，真菌感染疾病和由于无法控制真菌感染而造成的死亡率逐渐提高，这是广泛使用对人体免疫系统有损害的药物和大量使用广谱抗菌药物有直接的关系。同时，随着抗真菌药物的运用，真菌的耐药性也越来越强，使得抗真菌药物的应用有迅猛增加的趋势。因此，抗深部真菌感染的药物已成为抗感染药的研究热点之一，日益引起人们的关注。众所周知，真菌细胞是有细胞壁的，哺乳动物细胞没有细胞壁，因此，应将真菌的细胞壁作为新型抗真菌药物的作用靶点。
棘白菌素类(echinocandins，以下简称ECBs)是20世纪70年代发现的一类具有环状六肽核心和脂肪酸侧脸结构的天然环状酯肽类化合物。ECBs属于一类新型抗真菌化合物，作为葡聚糖合成酶抑制剂，非竞争性地抑制真菌细胞壁的β-(1，3)-D-葡聚糖的合成而发挥杀菌作用。根据环六肽上不同的取代基和脂肪酸侧链分为不同的化合物。
阿尼芬净(anidulafungin，结构式见式I)是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，该药由美国Vicuron制药公司研制，2004年5月24日通过FDA的临床申请，并于2006年12月在美国首次上市，剂型为冻干粉针，商品名为Eraxis，主要用于深部真菌感染，特别是念球菌感染。
专利CN1080926A和CN1345333A公开了一种阿尼芬净的制备方法，由从真菌构巢穴曲霉产生的环六肽类化合物——棘白菌素B(见式II)为前体通过酶解除掉侧链后得到的阿尼芬净母核(见式III)，与合成得到的侧链(见式IV)对接而成，具体线路如下：
本领域众所周知，作为药品，特别是用于静脉注射的阿尼芬净，其质量要求很高，对杂质的控制也非常严格，而药物中间体的纯度越高，经过化学修饰最终药物产品的纯度也会越高；同样道理，根据上述阿尼芬净的生产工艺，作为中间体的式III化合物纯度越高，经过化学修饰得到的反应式I化合物纯度也会越高；如果经化学修饰得的式I化合物纯度越高，那么就可以极大程度地减轻式I纯化步骤的工艺压力，利用简便的纯化工艺得到高纯度的最终药物产品。
专利CN 103193868A公开了一种用硅胶柱层析纯化阿尼芬净粗品的方法，该方法可将阿尼芬净的纯度提高至98％以上，但该公开文本中未提及纯化前后杂质结构和含量的有关信息。
专利CN103965298A公开了一种通过大孔吸附树脂对阿尼芬净进行纯化的方法，该公开文本中提及了阿尼芬净两个关键杂质1A和1B，但仍然未对这两个杂质的结构进行确证。
根据ICH Q3A，大于等于0.10％鉴定限的杂质需要分离出杂质并确证其结构，以评估单个杂质对最终产品质量控制的影响。因此，分离出单个杂质并确证其结构，对建立检测方法、分析杂质含量、并确定合理的杂质限度、以及临床用药安全检测等，均起至关重要的作用。
发明内容
本发明的目的是提供阿尼芬净的关键杂质，以制备高纯度的杂质对照品，进而对阿尼芬净原料和/或制剂进行质量控制。
本发明提供了一种阿尼芬净结构类似物，分子量为1140.24，分子式为C58H73N7O17，结构如式A所示：
化合物A既是阿尼芬净合成过程中的工艺杂质又是降解杂质，在阿尼芬净合成的工艺优化过程中发现，采用碳酸氢钠或氢氧化钠为碱试剂时会产生大量化合物A；此外，升高反应温度和延长反应时间也能产生化合物A。
本发明还提供了一种化合物A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物III、化合物IV和碳酸氢钠加入丙酮溶液中，加热反应，待反应完全后趁热过滤，滤液加入乙腈中，搅拌、过滤、干燥得化合物A粗品；
(2)将化合物A粗品溶于甲醇溶液中，通过制备液相色谱分离纯化，收集化合物A流分，经旋蒸和冷冻干燥，即得化合物A。
本发明制备方法的优选方案如下：
步骤(1)中所述的化合物III、化合物IV和碳酸氢钠的摩尔投料比为1:1-1.2:1.2-1.3；
所述的反应温度为50-60℃，优选55℃；反应时间为4-7小时，优选5小时。
所述的丙酮溶液为80％丙酮溶液，化合物III与丙酮溶液的重量体积比为1:10；
步骤(1)中搅拌反应时间为15-30分钟，优选20分钟；
步骤(2)中制备液相色谱的色谱条件为：C18色谱柱；流动相A：乙腈，流动相B：0.5％醋酸水溶液；流速：10-30ml/min；UV检测器在线检测，检测波长：210nm；
所述的流动相A与流动相B的体积比为40:60，等度洗脱；
步骤(2)中旋蒸温度为25-30℃。
本发明的另一个目的是提供一种上述化合物A的用途，即化合物A在阿尼芬净原料和/或制剂质量控制中的应用，可在检测阿尼芬净原料和/或制剂时作为对照品的使用。
本发明的有益技术效果是：提供了阿尼芬净的关键杂质A，对其结构进行了确证，并提供了制备方法。制备得到的化合物A可作为杂质对照品，对阿尼芬净原料和/或制剂的纯度进行检测和控制，这对于提高阿尼芬净原料和/或制剂的质量可控性有非常重要的实用价值，有利于阿尼芬净原料和/或制剂的质量的提升。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。需要指出的是，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明所使用的阿尼芬净母核(化合物III)和对戊氧基三联苯甲酸均购自博瑞生物医药技术(苏州)有限公司。其中，对戊氧基三联苯甲酸采用CN1345333A的方法进行酯化后，即得化合物IV(对戊氧基三联苯甲酸的HBOT酯)。
所使用的检测仪器如下：
Agilent 1200高效液相色谱仪含G1314A型检测器；G1313A型自动进样器；G1311A型泵(美国安捷伦公司)；XS105DU型电子分析天平(十万分之一天平，瑞士梅特勒-托利多公司)；Agilent HPLC 1260-QTOF 6520高分辨质谱仪；BRUCKER AVANCE DMX500型超导核磁共振仪；申胜旋转蒸发仪LABOROTA4001。
未注明具体条件的实验方法和仪器，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件和常规使用仪器。
实施例1 化合物A的制备
称取1.5g化合物III、0.95g化合物IV和0.18g碳酸氢钠加入到15ml的80％丙酮溶剂中，升温至55℃反应5h；待反应完全后趁热过滤，滤液加入乙腈中，搅拌20分钟后过滤，干燥得化合物A粗品；
再将化合物A粗品溶于10ml甲醇溶液中，注入制备液相色谱仪，色谱条件为：色谱柱填料：ODS-P，5μm；流动相A：乙腈，流动相B：0.5％醋酸水溶液，体积比为40:60，等度洗脱；流速：10ml/min；UV检测器在线检测，检测波长：210nm。收集32.7-33.8min时间的流分，将流分用旋转蒸发仪于25℃减压浓缩，再进行冷冻干燥，得化合物A 0.06g(HPLC纯度95.1％)。
化合物A结构经核磁共振谱和质谱确证，数据如下：
MS:1126.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6):0.91(3H,t),1.01(6H,d),1.30-1.45(4H,m),1.74(2H,m),1.87(3H,m),1.99(1H,m),2.10(1H,m),2.22(1H,m),3.63(1H,m),3.71(1H,d),3.78(2H,m),3.87(1H,m),3.98(2H,m),4.01(2H,m),4.14(1H,m),4.18(1H,m),4.23(1H,s),4.33(1H,m),4.42(2H,m),4.63(1H,d),4.69(1H,dd),4.78(2H,m),4.96(1H,brs),5.04(2H,brs),5.15(1H,d),5.18(1H,d),5.23(1H,d),5.49(1H,d),7.03(2H,d),7.04(2H,d),7.31(1H,d),7.38(1H,brs),7.66(2H,d)7.74(2H,d)7.81(2H,d),7.82(2H,d),7.96(1H,d),8.01(2H,d),8.20(1H,d),8.61(1H,d),9.30(1H,s)
13C-NMR(DMSO-d6):14.42(伯C),19.64(伯C),19.91(伯C),22.39(伯C),28.22(仲C),28.88(仲C),33.83(仲C),37.81(仲C),45.79(叔C),51.05(叔C),54.80(叔C),55.89(叔C),56.24(仲C),57.11(叔C),61.38(叔C),66.79(叔C),68.04(仲C),68.42(叔C),68.55(叔C),69.71(叔C),70.06(叔C),72.21(叔C),73.17(叔C),73.73(叔C),76.03(叔C),115.24(叔C),115.47(叔C),127.15(叔C),127.80(叔C),128.20(叔C),128.64(叔C),128.83(叔C),128.31(叔C),132.13(季C),132.95(季C),133.43(季C),137.84(季C),139.94(季C),142.73(季C),157.13(季C),159.05(季C),166.39(季C),168.68(季C),169.83(季C),170.36(季C),170.94(季C),171.17(季C),172.23(季C).
实施例2 化合物A的制备
称取1.5g化合物III、0.86g化合物IV和0.18g碳酸氢钠加入到15ml的80％丙酮溶剂中，升温至50℃反应7h；待反应完全后趁热过滤，滤液加入乙腈中，搅拌15分钟后过滤，干燥得化合物A粗品；
将化合物A按实施例1的方法进行色谱分离，其中流速25ml/min，将流分用旋转蒸发仪于30℃减压浓缩，再进行冷冻干燥，即得化合物A固体0.06g(HPLC纯度94.7％)。
实施例3 化合物A的制备
称取1.5g化合物III、1.03g化合物IV和0.2g碳酸氢钠加入到15ml的80％丙酮溶剂中，升温至60℃反应4h；待反应完全后趁热过滤，滤液加入乙腈中，搅拌30分钟后过滤，干燥得化合物A粗品；
将化合物A按实施例1的方法进行色谱分离，其中流速30ml/min，将流分用旋转蒸发仪于25℃减压浓缩，再进行冷冻干燥，即得化合物A固体0.08g(HPLC纯度95.5％)。

Claims (9)

1.一种阿尼芬净结构类似物，结构如式A所示：
2.一种制备如权利要求1所述的化合物A的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物III、化合物IV和碳酸氢钠加入丙酮溶液中，加热反应，待反应完全后趁热过滤，滤液加入乙腈中，搅拌、过滤、干燥得化合物A粗品；
(2)将化合物A粗品溶于甲醇溶液中，通过制备液相色谱分离纯化，收集化合物A流分，经旋蒸和冷冻干燥，即得化合物A。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(1)中化合物III、化合物IV和碳酸氢钠的摩尔投料比为1:1-1.2:1.2-1.3；所述丙酮溶液为80％丙酮溶液，化合物III与丙酮溶液的重量体积比为1:10。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(1)中反应温度为50-60℃，优选55℃；反应时间为4-7小时，优选5小时。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(1)中搅拌反应时间为15-30分钟，优选20分钟。
6.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(2)中制备液相色谱的色谱条件为：C18色谱柱；流动相A：乙腈，流动相B：0.5％醋酸水溶液；流速：10-30ml/min；UV检测器在线检测，检测波长：210nm。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述的流动相A与流动相B的体积比为40:60，等度洗脱。
8.如权利要求2所述的制备方法，其中所述的步骤(2)中旋蒸温度为25-30℃。
9.一种如权利要求1所述的化合物A在阿尼芬净原料和/或制剂质量控制中的应用。
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