CN107375356B - 一种同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法 - Google Patents

一种同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法 Download PDF

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Abstract

一种从银杏叶提取物中同时分离总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，其特征是以银杏叶提取物为原料，经过聚酰胺、大孔树脂柱层析富集纯化，洗脱液浓缩后加入酯类溶液萃取，水洗有机相部分，静置分层，水相和有机相分别合并，回收溶剂，干燥，粉碎，即可同时得到高纯度的总黄酮醇苷和银杏内酯。本发明的方法可以保证从银杏叶提取物中同时分离出来的总黄酮醇苷纯度达到90％以上，转移率不低于65％，含银杏内酯A、B、C三者之和总量纯度不少于85％以上，内酯之和转移率不低于55％；含总银杏酸小于1mg/kg。本方法有机萃取和水洗相结合，可以快速、低成本的同时得到高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯，有机溶剂残留低，致敏性物质很少或几乎没有。

Description

一种同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种同时制备总黄酮醇苷和银杏内酯的方法。
背景技术
银杏叶提取物的主要活性成分之一为黄酮类化合物，包括槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaempferol)、异鼠李素(isorhamnetin)及黄酮醇苷(flavonol glycosides)等，且主要以黄酮醇苷形式存在，具有扩张冠状血管、降低血清胆固醇的作用。银杏内酯是银杏叶提取物中的另一类有效成分，包括银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)、银杏内酯C(C20H24O11)等，具有抑制血小板聚集和神经保护作用。这两类成分是以舒血宁注射液为代表的银杏叶提取物制剂中的有效成分。
目前，银杏叶总黄酮醇苷的生产工艺主要有溶剂萃取法、超临界萃取法和树脂吸附法。其中超临界萃取法设备投入大，目前尚未工业化生产，国内银杏叶提取物的生产基本采用树脂吸附法，但存在操作复杂，生产周期长的缺点。银杏内酯多采用大孔树脂和(或)聚酰胺等树脂柱分离、CO2超临界萃取法、中压制备柱或液相制备、有机溶剂萃取等技术制备，对设备的要求高，且存在成本高、树脂残留、收率低等缺点。鉴于黄酮醇苷和银杏内酯具有独特的生理作用、药理作用和保健价值，使其成为近年来国内外研究的热点之一。因此，探索简单、低成本的分离纯化工艺已成为目前科研的方向和目标。
目前现有技术中可以同时制备总黄酮醇苷和银杏内酯的方法相对较少。公开号CN1335157A、CN103372034A、CN102416027A以银杏叶为起始物料，通过提取、过聚酰胺柱(或大孔树脂柱)、萃取等步骤分别制备总黄酮和银杏内酯，但是总黄酮醇苷的纯度偏低，仅为50％左右；CN102552340A提供了一种制备银杏萜类单体及银杏总黄酮的制备方法，该法以银杏标准提取物EGB761为原料，经过溶解，过聚酰胺树脂纯化，冷藏，沉淀、萃取、重结晶等步骤制备银杏内酯(沉淀及重结晶步骤分别耗时1-10天、1-2天)，再通过使用阴离子交换树脂及机复合膜纳滤设备等制备总黄酮，整个工艺生产周期长，对设备要求较高，不适合工业化生产；CN1508542A提到了一种同时制备银杏內酯及总黄酮的方法，其中银杏內酯的制备需要经过萃取、重结晶、活性炭和硅胶进行层柱分离；总黄酮的制备需要经过两次上聚酰胺柱、一次硅胶柱，工艺操作复杂，产品转移率较低；CN102283870A是将银杏粗提物上ADS-F8树脂柱，分别用10％和70％乙醇进行洗脱，分别收集洗脱液，得银杏总黄酮和银杏內酯，银杏总黄酮经冷热处理得银杏总黄酮精制物，银杏内酯经乙酸乙酯萃取得银杏内酯精制物，但是产率较低(不足1％)；CN1847237A以银杏叶为原料，经提取、过大孔树脂柱截取不同洗脱液分别制备银杏內酯及总黄酮，但是两者纯度都不够，大概80％左右，该专利还给出了银杏内酯进一步精制的方法，涉及活性炭吸附、离心除杂、微滤膜精滤等，操作复杂，产品转移率较低；CN101596222A是银杏叶提取物通过过大孔树脂柱富集总黄酮醇苷及总內酯，然后再用乙酸乙水溶液萃取，水相经过葡糖糖凝胶制备总黄酮醇苷、乙酸乙酯相直接浓缩得银杏内酯，该法工艺步骤简单，但其产品转移率仍不太理想，有待进一步提高。
针对目前分离银杏叶总黄酮醇苷和银杏内酯的工艺中存在的问题，本发明提供了一种工艺简便易行，成本低，产物纯度高，无树脂残留，适用范围广的分离方法。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述分离银杏叶或银杏叶提取物中总黄酮醇苷和银杏内酯工艺中的不足，提供了一种使用酯类溶剂从银杏叶提取物中萃取同时得到高纯度总黄酮醇苷和银杏总内酯的简便方法。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，它主要包括下列步骤：
(1)将银杏叶提取物加水溶解，过滤，收集滤液，滤液加于聚酰胺柱上，用50％-60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩得浓缩液Ⅰ；浓缩液Ⅰ加于大孔树脂柱上，分别用水、60％-70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液，浓缩得浓缩液Ⅱ；
(2)在步骤(1)所述浓缩液Ⅱ中加入适量酸，调节pH值，再加入酯类溶液萃取，静置，分液，取有机相和水相；
(3)用水洗涤步骤(2)所述有机相，静置分层，分液，分出的水相与步骤(2)所述水相合并；
(4)有机相、水相分别浓缩，干燥，粉碎，水相部分即得高纯度总黄酮醇苷；有机相部分即得高纯度银杏内酯。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(1)中所述银杏叶提取物含总黄酮醇苷不少于16％，含银杏内酯A(C20H24O9)、银杏内酯B(C20H24O10)、银杏内酯C(C20H24O11)三者之和不少于4.0％。
在一些实施方式中，所述的同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(1)中溶解银杏叶提取物的水为银杏叶提取物干重的30-50倍，优选35-45倍。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(2)中所述的酸可以为盐酸、冰醋酸、甲酸、硫酸中的任意一种，调节pH值至1.5-2.5。优选的是盐酸调节pH值至1.8-2.2。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(2)中所述的酯类溶液为乙酸类酯，优选乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中任意一种或三者任意比的混合物。更优选的是乙酸乙酯。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(2)中所述的萃取，萃取次数为2-5次，每次萃取酯类溶剂的加入量为银杏叶提取物溶解后体积的1-2倍。优选的萃取次数是3-4次，每次萃取酯类溶剂的加入量是1.5-2倍银杏叶提取物溶解体积。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(3)中所述的水洗，其次数为3-6次，每次水洗时加水量为银杏叶提取物溶解后体积的1-4倍。优选的水洗次数是4-5次，每次水洗的加水量是银杏叶提取物溶解体积的1.5-3倍体积。
在一些实施方式中，所述同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，步骤(4)中干燥方式，可以为烘干、喷雾干燥、真空干燥、微波干燥或冷冻干燥。
本发明有益效果为：
1.本发明对起始物料银杏叶提取物的总黄酮醇含量、银杏内酯含量要求低，扩大了本方法的试用范围。
2.本发明在萃取前加入适量酸，利用了银杏内酯在酸性条件下相对稳定的特性，避免了内酯类物质因开环而失去药理活性的风险。同时加酸可以避免在使用酯类溶剂萃取过程中出现乳化，影响萃取效率，并意外地提高了银杏总黄酮醇和银杏内酯的纯度及转移率。
3.本发明的操作简单，对原料含量的要求较低，有机溶剂用量少，对设备的要求相对较低、产品的纯度高等特点，可以应用于工业化生产。
4.银杏总黄酮醇苷和银杏总内酯的药理作用不同，分离后有利于研究开发出针对性强的特效药物，可视不同病因或病情的严重程度调配成不同比例而给药，提高用药专一性，有利于提高疗效，降低或减少毒副作用，还可作为制剂质量控制的方法，提高产品质量水。
具体实施方案
下述是结合具体实施例进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量16.4％，银杏内酯A、B、C三者之和5.0％)，加入提取物折干后重量50倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用甲酸调节pH值至1.5，再加入乙酸乙酯萃取4次，每次萃取加入乙酸乙酯量为提取物溶解体积的2倍、2倍、1.5倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤4次，每次加水量为提取物溶解体积的3倍、2倍、2倍、2倍。有机相和水相分别浓缩，喷雾干燥，总黄酮醇苷纯度92.3％，转移率65.4％，银杏内酯A、B、C三者之和为87.9％，三个萜类内酯之和转移率为55.7％；总银杏酸未检出。
实施例2：
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，加入提取物折干后重量35倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用冰醋酸调节pH值至1.8，再加入乙酸乙酯萃取3次，每次萃取加入乙酸乙酯量为提取物溶解体积的2倍、2倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤4次，每次加水量为提取物溶解体积的3倍、3倍、2倍、2倍。有机相和水相分别浓缩，真空干燥，总黄酮醇苷纯度93.1％，转移率66.5％，银杏内酯A、B、C三者之和为89.2％，三个萜类内酯之和转移率57.8％；总银杏酸未检出。
实施例3：
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量26.4％，银杏内酯A、B、C三者之和4.7％)，加入提取物折干后重量45倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用盐酸调节pH值至2.0，再加入乙酸丙酯萃取4次，每次萃取加入乙酸丙酯量为提取物溶解体积的2倍、2倍、2倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤5次，每次加水量为提取物溶解体积的2倍、2倍、2倍、1.5倍、1.5倍。有机相和水相分别浓缩，微波干燥，总黄酮醇苷纯度91.3％、转移率67.3％，银杏内酯A、B、C三者之和是88.5％，三个萜类内酯之和转移率56.3％；总银杏酸未检出。
实施例4
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，加入提取物折干后重量40倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用盐酸调节pH值至2.2，再加入乙酸乙酯-乙酸丙酯(3:2)混合液萃取4次，每次萃取加入酯类溶剂的量为提取物溶解体积的2倍、2倍、2倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤4次，每次加水量为提取物溶解体积的2倍、2倍、2倍、1.5倍。有机相和水相分别浓缩，冷冻干燥，总黄酮醇苷纯度92.4％、转移率68.2％；银杏内酯A、B、C三者之和是87.8％，三个萜类内酯之和转移率57.5％；总银杏酸0.3mg/kg。
实施例5
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量28.1％，银杏内酯A、B、C三者之和6.3％)，加入提取物折干后重量30倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用硫酸调节pH值至2.5，再加入乙酸乙酯萃取4次，每次萃取加入乙酸乙酯量为提取物溶解体积的2倍、2倍、1.5倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤4次，每次加水量为提取物溶解体积的3倍、2倍、2倍、1.5倍。有机相和水相分别浓缩，喷雾干燥，总黄酮醇苷纯度90.8％，转移率66.9％，银杏内酯A、B、C三者之和是86.5％，三个萜类内酯之和转移率59.4％；总银杏酸未检出。
实施例6
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量28.1％，银杏内酯A、B、C三者之和6.3％)，加入提取物折干后重量30倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用硫酸调节pH值至2.5，再加入乙酸乙酯萃取2次，每次萃取加入乙酸乙酯量为提取物溶解体积的2倍、2倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤3次，每次加水量为提取物溶解体积的3倍、2倍、2倍。有机相和水相分别浓缩，喷雾干燥，总黄酮醇苷纯度94.7％，转移率68.7％，银杏内酯A、B、C三者之和是88.4％，三个萜类内酯之和转移率56.2％；总银杏酸未检出。
实施例7
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量28.1％，银杏内酯A、B、C三者之和6.3％)，加入提取物折干后重量50倍的水，煮沸溶解后过滤，收集滤液。滤液加在聚酰胺柱上，用50％～60％乙醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩。浓缩液加于大孔树脂柱上，分别用水、60％～70％乙醇洗脱，收集醇洗脱液浓缩，冷却至室温后用硫酸调节pH值至2.5，再加入乙酸乙酯萃取5次，每次萃取加入乙酸乙酯量为提取物溶解体积的3倍、3倍、2倍、2倍、1.5倍，分别合并有机相和水相。有机相再加水洗涤6次，每次加水量为提取物溶解体积的3倍、3倍、3倍、2倍、2倍、2倍。有机相和水相分别浓缩，喷雾干燥，总黄酮醇苷纯度89.2％，转移率73.6％，银杏内酯A、B、C三者之和是86.1％，三个萜类内酯之和转移率61.7％；总银杏酸未检出。
对比例1
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，省略过聚酰胺柱步骤，其余步骤与实施例2相同，得到总黄酮醇苷纯度77.9％，转移率72.5％；银杏内酯A、B、C三者之和为62.4％，三个萜类内酯之和转移率62.7％；总银杏酸6.4mg/kg。总银杏酸是银杏制剂致敏反应的主要因素，可见在制备过程中，聚酰胺步骤可以除去总银杏酸含量，提高产品纯度及产品安全性。
对比例2
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，省略过大孔树脂柱步骤，其余步骤与实施例2相同，总黄酮醇苷纯度83.5％，转移率76.3％；银杏内酯A、B、C三者之和为67.3％，三个萜类内酯之和转移率70.6％，总银杏酸4.8mg/kg。可见在制备过程中，过大孔树脂步骤可以除去总银杏酸含量，提高产品纯度及产品安全性。
对比例3
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量16.4％，银杏内酯A、B、C三者之和5.0％)，参照按照实施例1方法，但是在用酯类溶剂萃取前未用酸调节pH值。结果：总黄酮醇苷纯度87.8％，转移率54.3％，银杏内酯A、B、C三者之和为78.9％，三个萜类内酯之和转移率48.9％；总银杏酸未检出。可见在用酯类溶剂萃取前用酸调节pH值，对产品纯度及产品转移率均有影响。
对比例4
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，参照按照实施例2方法，但是在用酯类溶剂萃取前未用酸调节pH值。结果：总黄酮醇苷纯度86.5％，转移率56.7％，银杏内酯A、B、C三者之和为75.1％，三个萜类内酯之和转移率46.4％；总银杏酸未检出。可见在用酯类溶剂萃取前用酸调节pH值，对产品纯度及产品转移率均有影响。
对比例5
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量26.4％，银杏内酯A、B、C三者之和4.7％)，参照按照实施例3方法，但是在用酯类溶剂萃取前未用酸调节pH值。结果：总黄酮醇苷纯度84.7％，转移率52.4％，银杏内酯A、B、C三者之和为65.8％，三个萜类内酯之和转移率42.8％；总银杏酸未检出。可见在用酯类溶剂萃取前用酸调节pH值，对产品纯度及产品转移率均有影响。
对比例6
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量20.8％，银杏内酯A、B、C三者之和8.6％)，参照按照实施例4方法，但是在用酯类溶剂萃取前未用酸调节pH值。结果：总黄酮醇苷纯度85.0％，转移率47.6％，银杏内酯A、B、C三者之和为75.3％，三个萜类内酯之和转移率44.2％；总银杏酸未检出。可见在用酯类溶剂萃取前用酸调节pH值，对产品纯度及产品转移率均有影响。
对比例7
称取银杏叶提取物100重量份(提取物总黄酮醇苷含量28.1％，银杏内酯A、B、C三者之和6.3％)，参照按照实施例4方法，但是在用酯类溶剂萃取前未用酸调节pH值。结果：总黄酮醇苷纯度86.1％，转移率52.1％，银杏内酯A、B、C三者之和为77.3％，三个萜类内酯之和转移率47.6％；总银杏酸未检出。可见在用酯类溶剂萃取前用酸调节pH值，对产品纯度及产品转移率均有影响。
应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，它主要包括下列步骤：
(1)将银杏叶提取物加水溶解，过滤，收集滤液，滤液加于聚酰胺柱上，用50%-60%乙 醇洗脱，收集流出液和醇洗脱液，浓缩得浓缩液I;浓缩液I加于大孔树脂柱上，分别用水、60%-70%乙醇洗脱，收集醇洗脱液，浓缩得浓缩液II；
(2)在步骤(1)所述浓缩液II中加入适量酸，调节pH值至1.5-2.5，再加入酯类溶液萃取，静置，分 液，取有机相和水相；
( 3 ) 用 水 洗 涤 步 骤 ( 2 ) 所 述 有 机 相，静 置 分 层，分 液，分 出 的水 相 与 步 骤 ( 2 ) 所 述 水 相 合 并；
(4)有机相、水相分别浓缩，干燥，粉碎，水相部分即得高纯度总黄酮醇苷；有机相部分即得高纯度银杏内酯。
2.根据权利要求1所述的同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，其特征在于:步骤(1)中所述银杏叶提取物含总黄酮醇苷不少于16%，含银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C三者之和不少于4.0%。
3.根据权利要求1或2所述的同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，其特征在于:步骤(1)中溶解银杏叶提取物的水为银杏叶提取物干重的30-50倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:步骤(1)中溶解银杏叶提取物的水为银杏叶提取物干重的35-45倍。
5.根 据 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 同 时 制 备 高 纯 度 总 黄 酮 醇 苷和 银 杏 内 酯 的 方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中所述的酸可以为盐酸、冰醋酸、甲酸、硫酸中的任意一种。
6.根 据 权 利 要 求 5 所 述 的方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中所述的酸是盐酸。
7.根 据 权 利 要 求 1所 述 的方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中调 节 p H 值至 1.8 -2.2 。
8.根 据 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 同 时 制 备 高 纯 度 总 黄 酮 醇 苷和 银 杏 内 酯 的 方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中所述的酯类溶液为乙酸类酯。
9.根 据 权 利 要 求 5 所 述 的方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中所述酯类为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中任意一种或三者任意比的混合物。
10.根 据 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 同 时 制 备 高 纯 度 总 黄 酮 醇 苷和 银 杏 内 酯 的 方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(2)中所述的萃取，萃取次数为2-5次，每次萃取酯类溶剂的加入量为银杏叶提取物溶解后体积的1-2倍。
11.根据权利要求1或2所述的同时制备高纯度总黄酮醇苷和银杏内酯的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的水洗，其次数为3-6次，每次水洗时加水量为银杏叶提取物溶解后体积的1-4倍。
12.根 据 权 利 要 求 11所 述 的方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(3)中所述的水洗，水 洗 次 数 是 4-5次 ，每 次 水 洗 的 加 水 量 是 银 杏 叶 提 取 物 溶 解 后体 积 的1.5-3倍体积。
13.根 据 权 利 要 求 1 或 2 所 述 的 同 时 制 备 高 纯 度 总 黄 酮 醇 苷和 银 杏 内 酯 的 方 法 ，其 特 征 在 于：步骤(4)中所述干燥为烘干、喷雾干燥、真空干燥、微波干燥或冷冻干燥。
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