CN110156730B - 一种手性三环苯并呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents

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CN110156730B CN201910602023.2A CN201910602023A CN110156730B CN 110156730 B CN110156730 B CN 110156730B CN 201910602023 A CN201910602023 A CN 201910602023A CN 110156730 B CN110156730 B CN 110156730B
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Abstract

本发明公开了一种通过不对称脱芳构化环加成反应合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，属于有机合成技术领域。以硝基取代苯并呋喃1和MBH碳酸酯2为原料，在有机膦催化下，通过不对称1,3‑偶极环加成反应得到手性三环苯并呋喃类化合物3。该方法具有高区域选择性、高非对映选择性、高对映选择性的优点，产物同时具有三个手性中心。

Description

一种手性三环苯并呋喃类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及不对称脱芳构化[3+2]环加成合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，属于有机化学中不对称合成技术领域。
背景技术
以苯并呋喃为基本骨架的多环杂环单元是各种天然产物，生物活性分子和药物中常见的核心结构。该类化合物具有抗癌、抗凝血、抗菌消炎、等多种应用价值。然而，目前该类化合物的合成方法文献报道较少，开发新的合成方法非常必要。
通过苯并呋喃类化合物的脱芳构化环加成反应，构建含有苯并呋喃骨架的多环杂环化合物，具有非常重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明采用硝基取代苯并呋喃1和MBH碳酸酯2为原料，在有机膦催化剂存在下，通过不对称的芳香族1,3-偶极环加成脱芳构化反应，得到手性三环苯并呋喃类化合物3。该方法为手性三环苯并呋喃类化合物的合成提供了一种温和、简便、高效的途径。
不对称脱芳构化[3+2]环加成反应合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于，包括如下操作：以硝基取代苯并呋喃1和MBH碳酸酯2为原料，有机膦催化剂存在下，反应得到手性三环呋喃类化合物化合物3。
反应方程式如下：
Figure BDA0002119544970000011
其中，R1选自C1-C7烷基；R2选自氢或芳基；R3选自卤素、硝基、烷基或烷氧基。优选地，在上述技术方案中，R1选自Me、Et、t-Bu、Bn等；R2选自H、Ph、4-CH3C6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-BrC6H4、4-CN C6H4、4-NO2C6H4、2-ClC6H4、3-ClC6H4、3,4-ClC6H3、3,4-CH3C6H3等；R3选自5-OCH3、5-F、5-NO2、6-CH3、6-OCH3、7-OCH3、7-Br等。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机膦催化剂选自C1-C7，结构如下：
Figure BDA0002119544970000021
在上述C1-C7磷催化剂中，优选催化剂为C6。
进一步地，在上述技术方案中，硝基取代苯并呋喃化合物1、MBH碳酸酯2与有机膦催化剂摩尔比为1:1-2:0.05-0.10。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或多种。优选溶剂为氯仿。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自25℃至-20℃。优选温度为0℃。
进一步地，在上述技术方案中，反应在惰性气体保护下进行，惰性气体优选氮气。
进一步地，得到手性三环苯并呋喃类化合物3可以进一步衍生得到不同类型的衍生产物，硝基脱除生成脱硝基产物4，双键进行双羟化得到产物5。
Figure BDA0002119544970000031
进一步地，产物4的转化采用三丁基氢化锡和AIBN，产物5的转化采用三水合氯化钌和高碘酸钠。
进一步地，在上述技术方案中，采用三丁基氢化锡和AIBN进行脱硝基生成化合物4选自80℃，双羟化生成化合物5选自0℃。
发明有益效果：
本发明以硝基取代苯并呋喃1和MBH碳酸酯2为原料，通过不对称脱芳构化[3+2]环加成反应后，一步即可得到手性三环苯并呋喃类化合物3，产物同时具有3个连续的手性中心。
反应原料易得，产物化学选择性、非对映选择性和对映选择性高，产物dr值>20:1。反应收率和对映选择性最高分别可达96％和99％ee。产物经过脱硝基和双羟化后衍生，得到不同类型的三环苯并呋喃4和5。
附图说明
图1为实施例2中化合物3ad单晶X衍射谱图。
具体实施方式
实施例1
以2-硝基苯并呋喃1a和MBH碳酸酯2a生成3aa为例，进行反应条件优化，反应方程式如下：
Figure BDA0002119544970000041
Figure BDA0002119544970000042
a除非特别说明，反应的步骤如下：1a(0.1mmol)，2a(0.2mmol)，催化剂(10mol％)，1.0mL溶剂，在N2保护下反应12小时。b分离收率，d.r>20:1通过核磁测试粗产物确定。c通过手性HPLC分析确定。d2a(0.15mmol)。e2a(0.12mmol)。fC6(7.5mol％)。gC6(5mol％)。DCE＝1,2-二氯乙烷，NR＝无反应。
在反应条件的筛选过程中，首先考察了催化剂对反应的影响(entries 1-7)。同时通过对照不同溶剂，温度，原料的当量比，催化剂用量对反应的影响，最终确定了C6为最佳催化剂，CHCl3为最佳反应溶剂，0℃为最佳反应温度。
反应条件的考察操作(以entry 12为例)：向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到32.6mg白色固体产物3aa，收率93％，dr值>20/1，97％ee。[ɑ]D 26＝-45.20(c＝0.86,CH2Cl2).m.p.:80-82℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝250nm,retention time:8.883min(major),9.972min(minor).TLC:Rf＝0.33(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),7.34-7.28(m,5H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.40(d,J＝2.8Hz,1H),4.31(t,J＝2.4Hz,1H),4.17-4.01(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.6,157.4,148.7,140.7,133.2,130.0,129.4,127.9,127.5,126.9,125.3,124.8,123.7,111.2,61.7,61.5,58.6,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H17NNaO5[M+Na]+374.0999,found m/z374.0995.
实施例2
Figure BDA0002119544970000051
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2d(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到32.3mg浅黄色固体产物3ad，收率92％，dr值>20/1，94％ee。[ɑ]D 26＝-75.71(c＝0.87,CH2Cl2).m.p.:126-128℃.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:7.633min(major),12.413min(minor).TLC:Rf＝0.28(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.20(m,2H),7.18-7.13(m,4H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.32(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(t,J＝2.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.2,157.4,148.3,137.7,137.6,133.2,130.1,130.0,127.3,127.0,125.3,124.8,123.7,111.1,61.8,58.2,52.4,21.3.HRMS(ESI):m/zcalcd.For C20H17NNaO5[M+Na]+374.0999,foundm/z 374.0999.
实施例3
Figure BDA0002119544970000061
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2e(62.0mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到30.9mg浅黄色固体产物3ae，收率87％，dr值>20/1，94％ee。[ɑ]D 26＝-39.59(c＝0.94,CH2Cl2).m.p.:42-43℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:9.032min(major),10.513min(minor).TLC:Rf＝0.24(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.08-7.03(m,3H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝2.0Hz,1H),4.33(d,J＝2.8Hz,1H),4.29(t,J＝2.4Hz,1H),3.64(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.0,162.4(d,JC,F＝247.6Hz),157.3,148.1,136.3(d,JC,F＝3.0Hz),133.6,130.2,129.1(d,JC,F＝9.1Hz),126.6,125.1,124.7,123.8,116.3(d,JC,F＝22.7Hz),111.2,61.7,57.9,52.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.4(s).HRMS(ESI):m/z calcd.ForC19H14FNNaO5[M+Na]+378.0748,found m/z 378.0744.
实施例4
Figure BDA0002119544970000071
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2h(63.4mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/5)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到31.2mg白色固体产物3ah，收率86％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-121.96(c＝1.01,CH2Cl2).m.p.:121-122℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:27.635min(major),33.292min(minor).TLC:Rf＝0.28(petroleum ether:ethyl acetate＝5:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.68(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),4.38-4.34(m,2H),3.67(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.7,157.3,147.2,145.8,134.7,133.3,130.4,128.4,126.1,124.9,124.6,123.9,118.6,112.1,111.4,61.3,58.4,52.6.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H14N2NaO5[M+Na]+385.0795,found m/z 385.0791.
实施例5
Figure BDA0002119544970000081
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2i(67.4mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/5)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到32.5mg白色固体产物3ai，收率85％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-120.15(c＝0.93,CH2Cl2).m.p.:105-106℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:24.478min(major),30.032min(minor).TLC:Rf＝0.32(petroleum ether:ethyl acetate＝5:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29-8.25(m,2H),7.56-7.51(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.11(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),4.43(t,J＝2.4Hz,1H),4.38(d,J＝2.8Hz,1H),3.68(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.6,157.3,147.8,147.7,147.2,134.8,130.5,128.5,126.0,124.9,124.7,124.6,124.0,111.4,61.3,58.2,52.7.HRMS(ESI):m/z calcd.ForC19H14N2NaO7[M+Na]+405.0693,found m/z 405.0693.
实施例6
Figure BDA0002119544970000091
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2j(65.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到32.6mg白色固体产物3aj，收率88％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-3.72(c＝0.95,CH2Cl2).m.p.:81-82℃.HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:7.752min(major),8.522min(minor).TLC:Rf＝0.30(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),7.09(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(s,1H),4.30(s,1H),3.66(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.6,157.4,148.7,140.7,133.2,130.0,129.4,127.9,127.5,126.9,125.3,124.8,123.7,111.2,61.7,61.5,58.6,14.0.HRMS(ESI):m/zcalcd.For C19H14ClNNaO5[M+Na]+394.0453,found m/z 394.0458.
实施例7
Figure BDA0002119544970000101
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2l(72.0mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到36.4mg浅黄色固体产物3al，收率90％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-96.18(c＝0.96,CH2Cl2).m.p.:112-114℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:9.378min(major),10.582min(minor).TLC:Rf＝0.25(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.10(td,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,1H),4.27(t,J＝2.6Hz,1H),3.69(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7,157.3,147.4,140.7,134.4,133.5,132.3,131.5,130.4,129.7,126.7,126.2,124.9,124.6,123.9,111.3,61.4,57.6,52.6.HRMS(ESI):m/z calcd.ForC19H13Cl2NNaO5[M+Na]+428.0063,foundm/z 428.0060.
实施例8
Figure BDA0002119544970000111
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2o(51.6mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到28.4mg白色固体产物3ao，收率94％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝127.14(c＝0.42,CH2Cl2).m.p.:133-135℃.HPLC CHIRALCEL OJ-H,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:6.825min(major),11.173min(minor).TLC:Rf＝0.34(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.24(m,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(t,J＝2.2Hz,1H),4.55(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.43(ddd,J＝18.0,8.8,2.4Hz,1H),2.84(dt,J＝17.6,2.4Hz,1H),1.51(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.4,157.5,148.1,131.6,129.7,127.8,126.8,124.8,123.4,110.9,82.5,51.1,38.9,28.1.HRMS(ESI):m/z calcd.ForC16H17NNaO5[M+Na]+326.0999,found m/z 326.1005.
实施例9
Figure BDA0002119544970000112
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1b(19.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/10)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到27.5mg黄色固体产物3ba，收率72％，dr值>20/1，94％ee。[ɑ]D 26＝-43.33(c＝0.72,CH2Cl2).m.p.:100-101℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:12.717min(major),14.470min(minor).TLC:Rf＝0.28(petroleum ether:ethyl acetate＝10:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.34-7.29(m,3H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.37(d,J＝2.8Hz,1H),4.30(t,J＝2.6Hz,1H),4.16-4.01(m,2H),3.78(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.6,156.4,151.3,148.5,140.6,133.3,129.4,127.9,127.8,127.5,125.7,115.1,111.3,110.5,62.1,61.5,58.4,56.2,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C21H19NNaO6[M+Na]+404.1105,found m/z 404.1106.
实施例10
Figure BDA0002119544970000121
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1d(20.8mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/5)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到26.7mg白色固体产物3da，收率67％，dr值>20/1，90％ee。[ɑ]D 26＝-20.81(c＝0.66,CH2Cl2).m.p.:128-129℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝250nm,retention time:17.538min(major),19.512min(minor).TLC:Rf＝0.43(petroleum ether:ethyl acetate＝5:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,3H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),4.47(d,J＝2.8Hz,1H),4.35(t,J＝2.4Hz,1H),4.18-4.02(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.1,162.0,149.6,144.4,139.6,132.1,129.6,128.6,128.3,127.4,127.1,126.1,121.2,111.4,61.8,60.6,58.5,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H16N2NaO7[M+Na]+419.0850,found m/z 419.0847.
实施例11
Figure BDA0002119544970000131
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1e(17.7mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到26.7mg白色固体产物3ea，收率73％，dr值>20/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-69.11(c＝0.85,CH2Cl2).m.p.:82-84℃.HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:8.557min(major),10.153min(minor).TLC:Rf＝0.26(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.29(m,3H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.85(s,1H),4.35(d,J＝2.4Hz,1H),4.28(t,J＝2.4Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),2.37(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.6,157.7,148.6,140.7,140.6,133.3,129.3,127.8,127.5,125.6,124.4,124.3,124.0,111.7,61.6,61.5,58.7,21.7,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C21H19NNaO5[M+Na]+388.1155,found m/z388.1148.
实施例12
Figure BDA0002119544970000141
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1h(24.0mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(61.2mg，0.2mmol)和C6(3.6mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入CHCl3(1.0mL)。将混合物在0℃下搅拌12小时。用TLC跟踪反应，待反应完成后，使用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/15)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到34.7mg浅黄色固体产物3ha，收率81％，dr值>20/1，97％ee。[ɑ]D 26＝-78.75(c＝0.93,CH2Cl2).m.p.:42-44℃HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:8.287min(major),13.217min(minor).TLC:Rf＝0.23(petroleum ether:ethyl acetate＝15:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dt,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.34-7.28(m,3H),7.22(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),4.46(d,J＝2.8Hz,1H),4.31(t,J＝2.4Hz,1H),4.18-4.01(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.4,154.9,149.1,140.3,133.2,132.7,129.4,128.2,128.0,127.4,125.0,124.7,123.6,103.8,62.4,61.6,58.6,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H16BrNNaO5[M+Na]+452.0104,found m/z 452.0112.
实施例13
Figure BDA0002119544970000151
向10mL Schlenk管中依次加入3aa(70.0mg，0.2mmol)，三丁基氢化锡(162μL，0.6mmol)和AIBN(49.2mg，0.3mmol)，甲苯(2mL)，将混合物在80℃下搅拌30min。用TLC跟踪反应，待反应完成后，将混合物冷却至室温，用饱和KF溶液淬灭，乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/3)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到44.4mg白色固体产物4，收率73％，94％ee。[ɑ]D 26＝-150.86(c＝0.70,CH2Cl2).m.p.:54-55℃.HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃λ＝254nm,retention time:9.725min(major),18.097min(minor).TLC:Rf＝0.32(petroleum ether:ethyl acetate＝3:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m,3H),7.16-7.08(m,3H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),4.55(t,J＝2.6Hz,1H),4.25-4.08(m,2H),3.66(d,J＝3.2Hz,1H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ209.4,164.4,164.2,153.7,140.7,136.7,130.6,129.1,129.1,127.4,127.3,124.3,121.2,116.7,61.8,61.1,53.2,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H18NaO3[M+Na]+329.1148,found m/z 329.1142.
实施例14
Figure BDA0002119544970000161
向10mL Schlenk管中加入NaIO4(89.2mg，0.4mmol)，H2O(0.2mL)，将混合液冷却至0℃，然后依次加入RuCl3·3H2O(5.6mg，0.02mmol)、EtOAc(0.4mL)、CH3CN(0.8mL)、3aa(70.0mg，0.2mmol，1.0当量)溶解在EtOAc(0.8mL)的溶液，混合物在0℃下反应，用TLC跟踪反应，待反应完成后，加入10％NaHCO3(2.0mL)和饱和Na2SO3溶液(4.0mL)，并将溶液在室温下搅拌10min，然后用乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，用乙酸乙酯/石油醚(体积比1/4)通过制备薄层色谱法纯化反应混合物，得到39.1mg白色固体产物5，收率51％，dr值3/1，96％ee。[ɑ]D 26＝-33.67(c＝0.98,CH2Cl2).m.p.:128-130℃.HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝90/10,flow rate＝0.8mL/min,temperature＝25℃,λ＝256nm,retention time:20.868min(major),44.990min(minor).TLC:Rf＝0.20(petroleumether:ethyl acetate＝4:1)[UV]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.17-7.13(m,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.80(d,J＝11.6Hz,1H),4.60(d,J＝3.2Hz,1H),3.90-3.81(m,1H),3.77(s,1H),3.63-3.54(m,1H),3.48(d,J＝3.2Hz,1H),3.28(d,J＝12.0Hz,1H),0.80(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.1,157.8,138.2,129.8,129.2,128.9,128.5,128.3,124.1,123.7,121.5,111.1,86.0,77.7,63.0,63.0,57.1,14.0.HRMS(ESI):m/z calcd.For C20H19NNaO7[M+Na]+408.1054,found m/z 408.1055.
实施例15
Figure BDA0002119544970000171
向10mL Schlenk管中加入2-硝基苯并呋喃1a(16.3mg，0.1mmol)，MBH碳酸酯2a(45.9mg，0.15mmol)和C8(5.9mg，0.01mmol)。将管用螺纹橡胶塞密封，氮气置换3次，然后通过注射器加入DCE(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌12小时，TLC和粗品核磁分析，均显示无产物生成。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.不对称脱芳构化[3+2]环加成反应合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：以硝基取代苯并呋喃化合物1和MBH碳酸酯2为原料，在有机膦催化剂存在下，反应得到手性三环苯并呋喃类化合物3；反应方程式如下：
Figure FDA0002518389450000011
其中，R1选自C1-C7烷基；R2选自芳基；R3选自卤素、硝基、烷基或烷氧基；所述有机膦催化剂选自
Figure FDA0002518389450000012
2.根据权利要求1所述合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：硝基取代苯并呋喃化合物1、MBH碳酸酯2与有机膦催化剂摩尔比为1:1-2:0.05-0.10。
3.根据权利要求1所述合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：反应温度选自25℃至-20℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述合成手性三环苯并呋喃类化合物的方法，其特征在于：反应在惰性气体保护下进行。
6.手性三环苯并呋喃类化合物的应用，反应方程式为：
Figure FDA0002518389450000021
其特征在于：采用权利要求1所述方法制备手性三环苯并呋喃产物3，然后手性三环苯并呋喃产物3在三丁基氢化锡和AIBN存在下，升温反应得到脱硝基产物4。
7.手性三环苯并呋喃类化合物的应用，反应方程式为：
Figure FDA0002518389450000022
其特征在于：采用权利要求1所述方法制备手性三环苯并呋喃产物3，然后手性三环苯并呋喃产物3在三水合氯化钌和高碘酸钠存在下，反应得到双羟化产物5。
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Phosphine-Catalyzed Enantioselective Dearomative [3+2]-Cycloaddition of 3-Nitroindoles and 2-Nitrobenzofurans;Huamin Wang et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20190312;第58卷;第5422-5426页 *

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