CN103159756A - 一种尼麦角林的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种尼麦角林（式Ⅰ）原料药的合成新方法。本发明内容包括以下步骤：麦角醇与5-溴烟酸类衍生物反应生成羧酸酯，再与甲醇在酸性条件下进行光催化反应，再与甲基化试剂进行甲基化反应生成尼麦角林。本发明避免了目前专利公开方法的操作繁琐，所用溶剂毒性小，收率高，有利于工业化推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种尼麦角林的制备新方法，属于化学药品合成技术领域。
背景技术
尼麦角林通过扩张脑血管，改善脑代谢，从而对血管性痴呆具有良好的治疗作用，尤其对早老性痴呆症（阿尔茨海默病，即AD症）疗效显著。随着城市化和老龄化趋势加重，中国老年人已经超过了1.4亿人，老年疾病的发病率也逐年提高。随着居民收入的提高，使得老年人对生活质量的要求也随之提高。在此趋势下，对诸如老年性痴呆等精神疾病的治疗药物的需求也大幅提高。
尼麦角林是意大利爱宝药厂开发的半合成的麦角碱类衍生物，在其六十年代申报的合成工艺专利中以麦角酸为原料进行合成，通过光催化反应、与碘甲烷的甲基化反应，最后成酯得这类结构的化合物。随着工业技术的不断进步，目前已公开的合成尼麦角林这类结构化合物的制备方法按起始原料来分有两种：
第一种制备方法是在发明厂家合成路线技术的基础上进行的技术改造和创新，其制备方法是以麦角酸或麦角酸适当修饰这类化合物为起始原料，但麦角酸在中国属于管制物品，不利于工业生产中的大量应用，另外在麦角酸羰基的还原中用到强还原剂，在生产中要求的反应条件苛刻，不利于工艺的稳定和产品质量的保证。
第二种制备方法是以麦角醇类似物为原料制备尼麦角林，在1985年的专利EP0156645中提到，麦角醇与甲磺酸或甲磺酰氯制的麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷甲基化，之后在酸性条件下-20℃低温下进行光催化反应，最后与5-溴烟酸钠反应得尼麦角林。在1987年的专利GB2177090中描述为把麦角醇做成2-氯取代的衍生物，再进行光催化反应，之后与碘甲烷甲基化反应，再通过钯碳催化除去氯取代基，最后与活性酯反应得尼麦角林。
第二种制备方法中在中国麦角醇有合法来源，能够保证工业化生产中原料的来源。在上述工艺中制成麦角醇的2-氯取代或把麦角醇类似物的甲磺酸酯，主要是为了减少光催化反应中的异构体和副产物的生成。这种制备方法处理掉反应上的官能团操作繁琐，尤其是除去氯代基时要求反应条件苛刻，增加过多的反应步骤也不利于收率的提高。
两种制备方法中或者是先甲基化，或者先光催化，最后与成羧酸酯，这样的合成顺序收率较低，同时有的对部分基团进行改造，增加的定位基在后续反应中还需除去，使操作步骤繁琐。
发明内容
本发明通过对尼麦角林合成路线的分析，综合研究合成路线中的影响因素，发明了一种合成步骤少，原料易得，反应条件温和，收率高，成品质量优的制备方法。
本发明的反应路线如下：
麦角醇首先和5-溴烟酰氯在二氯甲烷中生成麦角醇的5-溴烟酸酯，由于5-溴烟酸酯基的空间保护下，在氮气保护下硫酸-甲醇溶液中进行光催化反应，增加了其加成的选择性，最后与硫酸二甲酯在甲苯中反应合成得尼麦角林粗品，粗品经乙醚精制得质量好的尼麦角林成品。
具体实施方式
1. 麦角醇-5-溴-3吡啶羧酸酯（中间体1）的制备
反应瓶中加入二氯甲烷380毫升，麦角醇50克和三乙胺25克、搅拌后缓慢加入5-溴烟酰氯60克，控温30℃左右。薄层法检测反应终点，展开溶剂为乙酸乙酯：庚烷=1:1。 反应完全后，加入水，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。有机层分别稀氨水，水洗，无水Na2SO4干燥，减压浓缩至干，得尼麦角林粗品。粗品加入丙酮，搅拌加热至全溶，冷却至室温，冷冻析晶，过滤，减压干燥，得产品102克。收率约85％。
2. 10α-甲氧基-6甲基麦角林-8β-甲醇-5-溴-3吡啶羧酸酯（中间体2）的制备
在氮气保护下，往反应瓶中加入 480mL/90mL（甲醇/浓硫酸=40/7.5的混合溶液）， 28克的中间体1，-10℃反应，紫外灯照射，紫外灯功率250瓦，330nm，TLC监测反应进程（UV.254nm，MeOH/DCM/NH3H2O=1/8/0.1）。反应完成后，加入到冰水中，加入浓氨水，调至pH8。DCM萃取，纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机层减压蒸馏除去溶剂，剩余物用丙酮搅拌，过滤，得中间体2，24克，收率约80％。
3. 尼麦角林的制备
向反应瓶中加入甲苯240毫升和中间体2（30克），用盐酸调节pH值至3，滴加硫酸二甲酯，滴加过程控温20℃左右，加毕，继续反应1h。TLC检测反应过程（甲醇：三氯甲烷：氨水＝20：80：0.2）反应完全后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷提取，有机层水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物用乙醚重结晶，得尼麦角林22.5克，收率约70％。
尼麦角林理化数据为：白色至微黄色结晶性粉末；在氯仿中极易溶解，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶；熔点为133℃～136℃，比旋度为+20～300（40mg/ml,氯仿）；
需要进一步说明的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明中合成顺序的前提下，做出的修改反应溶剂，调节反应温度或者加料的顺序，视为本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种尼麦角林的制备新方法，包括以下步骤：麦角醇在二氯甲烷中与5-溴烟酸类衍生物反应，生成羧酸酯，再与甲醇在硫酸条件下进行光催化反应，最后与甲基化试剂进行甲基化反应，得产品尼麦角林。
2.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：以麦角醇合成尼麦角林的合成顺序是：麦角醇首先与5-溴烟酸类衍生物生产羧酸酯，再与甲醇加成为甲氧化物，最后与甲基化试剂进行甲基化反应，得到尼麦角林。
3.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：5-溴烟酸类衍生物包括5-溴烟酸、5-溴烟酰氯和N -羟基琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯，所用溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃及其两者不同比例的混合物，反应温度为0℃至50℃之间。
4.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：光催化反应，所用紫外灯波长为280nm至380nm之间，功率为100瓦至300瓦之间。
5.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：甲基化试剂，包括硫酸二甲酯、碳酸二甲酯及碘甲烷，所用溶剂为甲苯及苯的衍生物。
6.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：尼麦角林粗品的精制溶剂为乙醚。
7.根据权利要求1所述的一种尼麦角林的制备新方法，其特征在于：与甲醇加成为甲氧化物时的反应温度在-20℃至10℃之间。
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