CN103254265B - 醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用。所述的三氟乙酸盐是由醋酸阿比特龙与三氟乙酸进行成盐反应而得。本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐为固体，可经过重结晶进行自身纯化；对纯化后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行游离和重结晶，很容易得到纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的符合药用标准的醋酸阿比特龙。本发明不仅解决了现有技术需柱层析纯化醋酸阿比特龙的缺陷问题，而且成盐试剂便宜，成盐和纯化操作简单易行，收率高，质量稳定，实现了以低成本、简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙的目的，能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。

Description

醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和应用，属于有机化学技术领域。
背景技术
醋酸阿比特龙(ZYTIGA)在体内被转化为阿比特龙，阿比特龙是一种口服的细胞色素氧化酶P450(CYP450)c17抑制剂，通过抑制CYP450c17酶而抑制雄激素合成，CYP450c17酶是睾丸和身体其他部位合成激素的关键酶。2011年4月28日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准醋酸阿比特龙酯(Abirateroneacetate，Zytiga)与强的松(prednisone，甾体化合物)联用治疗晚期(转移型)已经接受多西他赛(化疗)治疗的手术切除难以根治的前列腺癌。醋酸阿比特龙的化学结构式如下：
WO9320097A首先报道了该化合物及其合成方法，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应制备醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酐酯，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷经Suzuki偶合得到该化合物，合成路线如下：
WO9509178、Org.Prep.Proced.Int，1997，29(1)，123-134等文献报道了该化合物的另一条合成路线：
以上路线都需采用柱层析方法纯化，不适合工业化生产。
WO2006021776和WO2006021777采用与WO9320097相同的合成路线，但后处理采用醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐析晶法纯化，去除了包括醋酸去氢表雄酮在内的大部分杂质，但该工艺的缺点是与醋酸阿比特龙的粗品成盐后，过滤时间较长，得到的滤饼粘稠，杂质容易残留，单杂大于1％的杂质较多。CN102030798采用醋酸阿比特龙粗品与三氟甲磺酸成盐析晶的方法纯化，虽然解决了抽滤难的问题，杂质含量较WO2006021776和WO2006021777产品低，但是最终的产品仍为油状物，还是无法通过重结晶的方法达到药用标准。
综上所述可见，现有的关于纯化醋酸阿比特龙的方法均存在如下缺点：产品纯度和收率偏低；杂质多且含量偏高；得到的最终产物形态为油状物；需要通过柱层析纯化方法以获得符合药用标准的产品；成本高，不利于规模化生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐及其制备方法和其在纯化醋酸阿比特龙中的应用，以实现以低成本、简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙，满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，具有如下化学结构式：
一种所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，是首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在-5～25℃下进行成盐反应，反应结束后，过滤，洗涤滤饼，得土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐。
作为一种优选方案，所述的有机溶剂是酯类和/或醚类溶剂，所述的酯类溶剂是由C1-C4的酸与C1-C4的醇生成的酯类溶剂，所述的醚类溶剂是由C1-C4的醇与C1-C4的醇生成的醚类溶剂。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂是由乙酸乙酯与甲基叔丁基醚按体积比为2∶3形成的混合溶剂。
作为一种优选方案，三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为1∶1～1.2∶1。
作为一种优选方案，先在-5～5℃下进行成盐反应0.5小时，再在5～25℃进行成盐反应1小时。
利用所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐纯化醋酸阿比特龙的方法，包括如下步骤：
a)采用C1～C4的醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶；
b)用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特龙；
c)采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶。
作为一种优选方案，采用异丙醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶，所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐质量的10～15倍。
作为一种优选方案，步骤b)需用与水不混溶的酯、醚或卤代烃类溶剂，进一步优选为二氯甲烷溶剂。
作为一种优选方案，步骤b)需控制水相中的pH＞10。
作为进一步优选方案，步骤b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液，进一步优选为质量百分比浓度为20％的碳酸钠水溶液。
作为一种优选方案，步骤c)中的有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷中的任意一种或几种形成的混合溶剂。
作为进一步优选方案，步骤c)采用乙腈对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶，所用乙腈的体积量为醋酸阿比特龙质量的3～6倍。
与现有技术相比，本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐为固体，可经过重结晶进行自身纯化；对纯化后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行游离和重结晶，很容易得到纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的符合药用标准的醋酸阿比特龙。本发明不仅解决了现有技术需柱层析纯化醋酸阿比特龙的缺陷问题，而且成盐试剂便宜，成盐和纯化操作简单易行，收率高，质量稳定，实现了以低成本、简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙的目的，能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细地说明。
实施例中所述的醋酸阿比特龙粗品的制备是参照WO2006021776或WO2006021777中所述方法：以醋酸去氢表雄酮为起始原料，以三乙胺为碱与三氟甲磺酸酐反应得到醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酐酯，三氟甲磺酸酐酯再与二乙基(3-吡啶基)硼烷Suzuki偶合得到醋酸阿比特龙粗品；得到的醋酸阿比特龙粗品为棕黑色泡沫状固体，纯度约为75％，其中最大的杂质为起始原料醋酸去氢表雄酮。
实施例1：制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
①制备醋酸阿比特龙粗品
a)将33g醋酸去氢表雄酮加入干燥的1L四口瓶中，抽真空，氩气保护；加入400ml二氯甲烷，搅拌溶清；控温0～30℃，滴加三氟甲磺酸酐23.5ml，滴加时间10～20分钟，滴加完后在内温0～30℃搅拌10分钟；滴加含三乙胺的二氯甲烷溶液200ml，温度保持在0～30℃，滴加时间35～40分钟；滴加完后在内温0～30℃搅拌1小时，进行薄层层析(TLC监测)；滴加250ml的冰水中止反应，再加入250ml二氯甲烷，分液、收集二氯甲烷层，水层再分别用100ml二氯甲烷萃取两次；合并的二氯甲烷层分别用250ml1g/LHCl和250ml饱和氯化钠洗涤，收集二氯甲烷层，在二氯甲烷溶液中加入无水硫酸钠干燥和10g活性碳脱色，常温搅拌1小时，硅藻土助滤，滤液浓缩，得47.3g棕黑色油状物；
b)将0.42g双三苯基磷二氯化钯和14.7g二乙基(3-吡啶基)硼烷加入反应瓶中，抽真空，氩气保护；将步骤a)所得47.3g黑色油状物溶于400ml的四氢呋喃中，并将该四氢呋喃溶液加入反应瓶中，室温搅拌5分钟，然后加入225ml质量百分比浓度为17％的碳酸钠水溶液，室温搅拌5分钟；再将反应瓶放入油浴中，加热回流4～5小时，TLC监测，转化完全；冷却至室温，加入400ml乙酸乙酯和400ml水，分液，收集乙酸乙酯层，水层再分别用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩得棕黑色油状物44.2g；将所得44.2g棕黑色油状物加入145ml甲醇中，用电吹风温和加热甲醇溶液，使油状物溶解，溶解后在室温静置，静置过程中有大量固体析出，静置两小时后抽滤，滤液用少量冰甲醇洗涤，浓缩滤液，得41.4g棕黑色泡沫状固体，即为醋酸阿比特龙粗品。
②制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐
将上述制得的41.4g醋酸阿比特龙粗品加入干燥的1L四口瓶中，并加入125ml乙酸乙酯和125ml甲基叔丁基醚，搅拌至溶清；用冰盐浴降温至-5～5℃，滴加7.8ml三氟乙酸，滴加时间为5～10分钟；滴毕，先在-5～5℃反应0.5小时，然后撤去冰盐浴，在室温继续反应1小时；抽滤，滤饼用50ml的甲基叔丁基醚洗涤，抽干滤饼得28.1g土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，质量收率为67.8％；
HNMR(DMSO，8ppm)：8.82-8.7(d，1H)，8.67-8.55(d，1H)，8.24-8.11(d，1H)，7.76-7.6(dd，1H)，6.42-6.26(s，1H)，5.48-5.35(d，1H)，4.60-4.36(d，1H)，2.37-2.20(m，3H)，2.17-1.95(m，6H)，1.90-1.35(m，9H)，1.34-0.95(m，9H)；
比旋度：-38.1674°；熔点：185℃～187.1℃；氟元素含量分析：11.03％。
实施例2：用于纯化醋酸阿比特龙
a)将上述28.1g醋酸阿比特龙三氟乙酸盐转移至500ml单口瓶中，加入300ml异丙醇，加热回流，溶清后降至室温，抽滤，滤饼用少量冰异丙醇洗涤，烘干滤饼，得21.66g淡黄色固体，为纯化的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，质量收率为77.1％；
b)将所得21.66g淡黄色固体加入200ml二氯甲烷中，搅拌使基本溶清，然后加入质量百分比浓度为20％的碳酸钠水溶液，控制水相的pH＞10，然后在室温搅拌1小时，分液，水层再用100ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩，得16.55g淡黄色固体，即为游离的醋酸阿比特龙；HPLC纯度为99.09％，杂质均小于0.2％，质量收率为76.4％。
c)将上述16.55g淡黄色固体加入80ml乙腈中，加热回流，溶清后降至室温，抽滤，滤饼用5ml冰乙腈洗涤，烘干滤饼，得15gHPLC纯度为99.7％，单杂均小于0.1％的符合药用标准的醋酸阿比特龙。
由本实施例获得的游离后的醋酸阿比特龙与由WO2006021777和CN101775057所述方法获得的游离后的醋酸阿比特龙的质量比较如表1所示。
表1
由表1可见：与现有技术相比，利用本发明提供的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐可纯化醋酸阿比特龙，且收率高、纯度高、杂质少，只用重结晶纯化方法即可达到药用标准，可实现以低成本、简单易行的工艺获得高纯度的醋酸阿比特龙的目的，能满足醋酸阿比特龙的规模化生产要求。
最后有必要在此指出的是：以上内容只用于对本发明的技术方案作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，其特征在于，具有如下化学结构式：
2.一种权利要求1所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，其特征在于：首先将醋酸阿比特龙粗品在有机溶剂中与三氟乙酸在-5～25℃下进行成盐反应，反应结束后，过滤，洗涤滤饼，得土黄色固体，即为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐；所述的有机溶剂是由乙酸乙酯和甲基叔丁基醚按体积比为1:1形成的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，其特征在于：三氟乙酸与醋酸阿比特龙的摩尔比为1:1～1.2:1。
4.根据权利要求2所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的制备方法，其特征在于：先在-5～5℃下进行成盐反应0.5小时，再在5～25℃进行成盐反应1小时。
5.一种权利要求1所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的应用，其特征在于，用于纯化醋酸阿比特龙；所述纯化包括如下步骤：
a)采用C1～C4的醇对所述的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶；
b)在与水不混溶的酯、醚或卤代烃类溶剂中，用碱中和重结晶后的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，得到游离的醋酸阿比特龙；
c)采用有机溶剂对游离的醋酸阿比特龙进行重结晶，所述的有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷中的任意一种或几种形成的混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：采用异丙醇对得到的醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行重结晶，所用异丙醇的体积量为醋酸阿比特龙三氟乙酸盐质量的10～15倍。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：步骤b)需控制水相中的pH>10。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤b)所用的碱为碳酸钠或碳酸钾水溶液。
9.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：步骤c)中的有机溶剂为乙腈，所用乙腈的体积量为醋酸阿比特龙质量的3～6倍。
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