CN105732631A - N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法 - Google Patents

N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法。本发明中原料易得，操作简单，且可以通过简单的改变溶剂就可以得到不同的顺式和反式原料比例。该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合成手性氮杂五元环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。

Description

N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法
技术领域
本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法。
背景技术
核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍生物，手性环核苷衍生物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物的各个部位进行改进以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
目前传统的环核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一个手性的碳环或者手性碳杂环。然而，手性碳环或者杂环合成困难，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性环核苷的需求越来越大，因此如何高效合成手性杂环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
为了解决现有技术的不足，寻求到一种新的底物，并通过简便、绿色、高效的不对称环加成方法来合成多取代手性氮杂环核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。同时为其他杂环化合物构建手性五元氮杂环状化合物提供有效方法，具有潜在的工业应用价值。
为了解决现有技术的不足，本发明提供了N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法。
本发明的技术方案是：N9乙烯基嘌呤的合成方法，包括以下步骤：
其中，R1是下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、苯基；
R2是下列基团中的一种：H、NH2；R3是下列基团中的一种：H、CH3。
本发明的进一步改进包括：
所述的N9乙烯基嘌呤的合成方法，具体包括：将10.0mmol的嘌呤，10.0mmol的碳酸钾加入到30mL的DMF、DCM或CH3CN中，室温搅拌30min，然后加入12.0mmol的乙炔基对甲基砜继续室温搅拌，薄层色谱检测至反应完全。实验发现，溶剂对反应产物的E/Z选择性影响巨大，反应情况如下：
entry solvent t(h) yield(％) E/Z
1 CH3CN 4 90 1:1
2 CH3CN 30 90 1:0
3 DMF 5 95 1:0
4 CH2Cl2 6 42 1:11
5 CH2Cl2 30 83 1:4
。
本发明的另一目的在于提供了N9乙烯基嘌呤，按照上述的方法制得。
本发明进一步提供了一种合成多取代手性氮杂五元环核苷类似物的方法，反应方程式如下：
其中，R1是下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、苯基；R2是下列基团中的一种：H、NH2；R3是下列基团中的一种：H、CH3；R4是下列基团中的一种：H、CH3；R5是下列基团中的一种：苯基、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-FC6H4、4-CF3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、R6是下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基。
所述的方法，其具体步骤为：以干燥过的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min,然后依次加入0.5mmol的亚胺底物、0.1mmol的亲偶极体和20mol％的碳酸钾，25℃反应，其中配体L的结构式为：
所述的手性氮杂五元环核苷类似物选自下列具体化合物中：
不同的酯基
不同的苯基取代基：
非苯基的芳香环：
含季碳中心的产物：
嘌呤类产物：
杂环类产物：
顺式原料产物：
手性氮杂环核苷：
本发明还提供了一种手性氮杂五元环核苷类似物，按照上述任一项方法制得。所述的手性氮杂五元环核苷类似物选自下列具体化合物中：
本发明中原料易得，操作简单，且可以通过简单的改变溶剂就可以得到不同的顺式和反式原料比例。该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合成手性氮杂五元环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，308mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的乙腈中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应4h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3a:Z-3a＝1:1,产率为90％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝13.8Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),2.46(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,152.3,151.2,145.3,144.0,137.0,132.9,130.9,130.3,127.8,122.2,21.7.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),8.78(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝10.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.43(d,J＝10.2Hz,1H),2.44(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,151.9,151.6,145.9,136.6,131.0,130.3,127.6,124.6,122.2,21.7.
实施例2
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，308mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的乙腈中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应4h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3a:Z-3a＝1:0,产率为90％。
实施例3
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，308mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应5h，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(3×10mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶剂，柱层析得到产物E-3a:Z-3a＝1:0,产率为95％。
实施例4
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，308mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的二氯甲烷中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应6h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3a:Z-3a＝1:11,产率为42％。
实施例5
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，308mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的二氯甲烷中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应30h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3a:Z-3a＝1:4,产率为83％。
实施例6
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-吡咯烷嘌呤(2.0mmol，378mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应30h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3c:Z-3c＝1:0,产率为89％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.35(s,1H),8.09(d,J＝13.7Hz,1H),7.86-7.80(m,4H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.10(br,2H),3.74(br,2H),2.43(s,3H),2.13-1.94(br,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.9,152.9,150.2,144.7,137.7,132.2,130.1,127.7,121.0,119.6,49.0,47.6,26.2,24.3,21.7.
实施例7
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-甲氧基嘌呤(2.0mmol，300mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的二氯甲烷中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应30h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3f:Z-3f＝1:5,产率为87％。
实施例8
取一个干燥的25mL烧瓶，把6-氯嘌呤(2.0mmol，392mg)，碳酸钾(2.0mmol，276mg)溶解在10mL的乙腈中，室温搅拌30min后，再缓慢加入乙炔基对甲基砜(2.4mmol，432mg)，室温下继续反应4h，减压蒸馏除去溶剂，柱层析得到产物E-3g:Z-3g＝2:1,产率为92％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.76-8.73(m,2H),8.25(s,1H),8.20(d,J＝13.7Hz,1H),7.96(d,J＝13.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.60-7.53(m,3H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),2.45(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ156.0,153.6,152.1,145.0,143.1,137.4,134.8,132.0,131.7,131.4,130.2,130.0,128.8,127.8,121.0,21.7.
实施例9
室温条件下，将嘌呤(10.0mmol，1.54g)，PPh3(1mmol,26mg),乙酸钠(5mmol，16mg)加入到60mL的甲苯中，然后将乙酸(5mmol,300uL)丙炔酸乙酯(10mmol,1.2mL)缓慢加入，氮气条件下105℃回流24h。薄层色谱检测反应,并没有预想的产物生成。
实施例10：
本发明提供的不对称环加成反应式如下：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.5mmol)、反式亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物，收率90％，ee:99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.29-7.27(m,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),5.88(dd,J＝6.6,3.8Hz,1H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.7Hz,1H),4.18(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.7,151.7,151.6,151.0，145.8,144.9,137.6,134.0,131.4,130.0，128.9,128.5,127.4,74.4,64.3,62.1,58.7,52.6,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC24H22ClN5O4S(M+Na)+534.0973,found534.0970.
实施例11：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，空气条件下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.4mmol)、顺式亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物，收率86％，ee:94％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.40(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.32(m,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,2H),5.52-5.44(m,1H),5.38(d,J＝3.8Hz,1H),5.07(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.90(s,1H),2.22(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ170.5,151.7,151.6,150.8,145.0,144.4,140.8,134.0,130.8,129.1,129.0,128.4,126.9,126.7,69.7,61.0,60.6,57.4,53.1,21.3.HRMS:exactmasscalcdforC24H22ClN5O4S(M+Na)+534.0973,found534.0976.
实施例12(构建一个季碳中心)：
取一是封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.5mmol)、亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物，收率87％，ee:97％。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(s,1H),8.14(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.33-7.24(m,3H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),5.48(d,J＝7.0Hz,1H),4.84(s,2H),3.76-3.71(m,1H),3.63-3.51(m,1H),2.24(s,3H),1.78(s,3H),0.76(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ171.0,151.5,151.3,151.0,145.3,134.0,129.4,128.5,128.2,127.7,127.3,69.4,61.9,29.5,21.3,13.2.HRMS:exactmasscalcdforC26H26ClN5O4S(M+Na)+540.1467,found540.1464.
实施例13(扩大量到克级)：
取一干燥过的50mL圆底烧瓶，加入20mL新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(10.0mmol)、反式亲偶极体(2.0mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物，收率93％，ee：97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.29-7.27(m,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),5.88(dd,J＝6.6,3.8Hz,1H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.7Hz,1H),4.18(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.7,151.7,151.6,151.0，145.8,144.9,137.6,134.0,131.4,130.0，128.9,128.5,127.4,74.4,64.3,62.1,58.7,52.6,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC24H22ClN5O4S(M+Na)+534.0973,found534.0970.
实施例14(单晶培养及其绝对构型的测定)：
把环加成产物5aa(204mg,0.4mmol)和对甲苯磺酰氯(153mg,0.8mmol)溶解在5mLCH2Cl2中，然后加入Et3N(0.11mL,0.8mmol)，加热回流搅拌36h，通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物7aa，收率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),8.00(s,1H),7.59-7.48(m,2H),7.26-7.14(m,7H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(d,J＝8.1Hz,2H),5.73(dd,J＝11.0,9.3Hz,1H),5.49-5.23(m,3H),3.22(s,3H),2.36(s,3H),2.23(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.9,151.9,151.4,145.9,144.1,136.8,135.4,133.8,131.3,129.4,129.3,129.0,128.6,128.4,127.7,127.6,62.9,61.7,55.5,52.9,21.6,21.4.
实施例15(手性氮杂环核苷的合成)：
把环加成产物5aa(76.6mg,0.15mmol)溶解在MeOH(5.0mL)中，然后加入NaBH4(22.7mg,0.6mmol)，室温搅拌，通过薄层板检测(TLC)，待反应完全，反应液中加入5mLNH4Cl饱和溶液，然后用CH2Cl2(5.0mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏出去溶剂，柱层析分离得到产物8aa,收率95％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.22(s,1H),7.49-7.47(m,4H),7.34-7.24(m,3H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.74(dd,J＝6.5,4.5Hz,1H),4.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.22(dd,J＝7.8,4.3Hz,1H),3.89(q,J＝6.3Hz,1H),3.47(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.29(dd,J＝11.2,6.5Hz,1H),2.29(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ151.7,151.4,145.7,145.6,138.6,134.2,131.3,129.9,128.8,128.3,127.2,74.8,62.8,62.1,60.6,58.6,21.5.HRMS:exactmasscalcdforC23H22ClN5O3S(M+Na)+506.1024,found506.1031
实施例16：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.5mmol)、亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5ea，收率96％，ee>99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(s,1H),7.75(s,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,4H),7.24-7.19(m,3H),7.07(d,J＝8.1Hz,2H),5.77(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),4.61(d,J＝6.9Hz,1H),4.41(dd,J＝8.5,4.3Hz,2H),3.83(s,1H),3.50(br,5H),3.34(s,3H),2.29(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.0,154.9,152.0,149.7,145.3,138.3,137.9,134.3,129.8,128.6,128.3,128.1,127.7,120.0,74.5,65.1,63.6,59.7,52.2,21.5.HRMS:exactmasscalcdforC26H28N6O4S(M+Na)+543.1785,found543.1782.
实施例17：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.5mmol)、反式亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5ga，收率95％，ee:99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(s,1H),8.73(dd,J＝7.7,1.9Hz,2H),8.28(s,1H),7.65-7.50(m,7H),7.34-7.22(m,3H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),5.92(dd,J＝6.9,4.1Hz,1H),4.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(d,J＝7.0Hz,1H),4.34(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),3.30(s,3H),2.30(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.0,155.3,152.0,151.7,145.6,144.1,138.1,135.2,134.2,131.3,130.8,130.0,129.8,128.8,128.4,128.3,127.5,74.5,64.6,62.5,59.0,52.3,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC30H27N5O4S(M+Na)+576.1676,found576.1675.
实施例18：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.5mmol)、反式亲偶极体(0.1mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5ja，收率94％，ee:97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.20-8.13(m,1H),7.69-7.62(m,1H),7.29(dd,J＝5.8,4.2Hz,3H),7.25-7.10(m,6H),6.88(d,J＝8.1Hz,2H),5.90(dd,J＝8.8,6.3Hz,1H),4.56-4.40(m,3H),3.14(s,3H),2.76(s,3H),2.21(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.6,153.3,145.1,143.1,137.0,134.3,132.1,129.5,128.6,128.4,127.9,127.8,127.1,122.4,122.1,119.4,112.4,70.4,63.4,62.1,56.9,52.2,29.7,21.4,14.4.HRMS:exactmasscalcdforC27H27N3O4S(M+H)+490.1795,found490.1801.
原料的合成：
取干燥的100mL圆底烧瓶一个，称量6-氯嘌呤(10.0mmol，1.54g)，碳酸钾(10.0mmol，1.38g)，然后加入30mL的N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30min，然后将乙炔基对甲基砜(12.0mmol，2.16g)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当6-氯嘌呤完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除溶剂，柱层析分离得到反式产物E-3a3.2g，产率95％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.84(s,1H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝13.8Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),2.46(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.3,152.3,151.2,145.3,144.0,137.0,132.9,130.9,130.3,127.8,122.2,21.7.
取干燥的100mL圆底烧瓶一个，称量6-氯嘌呤(10.0mmol，1.54g)，碳酸钾(10.0mmol，1.38g)，然后加入30mL的二氯甲烷，室温搅拌搅拌30min，然后将乙炔基对甲基砜(12.0mmol，2.16g)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当6-氯嘌呤完全转化后，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到顺式产物Z-3a1.3g，产率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),8.78(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝10.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),6.43(d,J＝10.2Hz,1H),2.44(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ153.0,151.9,151.6,145.9,136.6,131.0,130.3,127.6,124.6,122.2,21.7.
取干燥的100mL圆底烧瓶一个，称量苯并咪唑(10.0mmol，1.54g)，碳酸钾(10.0mmol，1.38g)，然后加入30mL的N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30min，然后将乙炔基对甲基砜(12.0mmol，2.16g)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当6-氯嘌呤完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到产物3i2.6g，产率80％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝13.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.90-7.79(m,3H),7.59(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),6.76(d,J＝13.9Hz,1H),2.45(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ144.8,144.6,141.8,137.8,133.4,131.8,130.2,127.6,125.3,124.8,121.4,115.5,111.1,21.7.
取干燥的100mL圆底烧瓶一个，称量脲嘧啶(10.0mmol，2.17g)，碳酸钾(10.0mmol，1.38g)，然后加入30mL的N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌30min，然后将乙炔基对甲基砜(12.0mmol，2.16g)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当6-氯嘌呤完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到产物112.9g，产率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝12.1Hz,1H),8.17-8.03(m,3H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(dt,J＝15.3,7.5Hz,1H),7.55-7.45(m,3H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.45(d,J＝12.1Hz,1H),2.45(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ162.0,148.1,134.7,130.5,130.2,130.0,128.9,128.5,127.6,127.2,117.1,21.6.
δ-甲基亚胺底物的制备：
取100mL四口瓶，抽真空，氮气置换后，加入1.15g(7.5mmol)DL-丙氨酸乙酯盐酸盐、957mg(7.9mmol)无水硫酸镁、10mLCH2Cl2和1.0mL(7.5mmol)三乙胺，室温搅拌1小时，然后加入530mg(5.0mmol)苯甲醛，室温搅拌过夜。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗2次。滤液用水洗2次(20mL×2)，水层用CH2Cl2萃取一次，合并CH2Cl2并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，乙醇重结晶。得到白色固体820mg，产率80％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.76(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),7.46-7.33(m,3H),3.87(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.11-1.96(m,1H),1.95-1.81(m,1H),0.91(dt,J＝11.9,7.5Hz,3H).
产物的合成：
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物4a(0.2mmol)、反式亲偶极体(0.4mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5aa，收率90％，ee>99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.34(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.54-7.48(m,2H),7.29-7.27(m,3H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),5.88(dd,J＝6.6,3.8Hz,1H),4.81(d,J＝7.9Hz,1H),4.55(d,J＝6.7Hz,1H),4.18(dd,J＝7.8,3.7Hz,1H),3.35(s,3H),2.33(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.7,151.7,151.6,151.0，145.8,144.9,137.6,134.0,131.4,130.0，128.9,128.5,127.4,74.4,64.3,62.1,58.7,52.6,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC24H22ClN5O4S(M+Na)+534.0973,found534.0970.
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物4m(0.2mmol)、亲偶极体(0.4mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5am，收率90％，ee＝97％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.48(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),6.96(d,J＝3.3Hz,1H),6.88(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),5.90(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),5.16(s,1H),4.54(s,1H),4.01(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),3.47(s,1H),3.37(s,3H),2.38(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ167.5,151.8,151.4,151.1,146.0,144.7,142.1,134.0,131.1,130.1,128.7,127.2,126.5,125.5,75.9,64.4,57.8,57.5,52.5,21.7.HRMS:exactmasscalcdforC22H20ClN5O4S2(M+Na)+540.0537,found540.0529.
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.2mmol)、亲偶极体3h(0.4mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5ha，收率90％，ee＝99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(dd,J＝7.3,2.1Hz,2H),7.32-7.26(m,3H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),5.62(dd,J＝6.7,3.7Hz,1H),4.93(s,2H),4.80(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(d,J＝6.7Hz,1H),4.24(dd,J＝7.9,3.6Hz,1H),3.43(s,3H),2.34(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.0,158.6,152.8,151.8,145.7,141.7,138.3,134.3,130.0,128.7,128.5,128.2,127.3,124.9,74.2,64.8,62.5,59.3,52.5,29.7,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC24H23ClN6O4S(M+Na)+549.1082,found549.1077.
取一封管，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.2mmol)、亲偶极体3i(0.4mmol)和20mol％的碳酸钾。氮气条件下，25℃反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物5ia，收率98％，ee>99％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.31(dd,J＝6.3,2.9Hz,2H),7.25-7.13(m,8H),5.52(dd,J＝6.1,2.2Hz,1H),4.84(s,1H),4.62(d,J＝5.1Hz,1H),3.79(d,J＝5.6Hz,1H),3.32(s,3H),2.90(s,1H),2.37(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ168.3,145.9,138.9,134.1,130.2,128.7,128.5,128.3,127.2,123.2,122.6,120.3,109.8,64.1,60.7,56.7,53.5,52.2,21.6.HRMS:exactmasscalcdforC26H25N3O4S(M+H)+476.1639,found476.1649.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.N9乙烯基嘌呤的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
其中，R1是下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、苯基；R2是下列基团中的一种：H、NH2；R3是下列基团中的一种：H、CH3。
2.根据权利要求1所述的N9乙烯基嘌呤的合成方法，其特征在于，具体包括：将10.0mmol的嘌呤，10.0mmol的碳酸钾加入到30mL的DMF、DCM或CH3CN中，室温搅拌30min，然后加入12.0mmol的乙炔基对甲基砜继续室温搅拌，薄层色谱检测至反应完全。
3.N9乙烯基嘌呤，其特征在于，按照权利要求1-2任一项所述的方法制得。
4.一种合成多取代手性氮杂五元环核苷类似物的方法，其特征在于，反应方程式如下：
其中,R1是下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、苯基；R2是下列基团中的一种：H、NH2；R3是下列基团中的一种：H、CH3；R4是下列基团中的一种：H、CH3；R5是下列基团中的一种：苯基、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-FC6H4、4-CF3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、R6是下列基团中的一种：甲基、乙基、叔丁基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其具体步骤为：以干燥过的CH2Cl2作溶剂，氮气保护下加入2mol％的AgOAc和2mol％的配体L，室温下搅拌30min,然后依次加入0.5mmol的亚胺底物、0.1mmol的亲偶极体和20mol％的碳酸钾，25℃反应，其中配体L的结构式为：
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的手性氮杂五元环核苷类似物选自下列具体化合物中：
不同的酯基:
不同的苯基取代基：
非苯基的芳香环：
含季碳中心的产物：
嘌呤类产物：
杂环类产物：
顺式原料产物：
手性氮杂环核苷：
7.一种手性氮杂五元环核苷类似物，其特征在于，按照权利要求4-5任一项方法制得。
8.根据权利要求7所述的一种手性氮杂五元环核苷类似物，其特征在于，所述的手性氮杂五元环核苷类似物选自下列具体化合物中：
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