CN111763197A - 一种新型手性吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents

一种新型手性吲哚类化合物的合成方法 Download PDF

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CN111763197A CN202010651591.4A CN202010651591A CN111763197A CN 111763197 A CN111763197 A CN 111763197A CN 202010651591 A CN202010651591 A CN 202010651591A CN 111763197 A CN111763197 A CN 111763197A
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李文军
刘小红
张培
宋倩倩
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Abstract

本发明公开了一种新型手性吲哚类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，分别以吲哚醇和苯骈三氮唑、硫代酸为反应原料，以酸作为催化剂，反应得到新型手性吲哚类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。

Description

一种新型手性吲哚类化合物的合成方法
技术领域
本发明具体涉及一种制备新型手性吲哚类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
吲哚是自然界中分布最广的含氮杂环化合物，其结构骨架存在于不同种类的植物、动物和海洋生物中，具有广泛的生物学活性，如抗癌、抗氧化、抗高血压和抗病毒等。吲哚类化合物是一类重要的杂环衍生物碱，在生物体内显现出了丰富多彩的生物活性。同时也被广泛应用于农药、香料、染料以及其他精细化工品的中间体等领域，随着研究的深入，吲哚类化合物新的应用领域也在不断被开发。
合成吲哚类化合物的传统方法主要是费歇尔吲哚合成法和过渡金属催化合成法。但是在费歇尔吲哚合成法中，强酸和高温的使用，反应条件苛刻，限制了该方法的应用；在过渡金属催化中，重金属的使用会对环境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备新型手性吲哚类化合物的新方法，通过使用手性磷酸作为催化剂，可以高效地实现反应的转化，且具有反应条件温和、无金属残留、操作简便、成本低等诸多优点。本发明利用吲哚醇和苯骈三氮唑、硫代酸为反应原料，以手性磷酸为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成新型手性吲哚类化合物。
本发明中，R是烷基、芳香基、取代的芳环或芳杂环。
本发明中，所述起始原料吲哚醇与苯骈三氮唑、硫代苯甲酸的比例均为1.2:1。优选地，两者用量比例均为1.2:1。
本发明中，所述催化剂是手性磷酸；所述催化剂的用量为原料吲哚醇的1-100mol％。优选地，所述催化剂用量分别为5 mol％、2 mol％。
本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、三氟甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氯苯或乙腈。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是1,4-二氧六环、DMF，DMSO。
本发明中，所述合成反应是在-20-25℃温度下进行。优选地，分别是在室温、0 ℃下进行反应。
具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将吲哚醇(底物1，X mmol)和苯骈三氮唑、硫代酸(底物2、4，Y mmol)分别溶解在Z mL反应溶剂中，室温下，加入手性磷酸 (Wmmol)。在-20-25℃下分别反应144小时、48个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3、5。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成吲哚类化合物的传统的方法一般是费歇尔吲哚合成法和过渡金属催化合成法。但是，强酸和高温的使用，反应条件的苛刻，限制了费歇尔吲哚合成法工业化生产；在过渡金属催化合成反应中，重金属的使用会对环境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。本发明以简单易得的吲哚醇和苯骈三氮唑、硫代酸为反应原料，在手性磷酸作用下，反应得到新型手性吲哚类化合物。该反应的操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明合成的新型手性吲哚类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。
实施例1
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1a、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3aa(80%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.09 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 10.0 Hz,2H), 7.22 (s, 1H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 6.40 (s, 1H), 3.72 (s, 3H). 13CNMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 159.4, 144.0, 136.1, 132.2, 131.6, 130.2,127.7, 127.0, 126.7, 120.4, 119.6, 118.5, 114.2, 111.4, 101.4, 73.4, 55.6.HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C22H18N4ONa) requires m/z377.1374, found m/z 377.1373.
实施例2
Figure 79362DEST_PATH_IMAGE002
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1b、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ba(76%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.08 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21-7.16(m, 4H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.40-6.39 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz): d (ppm) 144.0, 137.8, 136.7, 136.0, 131.9, 129.4, 128.6, 127.7,127.0, 126.8, 120.4, 119.9, 118.5, 111.7, 101.4, 73.7, 21.1. HRMS (ESI):exact mass calculated for [M+Na]+ (C22H18N4Na) requires m/z 361.1424, found m/z361.1423.
实施例3
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1c、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应240小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ca(68%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.11 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.96-6.94 (m, 1H), 6.40(s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 162.2 (d, J = 970.0 Hz), 144.0,136.1, 135.8 (d, J = 10.0 Hz), 131.7, 131.0 (d, J = 35.0 Hz), 127.8, 127.1,126.9, 120.6, 119.6, 118.5, 115.8 (d, J = 85.0 Hz), 111.5, 101.4, 73.0. HRMS(ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C21H14FN4) requires m/z 341.1197,found m/z 341.1206.
实施例4
Figure 627542DEST_PATH_IMAGE004
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1d、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3da(68%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.10 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 3.68 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz): d (ppm) 159.7, 144.0, 141.1, 136.0, 131.5, 130.1, 127.8, 127.1,126.8, 120.8, 120.4, 120.0, 118.5, 114.9, 113.3, 111.9, 101.4, 73.7, 55.5.HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C22H18N4ONa) requires m/z377.1373, found m/z 377.1372.
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1e、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ea(76%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.09 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14-7.14 (m, 2H), 7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.24(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 144.0, 139.6, 138.1, 136.0,131.7, 129.1, 128.8, 127.8, 127.0, 126.8, 125.7, 120.4, 120.0, 118.5, 111.8,101.4, 73.9, 21.5. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C22H18N4Na)requires m/z 361.1424, found m/z 361.1836.
实施例6
Figure 162429DEST_PATH_IMAGE006
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1f、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3fa(72%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.08 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H),6.41 (s, 1H), 2.12 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 144.0, 138.1,136.6, 136.1, 131.0, 130.8, 128.5, 128.1, 127.9, 127.0, 126.8, 126.4, 120.5,120.1, 118.5, 111.8, 101.5, 71.4, 19.3. HRMS (ESI): exact mass calculated for[M+Na]+ (C22H18N4Na) requires m/z 361.1424, found m/z 361.1424.
实施例7
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1g、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ga(73%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.11 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 4H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.40 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 144.0, 139.7,136.1, 131.7, 128.9, 128.6, 128.4, 127.8, 127.0, 126.8, 120.5, 120.0, 118.5,111.9, 101.4, 73.8. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C21H15N4)requires m/z 323.1291, found m/z 323.1299.
实施例8
Figure 400512DEST_PATH_IMAGE008
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1h、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ha(70%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.25 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.62 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz,2H), 7.24 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 4H), 3.75 (s, 3H),3.73 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 159.4, 157.8, 144.0, 137.0,132.6, 131.4, 130.2, 128.5, 128.1, 127.0, 125.1, 124.0, 120.2, 119.5, 118.5,116.0, 114.7, 114.3, 111.8, 73.3, 55.6, 55.5. HRMS (ESI): exact masscalculated for [M-H]- (C29H23N4O2) requires m/z 459.1816, found m/z 459.1824.
实施例9
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1i、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ia(71%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.30 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.65-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J =10.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 10.0 Hz,1H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 ,125 MHz): d (ppm) 159.4, 144.0, 137.1, 134.8, 133.1, 132.7, 131.4, 130.2,129.8, 127.0, 126.8, 125.0, 124.4, 120.3, 119.6, 118.5, 116.2, 114.3, 111.8,73.3, 55.6, 21.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C29H23N4O)requires m/z 443.1866, found m/z 443.1875.
实施例10
Figure 450377DEST_PATH_IMAGE010
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1j、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ja(75%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.35 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H),7.70-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.40-7.37 (m,2H), 7.31 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-7.03(m, 1H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz):d (ppm) 159.4, 144.0, 137.1, 136.0, 132.8, 131.4, 130.2, 129.2, 127.0, 126.9,125.8, 125.0, 124.8, 120.4, 119.6, 118.5, 116.2, 114.3, 111.9, 73.2, 55.6.HRMS (ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C28H21N4O) requires m/z 429.1710,found m/z 429.1719.
实施例11
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1k、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ka(54%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 10.73 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.41 (m,3H), 7.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, J = 10.0Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm)159.4, 144.0, 136.4, 132.2, 131.6, 130.2, 127.9, 127.0, 124.1, 118.9, 118.7,118.5, 114.2, 111.2, 109.7, 73.5, 55.6, 10.0. HRMS (ESI): exact masscalculated for [M+Na]+ (C23H20N4ONa) requires m/z 391.1529, found m/z 391.1531.
实施例12
Figure 802248DEST_PATH_IMAGE012
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1a、0.06mmol底物2b、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ab(64%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.06 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s,1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.19-7.19 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 13CNMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 159.4, 144.5, 142.7, 136.6, 136.1, 132.3,131.7, 130.2, 129.6, 127.6, 126.7, 120.4, 119.6, 118.0, 116.6, 114.2, 111.3,101.4, 73.2, 55.6, 22.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C23H19N4O) requires m/z 367.1553, found m/z 367.1557.
实施例13
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1a、0.06mmol底物2c、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ac(60%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500MHz): d (ppm) 11.09 (s, 1H), 8.10-8.10 (m, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H),7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H),7.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.72(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 159.5, 144.4, 142.6, 136.0,131.9, 131.6, 131.3, 130.2, 128.1, 127.7, 126.8, 120.5, 120.4, 119.6, 117.7,114.3, 111.4, 101.4, 73.7, 55.6. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M-H]- (C22H16ClN4O) requires m/z 387.1007, found m/z 387.1018.
实施例14
Figure 926062DEST_PATH_IMAGE014
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1a、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5aa(78%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.53-7.47 (m,3H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J =10.0 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125MHz): d (ppm) 190.0, 158.7, 136.5, 136.2, 134.4, 134.2, 134.0, 129.7, 129.6,127.3, 127.2, 126.4, 120.6, 119.9, 114.3, 111.3, 101.4, 55.5, 52.2. HRMS(ESI): exact mass calculated for [M+H]+ (C23H20NO2S) requires m/z 374.1209,found m/z 374.1210.
实施例15
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1b、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ba(72%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54-7.51 (m,2H), 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.13 (d, J =10.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.25 (s,3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 190.0, 139.0, 136.7, 136.5, 136.2,134.5, 133.9, 129.6, 129.5, 128.4, 127.3, 127.2, 126.4, 120.6, 120.0, 111.3,101.4, 52.4, 21.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+(C23H20NOS)requires m/z 358.1260, found m/z 358.1258.
实施例16
Figure 335046DEST_PATH_IMAGE016
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1c、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ca(70%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.48 (m,5H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz,1H), 6.38 (s, 1H), 6.19 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 189.8,161.6 (d, J = 970.0 Hz), 138.4 (d, J = 10.0 Hz), 136.4, 136.2, 134.5, 133.5,130.5 (d, J = 35.0 Hz), 129.6, 127.4, 127.3, 126.5, 120.7, 119.9, 115.7 (d, J= 85.0 Hz), 111.4, 101.4, 51.9. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+ (C22H17FNOS) requires m/z 362.1009, found m/z 362.1009.
实施例17
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1d、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5da(72%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m,2H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H),7.07-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.71(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 189.9, 159.7, 143.6, 136.5,136.2, 134.5, 133.7, 130.1, 129.6, 127.4, 127.2, 126.5, 120.8, 120.6, 119.9,114.6, 112.6, 111.4, 101.4, 55.5, 52.6. HRMS (ESI): exact mass calculated for[M+H]+ (C23H20NO2S) requires m/z 374.1209, found m/z 374.1209.
实施例18
Figure 809890DEST_PATH_IMAGE018
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1e、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ea(70%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.51 (m,2H), 7.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.05 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 189.9, 142.0, 138.1, 136.5, 136.2, 134.5,133.9, 129.6, 129.1, 128.9, 128.2, 127.4, 127.2, 126.4, 125.6, 120.6, 119.9,111.4, 101.4, 52.7, 21.5. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+(C23H20NOS) requires m/z 358.1260, found m/z 358.1258.
实施例19
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1f、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5fa(73%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.05 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.53-7.47 (m,4H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.37 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 190.1,139.8, 136.4, 136.2, 136.0, 134.5, 132.6, 130.9, 129.6, 128.5, 127.6, 127.4,127.3, 126.7, 126.5, 120.7, 120.2, 111.6, 101.4, 49.6, 19.7. HRMS (ESI):exact mass calculated for [M+H]+ (C23H20NOS) requires m/z 358.1260, found m/z358.1257.
实施例20
Figure 962523DEST_PATH_IMAGE020
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1g、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ga(72%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.07 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54-7.48 (m,5H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz,1H), 6.37 (s, 1H), 6.18 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 189.9,142.1, 136.5, 136.2, 134.5, 133.8, 129.6, 129.0, 128.5, 127.5, 127.4, 127.2,126.5, 120.7, 120.0, 111.4, 101.4, 52.7. HRMS (ESI): exact mass calculatedfor [M+H]+ (C22H18NOS) requires m/z 344.1104, found m/z 344.1103.
实施例21
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1h、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ha(76%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.23 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.56-7.51 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.14 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm)190.0, 158.7, 157.7, 137.1, 136.5, 134.6, 134.5, 133.8, 129.7, 129.6, 128.5,128.1, 127.3, 124.6, 123.6, 120.5, 119.6, 116.0, 114.7, 114.3, 111.7, 55.6,55.5, 52.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+ (C30H26NO3S) requiresm/z 480.1628, found m/z 480.1628.
实施例22
Figure 259950DEST_PATH_IMAGE022
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1i、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ia(72%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68-7.62(m, 2H), 7.53-7.52 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.20 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.16(s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm)189.9, 158.7, 137.2, 136.5, 134.8, 134.6, 134.5, 133.8, 133.2, 129.8, 129.7,129.6, 127.3, 126.8, 124.6, 124.1, 120.6, 119.7, 116.1, 114.3, 111.7, 55.6,52.0, 21.2. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C30H25NO2SNa)requires m/z 486.1498, found m/z 486.1498.
实施例23
Figure DEST_PATH_IMAGE023
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1j、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ja(73%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.35 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 4H), 7.54-7.47 (m, 3H), 7.41-7.38 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.90(d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz):d (ppm) 189.9, 158.7, 137.3, 136.5, 136.1, 134.8, 134.5, 134.4, 133.8, 129.7,129.6, 129.2, 127.4, 126.9, 125.8, 124.5, 120.7, 119.7, 116.2, 114.4, 111.8,55.5, 52.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C29H23NO2SNa)requires m/z 472.1342, found m/z 472.1339.
实施例24
Figure 511940DEST_PATH_IMAGE024
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1k、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ka(71%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)10.70 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.53-7.50 (m,2H), 7.41-7.34 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J =10.0 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125MHz): d (ppm) 190.0, 158.7, 136.6, 136.5, 134.4, 134.1, 134.0, 129.7, 129.6,127.5, 127.3, 123.8, 119.2, 118.8, 114.3, 111.2, 109.7, 55.5, 52.2, 10.0.HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+Na]+ (C24H21NO2SNa) requires m/z410.1185, found m/z 410.1189.
实施例25
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1l、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体5la(78%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 4H),7.86-7.85 (m, 3H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz,3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 3.71(s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 190.0, 158.8, 137.4, 136.5,134.9, 134.5, 134.1, 133.8, 133.7, 131.7, 129.8, 129.6, 128.6, 128.1, 127.9,127.4, 126.6, 126.3, 125.5, 125.2, 124.6, 123.9, 120.9, 120.0, 116.0, 114.4,111.9, 55.5, 52.0. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+ (C33H26NO2S)requires m/z 500.1679, found m/z 500.1676.
实施例26
Figure 536397DEST_PATH_IMAGE026
在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1a、0.06 mmol底物4b、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色油5ab(70%)。1H NMR (DMSO-d 6 , 500 MHz): d (ppm)11.02 (s, 1H), 7.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 4H), 6.95-6.93 (m,1H), 6.86 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.70 (s, 3H),2.32 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-d 6 , 125 MHz): d (ppm) 194.2, 158.6, 136.1, 134.4,134.1, 129.6, 127.0, 126.3, 120.5, 119.8, 114.2, 111.1, 101.3, 55.5, 51.9,30.7. HRMS (ESI): exact mass calculated for [M+H]+ (C18H18NO2S) requires m/z312.1053, found m/z 312.1050.。

Claims (6)

1.一种新型手性吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，以化合物1,2,4为反应原料，以手性磷酸作为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到手性吲哚类化合物；其中，所述温度为-20-25 oC；反应过程如式(I)所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中 R1，R2，R3，R4是烷基、芳香基、取代的芳环或芳杂环。
2.如权利要求1所述的新型手性吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂是手性磷酸；所述催化剂的用量为1-100％。
3.如权利要求1所述的新型手性吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、三氟甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、氯苯或乙腈。
4.如权利要求1所述的新型手性吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2、化合物4的比例均为1:1.2。
5.一种新型手性吲哚类化合物的合成方法，反应过程如以下反应式所示；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
在10 mL的试管反应器中，加入3.0 mL的 1，2-二氯乙烷，将0.05 mmol底物1a、0.06mmol底物2a、0.0025 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在室温下反应144小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到3aa。
6.在10 mL的试管反应器中，加入0.3 mL的氯仿，将0.05 mmol底物1a、0.06 mmol底物4a、0.001 mmol CPA依次加入反应管；将反应体系在0 oC下反应48小时；TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到5aa。
Figure DEST_PATH_IMAGE003
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