CN104628799A - 一种曲克芦丁中杂质a及其分离方法 - Google Patents

一种曲克芦丁中杂质a及其分离方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的杂质A，以及从曲克芦丁中分离杂质A的方法，并进一步研究杂质A由芦丁中水仙苷引入，并公开了一种水仙苷的分离方法，从而为进一步降低曲克芦丁中杂质A的含量提供依据。通过本发明分离方法得到的杂质A纯度至少为95%，水仙苷的纯度至少为95%。

Description

一种曲克芦丁中杂质A及其分离方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种曲克芦丁中杂质A及其分离方法。
背景技术
曲克芦丁(Troxerutin) 系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物的混合物，适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。目前上市的制剂有片剂、注射液、胶囊、口服液等。
2014年9月20日，曲克芦丁的国家药品标准进行了更新，标准中其他组分检测项下，要求供注射用的曲克芦丁中，一羟乙基芦丁峰、二羟乙基芦丁峰和四羟乙基芦丁峰面积均不得大于总峰面积的5.0%，其他单个未知组分峰面积不得大于总峰面积的1.0%，未知组分峰面积的和不得大于总峰面积的4.0%，各组分峰面积的和不得大于总峰面积的12.0%。
注射剂作为直接注入人体治疗疾病的药物，必须严格控制杂质的含量，确保用药安全。制备过程中产生的杂质,有害物质等均可引起不良反应。因此，有必要对曲克芦丁中的杂质进行研究。
发明内容
为了达到曲克芦丁新的国家药品标准的要求，本申请发明人对不同方法合成的曲克芦丁中杂质进行了研究，《曲克芦丁的合成工艺研究》李玉山等（文献1）、《曲克芦丁合成工艺研究》黄新苹等（文献2）、《三羟乙基芦丁的合成与精制工艺》CN1056850C（文献3）、《三羟乙基芦丁含量高的曲可芦丁及其制备方法》CN1196709C（文献4）、《一种高含量曲克芦丁药物的制备方法》CN100503627C（文献5）、《一种合成3’,4’,7-三羟乙基芦丁的方法》CN10189178413C（文献6），与药品标准中曲克芦丁系统适应性色谱图（附图1）相比，上述不同方法合成的曲克芦丁液相色谱图中均有一目标未知单杂含量较高，命名为杂质A，见图2。不同方法合成的曲克芦丁杂质A的含量均在2%以上，不能满足现行国家注射用曲克芦丁标准中其他未知单杂≤1.0%的要求。见表1：
表1 不同方法合成的曲克芦丁杂质A含量比较
方法 杂质A含量
文献1 2.67%
文献2 2.53%
文献3 2.16%
文献4 2.32%
文献5 2.62%
文献6 2.27%
因此，本发明所要解决的技术问题为分离和确认曲克芦丁中的杂质A，从而为进一步降低曲克芦丁中杂质A的含量提供依据。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种曲克芦丁中杂质A的分离方法，包括如下步骤：
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干，即得杂质A。
其中所述曲克芦丁按照常规方法制备；
所述流动相为A异丙醇:B水=10-100:1，优选A异丙醇:B水=50:1；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
上述方法中所得杂质A，经过酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖，经过质谱检测MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，见图3，图4。
杂质A的结构式为，见图5：
                                                                   
式Ⅰ
经研究发现，杂质A是由芦丁中杂质B引入，进一步从芦丁中分离杂质B；
一种芦丁中杂质B的分离方法，包括如下步骤：
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干，即得杂质B。
其中所述流动相为A异丙醇:B水=10-50:1，优选A异丙醇:B水=30:1；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；
上述方法中所得杂质B，经过酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖。
经液质联用检测：MS(ESI) calcd for [M+H]+:625.0、[M+H]-:623.0，见图6、图7、图8。
核磁数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.56,7.86(1H,d,C2',6'-H),7.53(1H,dd,H-6'),6.93(1H,d,C5'-H),6.42(1H,s,C8-H),6.20(1H,d,C6-H),5.45(2H,d,C1'',1'''-H),3.84(s,3'-OCH3),0.99(3H,d,RhaCH3)。13C-NMR(DMSO-d6)δ:156.9(C2),133.4(C3),177.7(C4),161.6(C5),99.3(C6),165.1(C7),94.3(C8),156.9(C9),104.3(C10),121.4(C1'),113.7(C2'),149.8(C3'),147.3(C4'),115.7(C5'),122.7(C6'),56.1(OCH3),101.3(C1''),74.7(C2''),76.8(C3''),70.7(C4''),76.3(C5''),67.2(C6''),101.3(C1'''),70.5(C2'''),70.7(C3'''),71.0(C4'''),68.7(C5'''),18.1(C6''')。（图9，图10）。
文献（《布渣叶的化学成分研究》杨茵等）水仙苷波普数据，如下：
黄色粉末, ESI-MS m/z:647[M+Na]+,623[M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6) δ:7.84(1H,d,H-2'),7.51(1H,dd,H-6'),6.90(1H,d,H-5'),6.36(1H,d,H-8),6.14(1H,d,H-6),5.41(1H,d,H-1''),3.83(3H,s,3'-OCH3),0.99(3H, d, rhaCH3)。13C-NMR(DMSO-d6): δ:156.6(C-2),133.0(C-3),177.1(C-4),161.1(C-5),99.2(C-6),165.7(C-7),94.0(C-8),156.3(C-9),103.5(C-10),121.1(C-1'),113.3(C-2'),149.5(C-3'),146.9(C-4'),115.1(C-5'),122.3(C-6'),55.6(-OCH3),101.4(C-1''),74.3(C-2''),76.5(C-3''),70.1(C-4''),75.9(C-5''),66.9(C-6''),100.9(C-1'''),70.3(C-2'''),70.6(C-3'''),71.8(C-4'''),68.3(C-5'''),17.7(C-6''')。
以上数据证明杂质B与文献公开水仙苷的波谱数据一致, 故鉴定杂质B为水仙苷。
水仙苷，结构式如下：
                        
式Ⅱ
曲克芦丁新的国家药品标准公布后，未检索到相关文献对曲克芦丁注射液中的杂质进行研究，本发明为曲克芦丁杂质研究提供了新的思路。
通过本发明分离方法得到的杂质A纯度至少为95%，水仙苷的纯度至少为95%。
附图说明：
     图1：药品标准中曲克芦丁系统适应性色谱图
     图2：不同方法合成的曲克芦丁液相色谱图
     图3: 杂质A液质联用液相谱图
图4：杂质A液质联用质谱检测图
     图5：杂质A的结构式
     图6：水仙苷液质联用液相谱图
图7、水仙苷液质联用质谱正离子检测图
图8：水仙苷液质联用质谱负离子检测图
     图9：水仙苷1H-NMR核磁图
图10：水仙苷13C-NMR的核磁图
具体实施方式
下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实施例1：曲克芦丁中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=50:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为99%。酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖。经过质谱检测MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，即为杂质A。
芦丁中水仙苷的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=30:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用10%柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，即为水仙苷，纯度为99%。
实施例2：芦丁中水仙苷产生杂质A
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A二氯甲烷:B甲醇=200:1
负载比：150
柱压：0.1MPa
流速：100ml
检测波长：254nm
进样量：10g/injection
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，得到纯品芦丁，纯度≥98%，不含有水仙苷。
将富集纯品芦丁（纯度≥98%，不含有水仙苷）10.0g，投入反应容器中，加入甲醇40ml，氢氧化钠0.1g，环氧乙烷4g，搅拌加热至100℃反应，3小时，得到曲克芦丁，经过HPLC检测，未检出杂质A。
将粗品芦丁（含有水仙苷，2.64%）10.0g，投入反应容器中，加入甲醇40ml，氢氧化钠0.1g，环氧乙烷4g，搅拌加热至100℃反应，3小时，得到曲克芦丁，经过HPLC检测，检出杂质A，2.67%。
经过以上杂质的分离以及进行分离后不含有水仙苷和含有水仙苷的芦丁合成曲克芦丁的实验，根据曲克芦丁的合成工艺可以得出：曲克芦丁中杂质A， MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，由芦丁中水仙苷引入，合成路线如下：
曲克芦丁合成工艺：
         芦丁                                                                             曲克芦丁
曲克芦丁中杂质A的形成过程：
      水仙苷                                                                      曲克芦丁杂质A
水仙苷在催化剂（如氢氧化钠）存在的条件下，加热、加压与羟乙基化试剂（如环氧乙烷）发生反应，羟乙基化后形成曲克芦丁中杂质A。
实施例3 曲克芦丁杂质A分离方法的流动相筛选
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
负载比：150
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
表2 不同流动相筛选
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用表1中不同流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，即得。
由上述实验可见，流动相为异丙醇：水，两者比例为50:1时，分离所得曲克芦丁纯度最高。
实施例4 芦丁水仙苷分离方法的流动相筛选
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
 表3 不同流动相筛选
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用表3中不同流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用10%柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，即得。
由上述实验可见，流动相为异丙醇：水，两者比例为30:1时，分离所得芦丁纯度最高。
 实施例5: 曲克芦丁中杂质A的分离
 仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=10:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸乙酯溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为95%。酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖。经过质谱检测MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，即为杂质A。
实施例6：曲克芦丁中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=100:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸乙酯溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为98%。酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖。经过质谱检测MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，即为杂质A。
实施例7：曲克芦丁中杂质A的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=30:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸异丙酯溶解，用饱和柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为96%。酸水解TLC检测，含葡萄糖和鼠李糖。经过质谱检测MS(ESI) calcd for [M+H]+:713.1，即为杂质A。
实施例8：芦丁中水仙苷的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=10:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入氯仿溶解，用10%柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为96%。
实施例9：芦丁中水仙苷的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=50:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入二氯甲烷溶解，用10%柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为96%。
实施例10：芦丁中水仙苷的分离
仪器设备：Agela Technologies CHEETAH HP-100
色谱柱：球形硅胶，15μm，200mm×60mmID
流动相：A异丙醇:B水=40:1
负载比：100
柱压：0.1MPa
流速：50ml
检测波长：254nm
进样量：1g/injection
将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，将收集所得液相图谱显示同段洗脱液减压浓缩至干，浓缩液加入乙酸乙酯溶解，用10%柠檬酸洗涤，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体，纯度为97%。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ杂质A：
                                                                  
式Ⅰ。
2.如权利要求1所述杂质A的分离方法，其特征在于将曲克芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干，即得杂质A。
3.如权利要求2所述的分离方法，其特征在于所述流动相为A异丙醇:B水=10-100:1，优选A异丙醇:B水=50:1。
4.如权利要求2所述的分离方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
5.如权利要求2-4任一所述分离方法得到的杂质A，其特征在于杂质A的纯度至少为95%。
6.如权利要求5所述的杂质A，其特征在于杂质A是由水仙苷在催化剂条件下，加热、加压与羟乙基化试剂发生反应，羟乙基化后形成。
7.如权利要求6所述的水仙苷的分离方法，其特征在于将粗品芦丁用流动相溶解后，负载在色谱柱上，然后用流动相洗脱分离，分段收集洗脱液，减压浓缩至干，浓缩液加入有机溶剂溶解，洗涤，有机相减压浓缩至干，即得。
8.如权利要求7所述的分离方法，其特征在于所述流动相为A异丙醇:B水=10-50:1，优选A异丙醇:B水=30:1。
9.如权利要求7所述的分离方法，其特征在于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种。
10.如权利要求7-9任一所述方法分离得到的水仙苷，其特征在于水仙苷的纯度至少为95%。
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