CN109369661B - [3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法 - Google Patents

[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以硝基取代苯并呋喃1和亚胺叶立德2为原料，在催化剂Cu(MeCN)4ClO4和配体(S,Sp)‑Phosferrox以及碱存在下，通过不对称1,3‑偶极环加成反应后得到手性氢化苯并呋喃类化合物。该方法具有高化学选择性，高非对映选择性，高对映选择性的优点，产物同时具有四个手性中心，进一步还原或偶联衍生后可得到更多类型的产物。

Description

[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的 方法
技术领域
本发明涉及[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法，属于有机化学中的不对称合成技术领域。
背景技术
氢化苯并呋喃基本骨架是一类重要的药物结构单元，广泛存在于生物活性分子当中，具有抗癌、抗凝血、抗菌消炎、等多种治疗应用价值。氢化并呋喃类骨架也常见于天然产物和活性分子当中。
通过苯并呋喃类化合物的脱芳构化反应，构建含有非芳族苯并呋喃骨架的杂环化合物，具有非常重要的意义，然而目前并没有有效的合成方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明采用取代苯并呋喃1和亚胺叶立德2为原料，在路易斯酸催化剂Cu(MeCN)4ClO4和配体(S,Sp)-Phosferrox以及碱存在下，通过催化的芳香族1,3-偶极环加成脱芳构化反应后得到手性氢化苯并呋喃类化合物。该方法为手性氢化苯并呋喃类化合物的合成提供了一种简便、廉价、高效的途径。
[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于，包括如下操作：以取代苯并呋喃1和亚胺叶立德2为原料，在路易斯酸催化剂和手性配体以及碱存在下，反应得到手性氢化呋喃类化合物化合物3。反应方程式如下：
Figure BDA0001892655400000011
其中，R1选自烷基；R2为从吸电子到供电子取代基。
进一步地、R1选自C1-C8烷基；R2选自：5-Me、5-OMe、5-F、5-Cl、5-Br、5-NO2、6-Br、6-Me、6-OMe、7-Br、4-Cl。
进一步地，在上述技术方案中，所述铜盐催化剂选自CuCl、Cu(OTf)2、Cu(MeCN)4ClO4，银盐催化剂选自AgCO2CF3；优选催化剂为Cu(MeCN)4ClO4。
进一步地，在上述技术方案中，所述配体选自L2-L11。优选配体为L8。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、DBU。优选碱为Cs2CO3。
进一步地，在上述技术方案中,所述反应在溶剂中进行，溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯等。优选溶剂为甲基叔丁基醚。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自25℃至-40℃。优选温度为0℃。
进一步地，在上述技术方案中，整个反应过程需要惰性气体保护下操作，惰性气体优选氮气。
进一步地，得到手性氢化苯并呋喃类化合物3可以进一步衍生以得到不同类型的衍生产物，采用还原剂进行还原，将硝基呋喃还原成胺基呋喃4，将羧酸酯化合物还原成羟基呋喃类化合物5，用手性溴代氢化苯并呋喃产物加入四三苯基磷钯、有机硼酸和碳酸钾，偶联后得到5-苯基苯并呋喃化合物6。
Figure BDA0001892655400000021
进一步地，产物4还原剂采用锌粉，产物5还原剂采用四氢铝锂，产物6的转化采用四三苯基磷钯、有机硼酸和碳酸钾。
进一步地，在上述技术方案中，采用还原剂进行还原的过程中，还原硝基生成化合物4选自0℃，还原酯基生成化合物5选自-40℃至-78℃。溴代氢化苯并呋喃偶联反应转化为取代氢化苯并呋喃选自100℃。
在上述反应条件下，经过反应纯化后，对于不同的底物dr值5：1-15:1，92％-99％ee，分离收率73％-86％。
发明有益效果：
本发明以取代苯并呋喃1和亚胺叶立德2为原料，通过手性[3+2]环加成脱芳构化反应后，一步即可得到手性氢化苯并呋喃类化合物3，产物同时具有4个连续的手性中心。反应原料易得，产物结构丰富，产物化学选择性、非对映选择性和对映选择性高，产物dr值最高可达15:1。产物ee值最高可达99％。产物收率最高可达86％。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0001892655400000031
Figure BDA0001892655400000041
a反应的步骤如下：1a(0.2mmol)、2a(0.3mmol)、Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、L(5.5mol％)和Cs2CO3(10mol％)，MTBE(2.0mL)，0℃，N2中反应12小时。b分离收率。cd.r值通过测试粗产物核磁确定。d通过手性HPLC分析确定。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了配体对反应的影响(entries 1-11)。同时通过对照不同路易斯酸，碱，溶剂对反应的影响，最终确定了Cu(MeCN)4ClO4为最佳催化剂,L8为最佳配体，碳酸铯为最佳碱，MTBE为最佳反应溶剂。
反应条件的考察操作(以entry 8为例)：向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，N-亚苄基甘氨酸甲酯2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mmol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3aa，dr值9:1，98％ee，产率83％。
实施例2：
Figure BDA0001892655400000051
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2b(57.3mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ab，dr值8:1，ee值99％，产率81％。
Light yellow oil.57.3mg,81％yield,8:1dr,99％ee.[ɑ]D 25＝15.15(c＝1.30,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:9.658min(major),20.653min(minor).1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.28–7.24(m,2H),7.20(s,4H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),5.06(s,1H),4.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.9,158.9,139.1,130.5,129.5,129.3,127.6,125.0,123.3,123.2,122.9,110.7,70.0,64.4,58.5,52.4,21.4.HRMS(ESI):m/z calcd.For C19H18N2NaO5[M+Na]+377.1108,found m/z 377.1106.
实施例3：
Figure BDA0001892655400000061
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL的MTBE(甲基叔丁基醚)，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2d(63.3mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ad，dr值8:1，99％ee，产率83％。
Light yellow oil.62.1mg,83％yield,8:1dr,99％ee.[ɑ]D 25＝51.46(c＝1.30,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL OJH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:25.693min(major),35.565min(minor).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.35(m,2H),7.30–7.24(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),5.07(d,J＝11.2Hz,1H),4.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(t,J＝8.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.91(t,J＝10.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.7,158.9,135.2,131.1,130.6,129.2,129.0,129.0,127.6,125.0,123.4,122.7,122.7,110.6,69.3,64.2,58.2,29.8.HRMS(ESI):m/z calcd.For C18H15ClN2NaO5[M+Na]+397.0562,found m/z397.0556.
实施例4：
Figure BDA0001892655400000071
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2f(70.5mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3af，dr值9:1，ee值98％，产率75％。
Colorless oil.59.7mg,75％yield,9:1dr,98％ee.[ɑ]D 25＝51.46(c＝1.30,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:15.827min(major),23.255min(minor).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.24(m,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(td,J＝7.2,0.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(d,J＝11.6Hz,1H),4.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.71–4.64(m,1H),3.93(s,3H),3.75(s,3H),2.99(t,J＝9.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.6,166.6,158.8,137.4,130.8,130.5,129.9,127.7,124.9,123.4,122.6,122.5,110.6,69.5,64.2,58.3,52.3,52.3.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H18N2NaO7[M+Na]+421.1006,found m/z 421.1011.
实施例5：
Figure BDA0001892655400000081
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％),反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2i(54.9mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12个小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ai，dr值10:1，98％ee，产率71％。
Light brown oil.49.1mg,71％yield,10:1dr,98％ee.[ɑ]D 25＝88.95(c＝0.65,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.6mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.742min(major),19.582min(minor).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(dd,J＝5.2,1.1Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),7.10–6.98(m,4H),5.34(d,J＝12.0Hz,1H),4.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.99(t,J＝11.2Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.5,158.9,134.1,130.6,127.5,127.0,126.9,125.0,123.5,122.7,122.5,110.8,66.5,64.4,58.5,52.4.HRMS(ESI):m/z calcd.For C16H14N2NaO5S[M+Na]+369.0516,found m/z369.0511.
实施例6：
Figure BDA0001892655400000091
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2-硝基苯并呋喃1a(32.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2j(68.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12,小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3aj，dr值8:1，98％ee，产率81％。
Light brown oil.63.2mg,81％yield,8:1dr,98％ee.[ɑ]D 25＝39.57(c＝1.3,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.6mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.742min(major),19.582min(minor).1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88–7.81(m,4H),7.53–7.48(m,2H),7.38(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(td,J＝7.5,0.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(d,J＝10.8Hz,1H),4.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(t,J＝8.6Hz,1H),3.12(t,J＝10.4Hz,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.8,158.9,133.5,133.1,130.4,129.8,128.4,128.2,127.7,127.2,126.6,126.5,124.9,124.8,123.3,123.1,122.7,110.6,70.0,64.3,58.5,52.3.HRMS(ESI):m/z calcd.For C22H18N2NaO5[M+Na]+413.1108,found m/z 413.1105.
实施例7：
Figure BDA0001892655400000101
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入5-甲基-2-硝基苯并呋喃1b(35.4mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12个小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ba，dr值7:1，97％ee，产率80％。
Light yellow oil.56.7mg,80％yield,7:1dr,97％ee.[ɑ]D 25＝99.01(c＝1.0,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:14.882min(minor),16.022min(major).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.39–7.38(m,3H),7.31–7.29(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,2H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(m,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.01(t,J＝11.1Hz,1H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.9,156.9,132.9,132.5,130.9,129.2,128.8,127.8,125.4,123.4,122.8,110.2,70.0,64.4,58.8,52.3,21.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C19H19N2O5[M+H]+355.1288,found m/z355.1282.
实施例8：
Figure BDA0001892655400000111
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入5-氟-2-硝基苯并呋喃1d(36.2mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12个小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3da，dr值9:1，95％ee，产率75％。
Light yellow oil.53.7mg,75％yield,9:1dr,95％ee.[ɑ]D 25＝-113.20(c＝1.0,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IE,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.6mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:13.230min(minor),14.932min(major).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.38(m,3H),7.32–7.30(m,2H),6.97(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),6.79(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.29(br s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.7,158.9(d,JC-F＝238.5Hz),154.9,132.2,129.3,128.9,128.8,127.8,126.2,124.3(d,JC-F＝9.0Hz),123.6,117.1(d,JC-F＝25.5Hz),112.3(d,JC-F＝25.5Hz),111.3,(d,JC-F＝9.0Hz),69.9,64.1,58.4,52.6,29.8.HRMS(ESI):m/z calcd.For C18H16FN2O5[M+H]+359.1038,found m/z 359.1038.
实施例9：
Figure BDA0001892655400000121
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入2,5-二硝基苯并呋喃1g(41.6mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ga，dr值15:1，99％ee，产率74％。
Light yellow oil.57.0mg,74％yield,15:1dr,99％ee.[ɑ]D 25＝103.03(c＝0.43,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:14.002min(major),15.212min(minor).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.42-7.39(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.16(s,1H),4.78-4.72(m,2H),3.83(s,3H),2.65(br s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.4,163.3,144.1,131.7,129.6,128.9,127.8,127.5,124.8,123.3,121.6,110.9,56.9,52.8.HRMS(ESI):m/zcalcd.For C18H15N3NaO7[M+Na]+408.0802,found m/z 408.0798.
实施例10：
Figure BDA0001892655400000131
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入7-溴-2-硝基苯并呋喃1k(48.2mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3ka，dr值9:1，98％ee，产率79％。
Light yellow oil.66.0mg,79％yield,9:1dr,98％ee.[ɑ]D 25＝95.14(c＝0.50,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.717min(major),14.002min(minor).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.39(m,3H),7.38–7.36(m,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,1H),5.11(s,1H),4.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.67(d,J＝7.8Hz,1H),3.73(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.5,156.4,133.7,131.9,129.4,128.8,128.3,124.5,124.2,123.9,122.1,103.3,70.1,64.3,59.0,52.5.HRMS(ESI):m/zcalcd.For C18H15BrN2NaO5[M+Na]+441.0057,found m/z 441.0060.
实施例11：
Figure BDA0001892655400000132
向10mL Schlenk管中依次加入Cu(MeCN)4ClO4(5mol％)、配体L8(5.5mol％)，反应管密封后氮气置换3次，惰性气体环境中，通过注射器向反应管中加入2mL甲基叔丁基醚，在室温下搅拌1小时后，将反应管移至0℃下，10分钟后，向溶液中加入4-氯-2-硝基苯并呋喃1l(39.4mg,0.2mmol,1equiv)，亚胺叶立德2a(53.1mg,0.3mmol,1.5equiv)和碳酸铯(6.52mg,0.02mmol,10mol％)。加入完毕后，继续反应12小时。TLC检测反应结束后，用二氯甲烷/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝5:1)体系作为流动相经柱层析得到产物3la，dr值10:1，92％ee，产率82％。
Light yellow oil.61.3mg,82％yield,10:1dr,92％ee.[ɑ]D 25＝100.33(c＝0.70,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:9.168min(major),11.119min(minor).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42–7.39(m,3H),7.33–7.31(m,2H),7.22(t,J＝8.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,0H),3.71(s,3H),2.96(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.5,159.3,131.8,131.7,130.7,129.3,128.9,128.9,127.6,126.0,123.9,123.5,122.3,109.4,69.4,63.5,58.9,52.8.HRMS(ESI):m/z calcd.For C18H16ClN2O5[M+H]+375.0742,found m/z 375.0741.
实施例12：
Figure BDA0001892655400000141
在10mL反应瓶中，加入环加成产物3aa(51mg,0.15mmol)，2mL甲醇和0.12mL浓盐酸。将反应瓶置于0℃下搅拌。待反应液温度降至0℃后，向反应液中缓慢的加入锌粉(0.39g,0.6mmol)。继续搅拌30分钟后，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。然后，反应液经硅藻土过滤，用二氯甲烷冲洗滤饼。滤液用二氯甲烷/水体系萃取。收集浓缩有机相，产物经柱层析得到还原产物4aa(33mg,0.105mmol),产率71％,ee值99％。
White solid.33mg,71％yield,99％ee.[ɑ]D 25＝-30.05(c＝0.92,CH2Cl2).m.p.:121.7-124.5℃HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:18.477min(major),24.298min(minor).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.26–7.14(m,4H),7.01(t,J＝6.6Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(t,J＝6.9Hz,1H),4.65(s,1H),4.41(d,J＝6.6Hz,1H),4.14(d,J＝6.6Hz,1H),3.33(s,3H).13C NMR(150MHz,MeOD)δ171.6,163.2,155.9,139.1,133.7,132.7,129.9,129.8,129.7,129.3,129.2,129.0,128.9,128.4,124.8,120.1,116.9,65.1,64.4,52.1.HRMS(ESI):m/z calcd.For C18H19N2O3[M+H]+311.1390,found m/z 311.1384.
实施例13：
Figure BDA0001892655400000151
在充分干燥的10mL反应管中，加入环加成产物3ia(55.5mg,0.15mmol)和1.5mL乙醚。反应管密封后，氮气置换三次，置于-78℃下搅拌15分钟后，通过注射器向反应管中缓慢滴加0.3mL四氢铝锂溶液(1M in THF)。滴加完毕，继续在该温度下反应30分钟。将反应管移至-40℃继续反应10分钟。向反应管中依次加入5滴蒸馏水，5滴15％氢氧化钠溶液淬灭反应，加入后，在该温度下继续搅拌5分钟，向反应液中加入适量的无水硫酸镁，然后通过硅藻土过滤该混合物，并用二氯甲烷冲洗滤饼。浓缩有机相，产物经柱层析得到还原产物4ia(38.5mg,0.11mmol),97％ee，产率75％。
Light yellow oil.38.5mg,75％yield,96％ee.[ɑ]D 25＝50.43(c＝0.60,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.760min(major),19.002min(minor).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,3H),7.33(s,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.0Hz,2H),5.11(s,1H),4.41(d,J＝7.8Hz,1H),3.96(q,J＝6.0Hz,1H),3.80(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(dd,J＝10.2,6.0Hz,1H),2.51(s,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7,160.3,133.3,129.8,129.2,128.6,128.2,125.6,123.8,115.4,114.4,109.4,96.8,69.9,62.1,61.9,56.4,55.7,29.8.HRMS(ESI):m/z calcd.ForC18H18N2NaO5[M+Na]+365.1108,found m/z 365.1115.
实施例14：
Figure BDA0001892655400000161
在充分干燥的10mL反应瓶中，依次加入环加成产物3fa(41.8mg,0.1mmol，1.0equiv)，苯硼酸(18.3mg,0.15mmol，1.5equiv)，四三苯基膦钯(11.6mg,0.01mmol，10mol％)，碳酸钾(20.8mg,0.15mmol,1.5equiv)和1mL甲苯。将反应瓶置于油浴中，氮气保护下回流反应10小时。反应管冷却至室温，用乙酸乙酯/水体系萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥后，用石油醚/乙酸乙酯(EA:PE＝7:1)体系作为流动相经柱层析得到芳基取代产物4fa(36.6mg,0.088mmol),96％ee，产率88％。
Colorless oil.61.3mg,88％yield,96％ee.[ɑ]D 25＝167.11(c＝0.40,CH2Cl2).HPLC CHIRALCEL ODH,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝254nm,retention time:11.760min(major),19.002min(minor).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.50–7.45(m,3H),7.44–7.41(m,5H),7.36–7.33(m,3H),7.30(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,1H),4.79(d,J＝9.0Hz,1H),4.74(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.22(s,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ168.6,158.4,140.4,137.2,131.9,129.8,129.4,129.0,128.9,127.9,127.5,126.9,123.9,123.4,123.1,110.9,77.4,77.2,76.9,69.8,64.2,58.2,52.6.HRMS(ESI):m/z calcd.For C24H21N2O5[M+H]+417.1445,foundm/z 417.1442.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.[3+2]环加成脱芳构化合成手性氢化苯并呋喃类化合物的方法，反应方程式如下：
Figure FDA0002371256580000011
其特征在于，包括如下步骤：以硝基取代苯并呋喃1和亚胺叶立德2为原料，在铜盐或银盐催化剂和配体以及碱存在下，反应得到手性氢化苯并呋喃类化合物3；其中，R1为烷基，R2为从吸电子至供电子基团；所述铜盐催化剂选自Cu(MeCN)4ClO4、Cu(OTf)2、CuCl；银盐催化剂选自AgCO2CF3；所述配体选自如下结构：
Figure FDA0002371256580000012
所述碱选自K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或DBU。
2.根据权利要求1中合成氢化苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行，反应溶剂选自甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。
3.根据权利要求1中合成氢化苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：所述催化剂与配体的比例选自1:1-1.2。
4.根据权利要求1中合成氢化苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：反应温度选自25℃至-40℃。
5.手性氢化苯并呋喃类化合物的应用，其特征在于：采用权利要求1得到的手性氢化苯并呋喃产物3加入锌粉和盐酸，将硝基呋喃转化为胺基呋喃4。
6.手性氢化苯并呋喃类化合物的应用，其特征在于：采用权利要求1得到的手性氢化苯并呋喃类化合物3加入四氢铝锂，-78℃至-40℃下还原后得到羟基化合物5。
7.手性氢化苯并呋喃类化合物的应用，其特征在于：采用权利要求1得到的手性溴代氢化苯并呋喃类化合物3加入四三苯基磷钯、有机硼酸和碳酸钾，偶联反应得到取代呋喃化合物6。
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