CN1554353A

CN1554353A - 一种高含量的曲克芦丁药物及其制备方法

Info

Publication number: CN1554353A
Application number: CNA2003101041320A
Authority: CN
Inventors: 张光耀
Original assignee: Sichuan Xieli Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Xieli Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-26
Filing date: 2003-12-26
Publication date: 2004-12-15

Abstract

本发明公开了一种活性物质3′，4′，7－三羟乙基芦丁的含量大于90％的高含量的曲克芦丁药物，其分子式为C₃₃H₄₂O₁₉，分子量为742.68，该制备方法包括反应阶段的羟乙基化反应，热过滤、浓缩及精制阶段的加热、冷却、过滤、干燥工序，其收率高、成本低、操作简单快捷、产品质量高，更适宜制成医学上的各种剂型。

Description

一种高含量的曲克芦丁药物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及曲克芦丁药物及其制备方法，特别是涉及一种活性物质3’，4’，7-三羟乙基芦丁的含量大于90％的高含量的曲克芦丁药物及其制备方法。

技术背景：

曲克芦丁是芦丁经过羟乙基化得到的水溶性产品，较芦丁有更好的体内吸收性和更显著的疗效。其中3’，4’，7位置上的酚羟基经过羟乙基化得到的3’，4’，7-三羟乙基芦丁为主要成分，也具有最大的疗效。

曲克芦丁可以维持毛细血管的正常通透性，对于毛细血管通透性异常增高引起的水肿，有良好的治疗效果，增加血液细胞的流变性，降低血液粘度，减少血小板和红血球的凝聚。可用于治疗脑血栓形成和栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、血栓性静脉炎、毛细血管出血、静脉曲张、雷诺氏综合征、脉管炎、中心视网膜病变、血管通透性升高引起的水肿以及痔疮等。曲可芦丁可制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、软膏剂、滴眼剂等剂型。

曲可芦丁目前常用的制备工艺为：芦丁悬浮在水中，然后加入无机碱、环氧乙烷或者氯乙醇，加热反应10个小时以上，冷却，调PH为中性偏酸，再加入活性炭，过滤，滤液浓缩至干，干燥得到最终产品。这样生产的产品，其三羟乙基芦丁主要成分的HPLC纯度均较低(一般不超过40％)，产品的用药纯度达不到国家标准要求。

众所周知，药品的纯度会直接影响到临床用药的安全性和产品质量的稳定性，特别是在注射用药时，常会出现毒副反应和刺激作用，从而限制了该类药物在临床上的使用范围，同时疗效也会明显降低。

发明内容：

本发明的目的旨在克服现有技术的缺陷，提供一种通过高效均相催化法合成的活性物质3’，4’，7-三羟乙基芦丁的含量大于90％的高含量的曲克芦丁药物及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量大于90％的用如下结构式(I)表示的化合物，其分子式为C₃₃H₄₂O₁₉，分子量为742.68。

本发明所述的上述药物活性物质(I)的制备方法包括反应阶段的羟乙基化反应，热过滤、浓缩及精制阶段的加热、冷却、过滤、干燥工序，具体工艺步骤如下：

A、反应阶段：将芦丁、4～8倍量的有机溶剂及与芦丁的摩尔比为1/10～1/3的高效均相催化剂加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，在40～90℃条件下密闭反应2～10小时，加入活性炭，热过滤，滤液真空抽干得粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入有机溶剂，加热回流30分钟，冷却，过滤析出晶体，真空干燥即得3’，4’，7-三羟乙基芦丁液相色谱纯度大于90％的产品。

本发明所述的在反应阶段采用的有机溶剂为甲醇。

本发明所述的高效均相催化剂为吡啶。

本发明所述的在精制阶段采用的有机溶剂为甲醇或乙醇或甲醇和乙醇的混合液。

本发明的优点在于：

1、通过控制反应温度和反应时间，有效地控制了反应终点；同时利用高分离度的溶剂来精制粗产品，能完全保证产品的全部药用指标均达到注射级的标准。

2、本发明较传统合成工艺具有收率高、成本低、操作简单快捷、产品质量高的特点。

3、本发明所述的高效均相催化法，能充分保证所生产的药物的活性物质的纯度在90％以上，因此其疗效高，副作用小，更适宜制成医学上的各种剂型。

附图说明：

图1为本发明的结构式(I)的示意图

图2为本发明的生产工艺流程图

具体实施方式：

实施例1：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于90.7％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、2700克甲醇、8克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于40℃条件下密闭反应10小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入1500克甲醇，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得580克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为90.7％。

实施例2：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于90.6％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、3000克甲醇、12克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于60℃条件下密闭反应8小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入2000克乙醇，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得600克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为90.6％。

实施例3：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于91.2％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、2700克甲醇、12克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于40℃条件下密闭反应9小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入1500克甲醇，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得595克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为91.2％。

实施例4：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于91.8％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、2700克甲醇、20克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于40℃条件下密闭反应5小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入2000克甲醇，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得620克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为91.8％。

实施例5：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于90.9％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、2700克甲醇、20克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于80℃条件下密闭反应2小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入2000克甲醇—乙醇(1∶1)的混合液，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得617克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为90.9％。

实施例6：

一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量等于91.5％的用结构式(I)表示的化合物。

A、反应阶段：将650克芦丁、2600克甲醇、10克吡啶加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，于90℃条件下密闭反应4小时，加入7克活性炭，热过滤，滤液真空抽干得黄色固体粗产品。

B、精制阶段：在步骤A所得粗产品中加入3000克乙醇，加热回流30分钟，冷却，过滤析出的晶体，真空干燥即得626克曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为91.5％。

Claims

1、一种高含量的曲克芦丁药物，其特征在于活性物质为液相色谱含量大于90％的用如下结构式(I)表示的化合物。

2、根据权利要求1所述的一种高含量的曲克芦丁药物的制备方法，其特征在于包括反应阶段的羟乙基化反应，热过滤、浓缩及精制阶段的加热、冷却、过滤、干燥工序，具体工艺步骤如下：

3、根据权利要求2所述的一种高含量的曲克芦丁药物的制备方法，其特征在于所述的在反应阶段采用的有机溶剂为甲醇。

4、根据权利要求2所述的一种高含量的曲克芦丁药物的制备方法，其特征在于所述的高效均相催化剂为吡啶。

5、根据权利要求2所述的一种高含量的曲克芦丁药物的制备方法，其特征在于所述的在精制阶段采用的有机溶剂为甲醇或乙醇或甲醇和乙醇的混合液。