CN104592236A - 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法 - Google Patents

不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104592236A
CN104592236A CN201410563270.3A CN201410563270A CN104592236A CN 104592236 A CN104592236 A CN 104592236A CN 201410563270 A CN201410563270 A CN 201410563270A CN 104592236 A CN104592236 A CN 104592236A
Authority
CN
China
Prior art keywords
following groups
synthesis
chiral
sec
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201410563270.3A
Other languages
English (en)
Inventor
郭海明
杨启亮
谢明胜
王东超
王海霞
渠桂荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Normal University
Original Assignee
Henan Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Normal University filed Critical Henan Normal University
Priority to CN201410563270.3A priority Critical patent/CN104592236A/zh
Publication of CN104592236A publication Critical patent/CN104592236A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明公开了一种不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法，反应方程式如下：

Description

不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法
技术领域：
本发明属于化学与医药技术领域，具体而言，涉及一种通过不对称[3+2]环加成反应得到手性杂环核苷类似物的方法。
背景技术：
核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍生物，手性环核苷衍生物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物的各个部位进行改性以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
目前传统的环核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的碱基引入一个手性的碳环或者手性碳杂环。然而，手性碳环或者杂环合成困难，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性环核苷的需求越来越大，因此如何高效合成手性杂环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
寻求到一种简便、绿色、高效的不对称环加成方法来合成手性环状核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。同时为其他杂环化合物构建手性五元氮杂环状化合物提供有效方法，具有潜在的工业应用价值。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
本发明为手性环核苷及其类似物的合成提供了一种具有优秀对映选择性和非对映选择性的方法，其特征在于反应方程式如下：
其中：R1选自下列基团中的一种：F、Cl、Br、I、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、吗啉、二甲胺基、丙硫基、苯基、萘基。
R2选自下列基团中的一种：H、NH2、Cl、F。
R3选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
R4选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
R5选自下列基团中的一种：苯基、叔丁基、异丙基、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、4-FC6H4、4-BrC6H4、4-CF3C6H4、
两个X可以相同，也可以不同。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的手性环核苷及其类似物选自45个具体化合物中的一个。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的方法具体反应条件为：
氮气保护下以CH2Cl2作溶剂，将0.5-2mol％的Cu(CH3CN4)ClO4(0.0005-0.002mmol)和0.5-2mol％的配体L(0.0005-0.002mmol)，室温下搅拌20-40min，然后依次加入β-碱基取代的丙烯酸酯(0.1mmol)和甲亚胺叶立德(0.2mmol，2eq)碳酸钾，零下25摄氏度以下反应。
其中：配体L的结构式为：其中(R，R，Rp)为L的分子构型。
其中：R1选自下列基团中的一种：F、Cl、Br、I、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、吗啉、二甲胺基、丙硫
基、苯基、萘基。
R2选自下列基团中的一种：H、NH2、Cl、F。
R3选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
两个X可以相同，也可以不同。
在本发明的一个优选实施方式中，合成所述的手性环核苷及其类似物的原料选自14个具体化合物中的一个。
在本发明的一个优选实施方式中，所述的方法具体反应条件为：
室温条件下，将嘌呤(10.0mmol)，叔丁醇钠(5mmol，0.5eq)加入到50mL的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌30min后，然后将丙炔酸乙酯(12mmol)缓慢加入，薄层色谱检测至反应完全。
本发明通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物。该反应具有操作简单、反应条件温和、催化剂便宜易得、可进行克级反应等几个优点，为合成手性杂环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
具体实施方式
实施例1：
本发明提供的不对称环加成反应式如下：
取一休朗克管，氮气保护下以1mol％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物(0.3mmol)、亲偶极体(0.36mmol)和2mg的碳酸钾。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物，收率95％，ee＞99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，5.83(dd，J＝7.2Hz，6.0Hz，1H)，4.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(d，J＝7.2Hz，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.53(dd，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.11(s，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.9，169.1，152.0，151.7，151.4，144.5，139.2，131.4，128.9，128.5，126.9，64.8，64.0，61.9，59.9，57.8，52.3，14.1.
HRMS：exact mass calcd for C20H21ClN5O4(M+H)+requires m/z 430.1277，found m/z 430.1270.
原料的合成：
取干燥的100ml圆底烧瓶一个，称量6-氯嘌呤(10.0mmol，1.54g)，叔丁醇钠(5mmol，480mg)，然后加入50mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌30min，然后将丙炔酸乙酯(12mmol，1.021mL)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当6-氯嘌呤完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(3×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到产物1a反式-6-氯-9-丙烯酸乙酯嘌呤1.65g，产率65％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，8.32(s，1H)，8.17(d，J＝14.4Hz，1H)，7.13(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(1，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.6，153.2，152.0，151.2，143.6，132.9，132.7，111.6，61.3，14.3.
取干燥的100ml圆底烧瓶一个，称量苯并咪唑(10.0mmol，1.54g)，叔丁醇钠(5mmol，480mg)，然后加入50mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌30min，然后将丙炔酸乙酯(12mmol，1.021mL)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当苯并咪唑完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到产物1.05g，产率50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.3l(s，1H)，8.16(d，J＝14.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，6.36(d，J＝14.0Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.3，144.5，141.6，135.4，132.1，124.9，124.3，121.1，111.1，105.8，60.9，14.3.
取干燥的100ml圆底烧瓶一个，称量4-硝基咪唑(10.0mmol，1.13g)，叔丁醇钠(5mmol，480mg)，然后加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌30min，然后将丙炔酸乙酯(12mmol，1.021mL)缓慢加入，薄层色谱检测反应，当4-硝基咪唑完全转化后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到0.95g，产率45％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝14.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.7，149.2，136.0，135.2，116.3，111.8，61.7，14.2.
取干燥的100ml圆底烧瓶一个，称量吲哚(10.0mmol，1.17g)，叔丁醇钠(5mmol，480mg)，然后加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌30min，然后将丙炔酸乙酯(12mmol，1.021mL)缓慢加入，薄层色谱检测反应，反应结束后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到1.11g，产率52％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝14.0Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝3.6Hz，1H)，6.73(d，J＝3.6Hz，1H)，5.96(d，J＝14.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.5，137.2，136.1，129.8，124.0.123.6.122.5，121.5，110.1.108.8.100.6，60.4，14.5.
取干燥的100ml圆底烧瓶一个，称量吲哚(10.0mmol，1.19g)，叔丁醇钠(5mmol，480mg)，然后加入50ml的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌搅拌30min，然后将丙炔酸乙酯(12mmol，1.021mL)缓慢加入，薄层色谱检测反应，反应结束后，在反应体系中加入水和乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后有机相用蒸馏水洗涤(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，柱层析分离得到1.43g，产率66％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，J＝14.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.74(d，J＝14.4Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.9，146.6，135.2，131.5，129.4，125.4，120.8，110.2，108.2，61.1，14.3.
甘氨酸亚胺底物的制备：
取100mL四口瓶，抽真空，氮气置换后，加入942mg(7.5mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、957mg(7.9mmol)无水硫酸镁、10mL CH2Cl2和1.0mL(7.5mmol)三乙胺，室温搅拌1小时，然后加入781mg(5.0mmol)2-萘甲醛，然后室温搅拌过夜。过滤，滤饼用CH2Cl2洗2次。滤液用水洗2次(20mL×2)，水层用CH2Cl2萃取一次，合并CH2Cl2并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，乙醇重结晶。得到白色固体955mg，产率84％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(d，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.92-7.85(m，3H)，7.55-7.51(m，2H)，4.48(d，2H)，3.80(s，3H).
将甘氨酸甲酯盐酸盐(941mg，7.5mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入质量分数30％的氨水加以洗涤，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，所得溶液中加入无水硫酸镁(903mg，7.5mmol)和特戊醛(0.55mL，5.0mmol)，氮气保护下，室温反应12小时，过滤，滤饼用CH2Cl2洗2次。滤液用水洗2次(20mL×2)，水层用CH2Cl2萃取一次，合并CH2Cl2，并用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到粗产品，乙醇重结晶。得到无色油状物620mg，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(s，1H)，4.08(s，2H)，3.65(s，3H)，1.02(s，9H).
产物的合成：
取一休朗克管，氮气保护下以1mol％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物1a(0.3mmol)和亲偶极体(0.36mmol)。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物3aa，收率99％，dr＝93：7，ee＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.40(s，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.32(m，3H)，5.83(dd，J＝7.2Hz，6.0Hz，1H)，4.52(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(d，J＝7.2Hz，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.53(dd，J＝8.8Hz，5.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.11(s，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.9，169.1，152.0，151.7，151.4，144.5，139.2，131.4，128.9，128.5，126.9，64.8，64.0，61.9，59.9，57.8，52.3，14.1.HRMS：exact mass calcd for C20H21ClN5O4(M+H)+requires m/z 430.1277，found m/z 430.1270.
一休朗克管，氮气保护下以1mol％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物1o(0.3mmol)和亲偶极体(0.36mmol)。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物3oa，收率，85％，dr＝89：11，ee＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.59(m，3H)，7.42-7.28(m，5H)，5.57(t，J＝6.4Hz，1H)，4.52(d，J＝6.4Hz，1H)，4.46(d，J＝4.4Hz，1H)，4.19-4.05(m，2H)，3.40(dd，J＝8.8Hz，6.0Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.76(s，1H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，169.8，169.8，143.4，141.6，139.6，128.8，128.5，127.0，123.2，122.5，120.5，110.2，64.4，63.4，61.7，59.7，58.0，52.1，14.1.HRMS：exactmass calcd for C22H23N3O4Na(M+Na)+requires m/z 416.1581，found m/z 416.1576.
取一休朗克管，氮气保护下以1m0l％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物1v(0.3mmol)和亲偶极体(0.36mmol)。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物3va，收率91％，dr＝95：5，ee＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.43-7.34(m，3H)，5.24(dd，J＝6.4Hz，4.4Hz，1H)，4.42(d，J＝8.4Hz，1H)，4.34(d，J＝6.4Hz，1H)，4.28-4.13(m，2H)，3.56(s，3H)，3.13(q，J＝4.4Hz，1H)，2.75(s，1H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ170.6，168.5，148.2，139.1，136.1，129.0，128.7，126.7，118.5，64.2，63.9，62.2，62.0，59.2，52.6，14.1.HRMS：exactmass calcd for C18H20N4O6Na(M+Na)+requires m/z 411.1275，found m/z 411.1270.
取一休朗克管，氮气保护下以1mol％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物1x(0.3mmol)和亲偶极体(0.36mmol)。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物3xa，收率46％，dr＝92：8，ee＝98％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.33(m，8H)，7.24-7.22(m，1H)，7.104(t，J＝7.2Hz，1H).6.52(d，J＝3.2Hz，1H)，5.68(t，J＝7.2Hz，1H)，4.51(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.15-4.02(m，2H)，3.42(dd，J＝8.8Hz，6.8Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.76(s，1H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.9，170.7，140.0，136.8，128.8，128.3，128.3，127.1，124.8，121.8，120.9，119.8，109.5，103.1，64.7，63.5，61.4，60.4，58.1，51.9，14.1.HRMS：exact mass calcd for C23H25N2O4(M+H)+requires m/z 393.1809，found m/z 393.1803.
取一休朗克管，氮气保护下以1mol％的Cu(CH3CN4)ClO4和1mol％的配体L，以新蒸的CH2Cl2作溶剂，室温下搅拌30min，然后依次加入亚胺底物1w(0.3mmol)和亲偶极体(0.36mmol)。零下25摄氏度反应。通过薄层板检测(TLC)；经过柱层析得到目标产物3wa，收率86％，dr＝83：17，ee＞99％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.69(m，3H)，7.57-7.53(m，1H)，7.45-7.35(m，4H)，6.03(dd，J＝6.8Hz，4.8Hz，1H)，4.44(d，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.02(m，3H)，3.11(s，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ171.7，168.5，145.6，139.0，133.3，128.9，128.5，127.8，127.6，124.3，120.1，109.7，67.1，65.7，64.1，61.6，58.7，52.0，14.1.HRMS：exact mass calcd for C21H22N4O4Na(M+Na)+requires m/z417.1533.found m/z 417.1530.
按照本发明方法，共合成出45个化合物，具体如下：
以上所述是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法，其特征在于反应方程式如下：
其中：R1选自下列基团中的一种：F、Cl、Br、I、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、吗啉、二甲胺基、丙硫基、苯基、萘基。
R2选自下列基团中的一种：H、NH2、Cl、F。
R3选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
R4选自下列基团中的一种：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基。
R5选自下列基团中的一种：苯基、叔丁基、异丙基、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、4-ClC6H4、4-CH3OC6H4、4-FC6H4、4-BrC6H4、4-CF3C6H4、
两个X可以相同，也可以不同，虚线表示的键为单键或者双键，并且虚线所在的环为芳环。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的方法具体反应条件为：
以CH2Cl2作溶剂，氮气保护下以加入Cu(CH3CN4)ClO4和配体L，室温下搅拌20-40min，然后依次加入两种反应物和碳酸钾，零下25摄氏度以下反应。
其中：配体L的结构式为：
3.根据权利要求1所述的方法，所述的手性环核苷及其类似物选自下列45个具体化合物中：
CN201410563270.3A 2014-10-14 2014-10-14 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法 Pending CN104592236A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410563270.3A CN104592236A (zh) 2014-10-14 2014-10-14 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410563270.3A CN104592236A (zh) 2014-10-14 2014-10-14 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104592236A true CN104592236A (zh) 2015-05-06

Family

ID=53118332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410563270.3A Pending CN104592236A (zh) 2014-10-14 2014-10-14 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104592236A (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037366A (zh) * 2015-07-30 2015-11-11 河南师范大学 一种不对称[3+2]环加成合成手性五元碳环核苷类似物的方法
CN105646366A (zh) * 2016-03-24 2016-06-08 西南大学 苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法
CN105732631A (zh) * 2016-01-28 2016-07-06 河南师范大学 N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法
CN107698590A (zh) * 2017-09-29 2018-02-16 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN109369661A (zh) * 2018-12-05 2019-02-22 河南师范大学 [3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法
CN110240600A (zh) * 2019-07-23 2019-09-17 河南师范大学 一种合成手性顺式碳环n3-嘌呤核苷的方法
CN110642843A (zh) * 2019-10-18 2020-01-03 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法
CN110724152A (zh) * 2019-12-10 2020-01-24 河南师范大学 通过脱芳构化环加成合成手性稠合多环莨菪烷的方法
CN112010841A (zh) * 2020-08-20 2020-12-01 上海体育学院 一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037366A (zh) * 2015-07-30 2015-11-11 河南师范大学 一种不对称[3+2]环加成合成手性五元碳环核苷类似物的方法
CN105732631A (zh) * 2016-01-28 2016-07-06 河南师范大学 N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法
CN105646366B (zh) * 2016-03-24 2018-03-30 西南大学 苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法
CN105646366A (zh) * 2016-03-24 2016-06-08 西南大学 苯并咪唑氮烯基类化合物的合成方法
CN107698590B (zh) * 2017-09-29 2020-02-18 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN107698590A (zh) * 2017-09-29 2018-02-16 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN109369661A (zh) * 2018-12-05 2019-02-22 河南师范大学 [3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法
CN109369661B (zh) * 2018-12-05 2020-05-08 河南师范大学 [3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法
CN110240600A (zh) * 2019-07-23 2019-09-17 河南师范大学 一种合成手性顺式碳环n3-嘌呤核苷的方法
CN110642843A (zh) * 2019-10-18 2020-01-03 河南师范大学 一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷类似物的方法
CN110724152A (zh) * 2019-12-10 2020-01-24 河南师范大学 通过脱芳构化环加成合成手性稠合多环莨菪烷的方法
CN110724152B (zh) * 2019-12-10 2020-09-01 河南师范大学 通过脱芳构化环加成合成手性稠合多环莨菪烷的方法
CN112010841A (zh) * 2020-08-20 2020-12-01 上海体育学院 一种基于吲哚骨架的吡咯烷衍生物及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104592236A (zh) 不对称[3+2]环加成合成手性杂环核苷类似物的方法
CN107698590B (zh) 一种不对称[3+2]环化反应合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN104829599B (zh) 雷迪帕韦及其衍生物的制备方法及用于制备雷迪帕韦的中间体化合物
Hermeke et al. Phosphonium ion tagged chiral phosphoric acids and their application in Friedel–Crafts reactions of indoles
CN109718851B (zh) 一种手性季鏻盐相转移催化剂及其制备方法和应用
CN103408573B (zh) 硼酸衍生物及其制备方法和应用
CN111925356B (zh) 手性喹啉-咪唑啉配体的合成方法及其应用
Luo et al. Asymmetric synthesis of O-alkylated tetronic acid derivatives via an organocatalytic Mannich reaction and subsequent intramolecular cyclization
CN105732631A (zh) N9乙烯基嘌呤及其合成方法，以及其为原料合成多取代手性氮杂环核苷类似物的方法
CN113244951A (zh) 介孔分子筛负载的催化剂及其应用
Ishibashi et al. Azacalix [4] arene tetramethyl ether with inherent chirality generated by substitution on the nitrogen bridges
CN111468183A (zh) 多氟代三芳基手性螺环磷酸催化剂及其制备方法、用途
JP3598277B2 (ja) エタンスルホニルピペリジン誘導体の製造方法
CN105820174A (zh) 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法
CN103450065B (zh) 制备依泽替米贝的方法
CN113105392B (zh) 一种手性2-咪唑啉苯胺类化合物及其制备方法和用途
CN112010910B (zh) 手性二茂铁高烯丙基胺类衍生物及其合成方法与应用
CN108558882A (zh) 一种基于联烯酸酯的[3+2]环加成合成手性五元碳环嘌呤核苷的方法
CN105209435A (zh) 包含吡啶或吡嗪的化合物
CN111793017B (zh) 一种内酰胺化合物的制备方法
CN110437277B (zh) 一种磷酸烯基酯类化合物的合成方法
CN109020788B (zh) 光学纯的1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的制备方法
CN107686460B (zh) 一种3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法
Khanbabaee et al. Synthesis of novel chiral 6, 6′-bis (oxazolyl)-1, 1′-biphenyls and their application as ligands in copper (I)-catalyzed asymmetric cyclopropanation
CN107474017B (zh) 一种不对称烯丙基化反应合成手性n1-烯丙基嘧啶的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150506