CN113527287B - 尼麦角林的合成方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种尼麦角林的合成方法及应用。本发明所提供的合成方法是化合物1和化合物2在浓硫酸催化的条件下，进行酯化反应后，通过碘甲烷在碱性环境中进行甲基化反应，反应结束后，即得所述尼麦角林。本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了工艺流程，降低了对反应所处环境的要求，提高了反应收率，节约了工业生产成本；本发明适用于尼麦角林的合成，所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。

Description

尼麦角林的合成方法及应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种血管活性药物的合成方法及应用,具体地说是一种尼麦角林的合成方法及应用。

背景技术

尼麦角林，其化学名为10-甲氧基-1,6-二甲基麦角林-8-甲醇基-5-溴烟酸酯，是一种半合成麦角碱衍生物。临床主要应用于老年人认知、情感及行为障碍的治疗，尤其适用于血管性老年痴呆。

尼麦角林在国内制剂用原料药主要依靠进口，进口价格约8万元/公斤以上。随着中国老龄化人口的加剧，老年人群的用药市场不断扩增，为了减少国内过渡依赖进口的风险，填补国内市场空白，对尼麦角林原料药的合成工艺进行研究是有必要的。

专利文献EP0156645中是用麦角醇为起始原料，与甲磺酸或甲磺酰氯反应得到麦角醇的甲磺酸酯，再与碘甲烷发生甲基化反应得到1-甲基麦角醇的甲磺酸酯，然后在硫酸-甲醇中于-20℃下通过光化学反应，得到1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇的甲磺酸酯，最后与5-溴烟酸钠在DMF中反应得到尼麦角林，反应式如下：

该方案反应条件比较常规，虽然也有要求无水的条件，但要求不是非常严格，后处理也较简单，适合于工业生产，但是-20℃的反应条件对于能耗来说是一个很大的考虑因素。

专利文献GB2177090中提到，10α-甲氧基麦角林衍生物从2-取代的麦角林衍生物制备，光化学反应生成的副产物和异构体比从麦角醇或麦角酸开始要明显的少。而且，所制备的2-取代光化合物可以通过简单的重结晶或其他常规的手段分离，不需要层析法提纯，收率也明显提高。该专利以麦角醇为起始原料，在干燥的二甲亚砜中，通入干燥的氯化氢气体反应得到2-氯麦角醇，2-氯麦角醇溶于甲醇-硫酸体系，通过光反应生成2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，然后在强碱性(氢氧化钾)环境中与碘甲烷反应得到1-甲基-2-氯-10α-甲氧基光麦角醇，再在10％钯碳催化下通入氢气还原除去氯取代基，得1-甲基-10α-甲氧基光麦角醇，最后与N-羟基-琥珀酰亚胺和5-溴烟酸在DCC存在下缩合生成的N-羟基-琥珀酰亚胺-5-溴烟酸活性酯反应得到尼麦角林，其反应式如下：

虽然通过2位上的卤代使得反应的选择性提高，但该方法也存在较多缺点，首先，卤化时反应条件苛刻；其次除去氯取代基时，使用钯碳催化还原，成本较高。因此该方案也非最佳方案。

专利文献US4232157中用麦角醇为起始原料，直接在硫酸-甲醇中于室温下进行光反应，得到10α-甲氧基光麦角醇。再与碘甲烷在碱性条件下反应得到1-甲基10α-甲氧基光麦角醇，最后与5-溴烟酸直接成酯得到尼麦角林，其反应式如下：

该方法较为简单，步骤进一步减少，反应条件较为温和，后处理也主要为提取和重结晶，但是其中仍需要光反应，反应条件不利于大规模工业投产，该方法仍需要进行进一步优化。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种尼麦角林的合成方法，以达到简化合成步骤，替换光反应条件，节约生产成本，提高反应收率的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种尼麦角林的合成方法，其合成方法是：

1)取化合物1化合物2在有机溶剂中，加入浓硫酸进行酯化反应，反应结束后，得到化合物(3)；

2)取步骤1)合成的化合物3溶于四氢呋喃(THF)中，加入碘甲烷和碱性试剂进行甲基化反应，反应结束后，即得尼麦角林，其反应式为：

作为本发明的限定，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯(EA)或甲苯；所述酯化反应的反应温度为50～90℃、反应时间为4～8h；

作为本发明的另一种限定，所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或钠氢；所述甲基化反应的反应温度为-5～10℃、反应时间为0.5～3h；

本发明提供尼麦角林的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成尼麦角林；所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林；

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

(1)本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了合成工艺流程，由原有的3步反应缩减到2步反应；

(2)本发明所提供的尼麦角林的合成方法中取代了原有的光反应，使得反应条件一般化，更适合各种环境中的反应；

(3)本发明所提供的尼麦角林的合成方法中所使用的原料成本较低，同时提高了反应收率，减少了副反应的产生，间接的节约了工业生产成本。

综上所述，本发明所提供的尼麦角林的合成方法简化了工艺流程，降低了对反应所处环境的要求，提高了反应收率，节约了工业生产成本。

本发明适用于尼麦角林的合成，所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。

实施例1一种尼麦角林A1的合成方法

本实施例提供了一种尼麦角林A1的合成方法，其合成方法是：

1)称取26g化合物1溶于60ml THF，再加入22.22g化合物2混合均匀后，滴加3ml浓硫酸，持续搅拌并升温至60℃，保持60℃下反应4h。

4h后取少量反应液加入饱和碳酸钠溶液中和后，加入少量乙腈稀释，用毛细管蘸取并点在硅胶板上，同时在同一水平线上点有原料化合物1的样品点，进行薄层层析监控反应进度，将硅胶板插入层析液(石油醚(PE)：乙酸乙酯(EA)的体积比为20:1)中，层析液页面不超过样品点所在的水平线，静置3min后，将硅胶板取出并烘干，放置在波长在254nm的紫外线灯下观察，反应液的点样中出现高于化合物1的样品点的荧光点，且与化合物1的样品点的同一水平线上并无其它荧光点，即表明化合物1反应完全，到达反应终点。

反应结束后，加入20ml饱和碳酸钠水溶液调节pH至碱性，再加入200ml乙酸乙酯混合均匀后，静置分层，保留有机相，并将其浓缩至干，即得到39.96g化合物3，无需进一步纯化，收率为90％。

2)称取39.96g化合物3溶于120ml THF中，加入14.31g碳酸钠，搅拌均匀后，降温至-5℃，保温在-5℃下，加入16.8ml碘甲烷，保温并搅拌反应2h，2h后取少量反应液稀释后，注入液相色谱仪中进行常规条件分析(乙腈：甲醇＝20:1)，化合物3的吸收峰消失，出现极性比化合物3的极性小的吸收峰，且吸收峰显示的分子量为487(M+)，即反应结束。

反应结束后，加入100ml乙酸乙酯和50ml纯化水混合搅拌20min，静置分层，保留有机相，并浓缩至干，加入150ml二氯甲烷和108g硅胶(200～300目)浓缩至干，进行柱层析纯化，收集洗脱剂(PE：EA的体积比为15:1)，浓缩至干后，加入60ml乙醇，加热使溶液澄清后，加入300ml石油醚搅拌均匀后，降至室温，放入冰箱低温析晶8h，析晶后，过滤，滤饼烘干，即得40.77g尼麦角林A1，收率为93.2％，纯度为98.3％，总收率为83.88％，其反应式为：

实施例2～6尼麦角林A2～A6的合成方法

实施例2～6所提供的尼麦角林A2～A6的合成方法，它们的合成方法与实施例1中所述的合成方法基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。

表1：尼麦角林A2～A6的工艺参数表

其它参数均与实施例1相同。

对比例1～4温度对尼麦角林的影响

对比例1～4所提供的尼麦角林的合成方法，它们的合成方法与实施例1中所述的合成方法基本相同，区别仅在于反应温度不同，具体反应温度参数见表2。

表2：尼麦角林各步反应温度参数表

由此结果可以看出，反应温度对于尼麦角林合成的影响很明显，在步骤1)中过高温度会使得副反应增多，产生新的杂质，杂质的结构式为：

在步骤2)中温度升高，也会产生新的杂质，极性跟产物极性相差不大，其结构式为：

增加了纯化难度；

在温度过低时，无论是步骤1)和步骤2)中，温度过低则在反应体系中，无法提供足够的能量促使反应向正向进行。

应用例注射用尼麦角林的制备

本应用例选用纯度较高的实施例5所合成的尼麦角林，用于制备注射用尼麦角林，具体制备过程如下：

所用注射用尼麦角林的处方为：

尼麦角林100g、甘露醇15g、乙酰半胱氨酸20g、磷酸二氢钾2.5g、吐温80 4g、pH调节剂适量以及注射用水加至2000ml。

S1、管制抗生素玻璃瓶经外包装拆除,传入洗烘瓶间，经洗瓶机清洗、压缩空气吹干，于350℃热风隧道烘箱干燥灭菌5分钟，冷却。

S2、丁基橡胶塞经外包装拆除，传入洗胶塞间,经洗胶塞机清洗，于121℃湿热灭菌30分钟，冷却备用。

S3、铝塑盖经外包装拆除，传入铝盖灭菌间，于干燥箱中121℃干热灭菌30分钟，冷却，备用。

S4、原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入C级洁净区。按处方量称取甘露醇、乙酰半胱氨酸、磷酸二氢钾、吐温80，加入配置全量80％的注射用水中，搅拌溶解，再加入尼麦角林全部溶解，用0.1mol/L的盐酸调节pH值至3.2-4.8，补加注射用水至全量，加入药用活性炭，搅拌30分钟，经0.45μm微孔滤芯过滤脱炭。

其中，C级洁净区标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的C级洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：

悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000

微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(Φ55mm)25cfu/碟。

S5、滤液检测合格，罐装于10ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。

S6、将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2小时，降温至-60℃，将箱内抽真空至10Pa以下，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到-20℃左右，保持4小时，再设定隔板温度为25℃，进行解吸干燥，待产品温度达25℃，平衡3小时，压全塞。

S7、将冻干品扎盖、灯检、贴签、包装，产品检测合格，成品入库。

实验例注射用尼麦角林的稳定性试验

采用与应用例相同的制备方法，分别将专利文献EP0156645、GB2177090、US4232157中所描述的尼麦角林的合成方法所合成的尼麦角林，制备成注射用尼麦角林作为对比例1～3；

采购市面上销售的注射用尼麦角林作为对比例4；

应用例中所制备的注射用尼麦角林作为实验例。

将所用样品分别在60℃、强光(4500lx±500lx)放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表3。

表3：注射用尼麦角林的稳定性试验数据表

由上表可知，本发明的尼麦角林冻干粉针具有良好的稳定性。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种尼麦角林的合成方法，其特征在于：所述合成方法是：

1)取化合物(1)和化合物(2)在有机溶剂中，加入浓硫酸进行酯化反应，反应结束后，得到化合物(3)；

2)取步骤1)合成的化合物(3)溶于四氢呋喃中，加入碘甲烷和碱性试剂进行甲基化反应，反应结束后，即得尼麦角林，其反应式为：

所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯；所述酯化反应的反应温度为50～90℃、反应时间为4～8h；

所述碱性试剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或钠氢；所述甲基化反应的反应温度为-5～10℃、反应时间为0.5～3h。

2.根据权利要求1所述的尼麦角林的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成尼麦角林；所合成的尼麦角林用于制备注射用尼麦角林。