CN111484436A - 一种在吲哚c3位引入异戊烯基的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法。具体为，以吲哚和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体促进下，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。本发明有以下优点，异戊二烯是一种绿色的大宗化学品，简单易得，价格便宜；简单的吲哚即可参与反应，不需要对NH进行保护；不需要离去基团，原子经济性高。

Description

一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法
技术领域
本发明涉及一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法。具体为，以吲哚和异戊二烯为原料，在钯催化剂/膦配体/添加剂促进下，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。本发明有以下优点，异戊二烯和吲哚都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入异戊烯基；简单的吲哚即可参与反应，不需要对NH 进行保护；底物上不需要离去基团，原子经济性高。
背景技术
异戊烯基取代的吲哚是一类重要的天然产物核心骨架，例如，生物碱TryprostainB在吲哚的2位有异戊烯基，(-)-Flustramine B、Mollenine A和 Nocardioazine B则在吲哚的3位连有异戊烯基(式1)。异戊烯基的存在可以增强化合物的亲脂性，使得化合物能够更容易地穿过脂溶性的细胞膜与靶蛋白相结合，从而有助于提升化合物本身所具有的活性。因此，探索简单、高效的催化体系来实现在吲哚骨架上引入异戊烯基，具有重要的研究意义。
Figure RE-GDA0001994721570000011
式1.含有异戊烯基的吲哚生物碱
通过文献检索发现(式2)，Yadav小组在2002年报道了Zn促进吲哚和异戊烯基溴的反应，可以在吲哚C3位引入异戊烯基，但Zn的用量需要1当量(Yadav， J.S.；Reddy，B.V.S.；Reddy，P.M.；Srinivas，C.Tetrahedron Lett.2002，43，5185.)。 2006年，Mayr小组则发展了碱促进吲哚和异戊烯基溴的反应，在丙酮和水的混合溶剂中，目标产物3-异戊烯基吲哚收率和选择性较高(Westermaier，M.；Mayr， H.Org.Lett.2006，8，4791.)。但这些方法有着一些缺点，异戊烯基溴需要事先进行合成得到，增加了反应步骤，且需要脱去当量的HBr，原子经济性不好。此外，这些体系中需要当量的金属或碱，来中和掉生成的HBr。因此，选择合适的原料来提高反应的步骤、原子经济性显得尤为重要。
Figure RE-GDA0001994721570000021
式2.文献中报道的吲哚C3位异戊烯基化反应
异戊二烯是一种廉价的工业大宗化学品，可以由可再生生物质发酵或催化转化获得，被认为是一种绿色的有机原料(Morais，A.R.C.；Dworakowska，S.；Reis， A.；Gouveia，L.；Matos，C.T.；Bogdal，D.；Bogel-Lukasik，R.Catal.Today 2015，239， 38.)。本专利开发出了一种钯催化异戊二烯和吲哚的反应，可以在C3位高选择性引入异戊烯基。
发明内容
本发明目的在于以简单化学品异戊二烯和吲哚为原料，发展了一种钯催化剂 /膦配体/添加剂体系，可以在吲哚C3位高选择性引入异戊烯基。
本发明是通过以下技术方案实现的：
吲哚1和异戊二烯(或者取代的异戊二烯)在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在C3位引入异戊烯基(或者取代的异戊烯基)，反应式如下所示：
Figure BDA0001959711680000022
具体操作步骤如下：
在氩气或氮气气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲哚1，然后加入一定量溶剂溶解，最后加入异戊二烯(或者取代的异戊二烯)2，在一定温度下反应，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到目标产物3。
反应物吲哚上的取代基R可以是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、-F、-Cl、 -Br、-NO2中的一种或二种以上；
R1可以是氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、醛基、酯基中的一种；
R2可以是氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、磺酰基、酯基中的一种；
二烯上的R3可以是连在1或3或4位，包括氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种或两种以上；
其中所述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种。
所用钯催化剂为下述中的一种或二种以上：Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2、Pd(acac)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、 [Pd(allyl)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2(OTs)2，其中，优选催化剂是Pd(PPh3)4，催化剂与吲哚的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
所用膦配体为下述中的一种或二种以上：三环己基膦(PCy3)、三叔丁基膦(PtBu3)、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(Xphos)、2-二叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(tBu-Xphos)、双(二苯基膦)甲烷(dppm)、双(二苯基膦)乙烷(dppe)、双(二苯基膦)丙烷(dppp)、双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1，2-双(二环己基膦)乙烷(dcype)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁(dtBpf)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、4，5-二(二叔丁基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(tBu-Xantphos)、1，2- 双(二苯基膦)苯(dppBz)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)、2，2′-双[二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-1，1′-联萘 (DTBM-BINAP)、2，2′-双(二苯基膦)-5，5′，6，6′，7，7′，8，8′-八氢-1，1′-联萘 (H8-BINAP)、5，5′-双(二苯基膦)-4，4′-二-1，3-苯并二噁茂(Segphos)、5，5′-双[二 (3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4，4′-二-1，3-苯并二噁茂(DTBM-Segphos)、2，2′-双(二苯基膦)-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(OMe-BIPHEP)、5，5′-二氯-6，6′-二甲氧基 -2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联苯(Cl-OMe-BIPHEP)、2，2′-双[二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-6，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(DTBM-OMe-BIPHEP)、2，2′-双(二苯基膦) -4，4′，6，6′-四甲氧基联苯(Ph-Garphos)、2，2′-双[二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基) 膦]-4，4′，6，6′-四甲氧基联苯(DTBM-Garphos)、2，2′-双[二(3，5-三氟甲基苯基)膦基]-4，4′，6，6′-四甲氧基联苯(BTFM-Garphos)、7，7′-双(二苯基磷基)-1，1′-螺二氢茚 (SDP)、7，7′-双[二(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-1，1′-螺二氢茚(DTBM-SDP)、 6，6′-双(二苯基磷)-2，2′，3，3′-四氢-5，5′-二-1，4-苯并二辛烷(Synphos)、6，6′-双[二(3，5- 二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-2，2′，3，3′-四氢-5，5′-二-1，4-苯并二辛烷 (DTBM-Synphos)、(3，5-二氧-4-磷-环庚并[2，1-a：3，4-a′]二萘-4-基)二甲胺 (Monophos)、(3，5-二氧杂-4-磷环庚并[2，1-a；3，4-a′]二萘-4-基)-5氢-二苯并[b，f]氮杂卓、(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚二烯并[2，1-a：3，4-a′]二萘-4-基)-(1-苯基乙基)胺二氯甲烷络合物，其中，优选配体是DTBM-Segphos，配体与吲哚的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
所用的添加剂为下述中的一种或二种以上：樟脑磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、金刚烷甲酸、磷酸二苯酯、磷酸二苄酯、脯氨酸、三乙基硼、二乙基锌、三甲基铝、二甲基氯化铝、三(五氟苯基)硼、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸镱、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、四(3，5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBArF 4)，其中，优选添加剂是三乙基硼，添加剂与吲哚的摩尔比为0.01-2，优选范围为0.1-1.2。
所用溶剂为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂，吲哚优选浓度范围0.01-1.5mol/L。
异戊二烯(或取代的异戊二烯)用量是吲哚摩尔量的0.5-10倍之间；反应温度在25-120℃之间；反应时间在0.5-36h之间。
本发明具有如下优点：
本发明有以下优点，异戊二烯和吲哚都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入异戊烯基；简单的吲哚即可参与反应，不需要对NH进行保护；底物上不需要离去基团，原子经济性高。因此，本专利在合成异戊烯基化吲哚类生物碱方面有着潜在的应用前景。
具体实施方式
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实例。
1.Pd催化吲哚和异戊二烯的反应
在2.0mL密封耐压反应管中，依次加入Pd催化剂(吲哚用量的5mol％)、膦配体(吲哚用量的5mol％)、添加剂(吲哚用量的30mol％)、吲哚1a(0.2mmol，23.4mg)，用0.2mL溶剂溶解，然后加入异戊二烯2a(3.0equiv(0.6mmol)，60 μL)，在70℃反应24h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，GC-FID检测目标产物3a收率。
Figure BDA0001959711680000051
表1.催化剂、配体、添加剂和溶剂等因素对反应的影响
Figure BDA0001959711680000052
Figure BDA0001959711680000061
由表1结果可以看出，吲哚1a与异戊二烯2a摩尔比1∶3时，在70℃反应，以THF为溶剂，Pd(PPh3)4为催化剂，三乙基硼(BEt3)为添加剂，若不加膦配体，得不到目标产物(实施例1)。当加入DTBM-Segphos作为配体时，目标产物收率可以达到40％(实施例2)。其它类型的钯催化剂，如Pd(dba)2、Pd2(dba)3、 Pd(OCOCF3)2、Pd(OAc)2、PdCl2等虽然也能得到产物，但收率较低(实施例3-9)。溶剂筛选发现，DCE作为溶剂时，收率可以提高到71％(实施例10-13)。各类膦配体筛选发现，只有大位阻的DTBM-Segphos可以取得不错的结果(实施例 14-28)。其它添加剂，如ZnEt2、AlMe3、AlMe2Cl，反应效果较差(实施例29-31)； Bronsted酸，如(PhO)2P(O)OH、AdCO2H、CSA、TsOH，也只能获得较低的收率 (实施例32-35)。因此，优选催化剂是Pd(PPh3)4，配体是DTBM-Segphos，添加剂是三乙基硼，溶剂是二氯乙烷(DCE)。
Figure BDA0001959711680000062
表2.底物摩尔比和温度对反应的影响
Figure BDA0001959711680000063
在2.0mL密封耐压反应管中，依次加入Pd(PPh3)4(吲哚用量5mol％)、 DTBM-Segphos(吲哚用量5mol％)、吲哚1a，用二氯乙烷溶解，然后加入BEt3 (1.0M in THF，吲哚用量的30mol％)和异戊二烯2a，在一定温度下反应24h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，GC-FID检测目标产物3a收率。
表2可以看出，当异戊二烯2a过量时，反应收率基本保持不变(实施例 36-39)；但吲哚和异戊二烯摩尔比是1/1或者2/1时，目标产物收率降低(实施例40-41)。温度升高或降低，都不利于反应的进行(实施例42-44)。因此，底物1a和2a的摩尔比优选1/3，反应温度优选70℃。
2.底物类型
在手套箱中，向2.0mL封管中，依次加入Pd(PPh3)4(5mol％，23.2mg)、 DTBM-Segphos(5mol％，23.6mg)、吲哚1(0.4mmol)，用0.4mL DCE溶解，然后加入二烯2(3.0equiv，相对吲哚用量)和BEt3(1.0M in THF，30mol％，120 μL)，在70℃反应24h，结束后，直接用柱层析分离，流动相为石油醚/乙酸乙酯50∶1。
Figure BDA0001959711680000071
Figure BDA0001959711680000072
3-(3-Methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3a)：colorless oil，56.4mg， 76％yield，Rf＝0.88(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400 MHz，Acetone-d6)δ9.91(s，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.15-7.04(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，5.48-5.39(m， 1H)，3.45(d，J＝7.2Hz，2H)，1.77(s，3H)，1.74(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ137.9，131.6，128.5，124.6，122.6，122.0，119.4，119.2，115.6，112.0，25.8，24.7，17.8.HRMS calculated for C13H16N[M+H]+186.1277，found 186.1276.
Figure BDA0001959711680000073
5-Methyl-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3b)：colorless oil，55.5mg，70％yield，Rf＝0.90(petroleum ether/EtOAc 8/1). 1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.76(s，1H)，7.33(s，1H)， 7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz， 1H)，5.44(t，J＝7.2Hz，1H)，3.42(d，J＝7.1Hz，2H)，2.41(s， 3H)，1.77(s，3H)，1.74(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ136.2，131.5， 128.7，127.9，124.6，123.6，122.7，119.1，115.1，111.8，25.9，24.7，21.7，17.8.HRMS calculated forC14H18N[M+H]+200.1434，found 200.1436.
Figure BDA0001959711680000074
5-Methoxy-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3c)：colorless oil，62.7mg，73％yield，Rf＝0.90(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.76(s， 1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，J＝2.4Hz，2H)，6.75(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，5.43(tdt，J＝7.2，2.9，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.41(d，J＝7.3Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.74(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ154.5，133.0， 131.6，128.8，124.5，123.3，115.3，112.6，112.2，101.3，55.8，25.8，24.8，17.8.HRMS calculatedfor C14H18NO[M+H]+216.1383，found 216.1377.
Figure BDA0001959711680000081
(E)-3-(3，7-Dimethylocta-2，6-dien-1-yl)-1H-indole(3d)： colorless oil，67.3mg，66％yield，Rf＝0.60(petroleum ether/EtOAc 8/1).1HNMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.92(s， 1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.04(m，2H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，5.47(t，J＝7.1 Hz，1H)，5.14(t，J＝6.7Hz，1H)，3.46(d，J＝7.2Hz，2H)， 2.25-2.07(m，4H)，1.78(s，3H)，1.66(s，3H)，1.60(s，3H).13C NMR(100MHz， Acetone-d6)δ137.9，135.5，131.7，128.5，125.2，124.5，122.6，122.0，119.4，119.2， 115.6，112.0，40.4，27.3，25.9，24.7，17.8，16.1.HRMS calculated for C18H24N[M+H]+254.1903，found 254.1907.
Figure BDA0001959711680000082
5-Fluoro-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3e)：colorless oil， 56.7mg，70％yield，Rf＝0.90(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ10.05(s，1H)，7.35(dd，J＝8.8， 4.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.88(td，J ＝9.1，2.5Hz，1H)，5.49-5.30(m，1H)，3.41(d，J＝7.2Hz，2H)， 1.77(s，3H)，1.73(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ158.2(d，J＝231.4Hz)， 134.4，132.0，128.7(d，J＝9.7Hz)，124.8，124.2，115.9(d，J＝4.9Hz)，112.9(d，J＝ 9.6Hz)，110.0(d，J＝26.3Hz)，104.0(d，J＝23.2Hz)，25.8，24.6，17.8.HRMScalculated for C13H15FN[M+H]+204.1183，found 204.1185.
Figure BDA0001959711680000083
6-Fluoro-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3f)：colorless oil，51.7mg，64％yield，Rf＝0.90(petroleum ether/EtOAc 8/1). 1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ10.03(s，1H)，7.48(dd，J＝ 8.7，5.4Hz，1H)，7.21-6.94(m，2H)，6.81(td，J＝10.4，9.6，2.2 Hz，1H)，5.60-5.19(m，1H)，3.42(d，J＝7.4Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.73(s，4H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ160.5(d，J＝234.3Hz)，137.7 (d，J＝12.6Hz)，131.9，125.3，124.3，123.2(d，J＝3.6Hz)，120.3(d，J＝10.3Hz)， 115.9，107.6(d，J＝24.6Hz)，98.0(d，J＝25.8Hz)，25.8，24.7，17.8.HRMS calculated for C13H15FN[M+H]+204.1183，found 204.1181.
Figure BDA0001959711680000084
6-Methyl-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3g)：colorless oil，63.3mg，79％yield，Rf＝0.90(petroleum ether/EtOAc 8/1). 1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.70(s，1H)，7.43(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)， 5.45(t，J＝7.0Hz，1H)，3.44(d，J＝7.4Hz，2H)，2.42(s，3H)， 1.78(s，3H)，1.75(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ138.3，131.5，131.3， 126.5，124.7，121.8，121.0，119.1，115.5，112.0，25.9，24.8，21.8，17.8.HRMS calculated for C14H18N[M+H]+200.1434，found 200.1430.
Figure BDA0001959711680000085
5-(Benzyloxy)-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3h)：colorless oil，87.5mg，75％yield，Rf＝0.80(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.81(s， 1H)，7.50(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.85 (dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，5.41(t，J＝7.1Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.40(d，J＝7.3Hz， 2H)，1.76(s，3H)，1.72(s，3H).13C NMR(100MHz，Acetone-d6)δ153.5，139.2， 133.2，131.6，129.1，128.8，128.3，124.5，123.4，115.3，112.9，112.7，103.1，71.2，25.8， 24.8，17.8.HRMScalculated for C20H22NO[M+H]+292.1696，found 292.1694.
Figure BDA0001959711680000091
4-Methoxy-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3i)：colorless oil， 51.3mg，60％yield，Rf＝0.80(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400MHz，Acetone-d6)δ9.88(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)， 6.87(s，1H)，6.44(dd，J＝6.7，1.6Hz，1H)，5.47(t，J＝7.3Hz，1H)， 3.88(s，3H)，3.60(d，J＝7.2Hz，2H)，1.71(s，6H).13CNMR(100 MHz，Acetone-d6)δ155.8，139.5，130.8，125.7，122.8，121.1，118.2，116.1，105.6， 99.6，55.3，26.4，25.9，17.8.HRMS calculated for C14H18NO[M+H]+216.1383，found 216.1386.
Figure BDA0001959711680000092
6-Methoxy-3-(3-methylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3j)：colorless oil，69.4mg，81％yield，Rf＝0.80(petroleum ether/EtOAc 8/1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)， 7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.60(m，3H)，5.44(s，1H)，3.85 (s，3H)，3.44(d，J＝6.6Hz，2H)，1.78(s，6H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ156.6，137.3，131.9，123.2，122.1，120.0，119.7，116.2，109.2，94.8， 55.8，25.8，24.3，17.9.HRMScalculated for C14H18NO[M+H]+216.1383，found 216.1378.
Figure BDA0001959711680000093
(E)-3-(3-Phenylbut-2-en-1-yl)-1H-indole(3k)：colorlessoil，39.3 mg，79％yield(0.2mmol scale)，Rf＝0.70(petroleum ether/EtOAc 8/1).1HNMR(400MHz，Acetone-d6)δ10.01(s，1H)， 7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)， 7.34-7.26(m，2H)，7.24-7.15(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)， 7.06-6.98(m，1H)，6.21-6.00(m，1H)，3.69(d，J＝7.2Hz，2H)，2.20(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ144.7，137.9，135.4，129.0，128.9，128.5，128.0，127.4， 126.9，126.4，122.8，122.1，119.4，114.9，112.1，25.5，16.0.HRMS calculated for C18H18N[M+H]+248.1434，found 216.1378。

Claims (10)

1.一种在吲哚C3位引入异戊烯基的方法，其特征在于：
吲哚1与异戊二烯或者取代的异戊二烯中的一种或二种在钯催化剂、膦配体和添加剂作用下，可以在C3位引入异戊烯基或者取代的异戊烯基，反应式如下所示：
Figure FDA0001959711670000011
具体操作步骤如下：
在氩气或氮气中的一种或二种气氛下，依次加入钯催化剂、膦配体、添加剂、吲哚1，然后加入溶剂溶解，最后加入异戊二烯或者取代的异戊二烯2中的一种或二种，反应得到目标产物3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
目标产物3和反应物吲哚1上的取代基：
R可以是氢、氟、氯、溴、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、醛基、酯基、酰基、硝基中的一种或二种以上；
R1可以是氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、醛基、酯基中的一种；
R2可以是氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、磺酰基、酯基中的一种；
异戊二烯或者取代的异戊二烯上的取代基：
R3可以是连在化合物2的1或3或4位中的任一个或二个或三个，包括氢、C1-C8烷基、苯基、对甲氧基苯基、苄基、对甲氧基苄基、萘基、酯基中的一种或两种或三种；
其中上述酯基是甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、苯酯、苄酯中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所用钯催化剂为下述中的一种或二种以上：Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2、Pd(acac)2、PdCl2、Pd(PPh3)2Cl2、[Pd(allyl)Cl]2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2(OTs)2，其中，优选催化剂是Pd(PPh3)4，催化剂与吲哚1的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所用膦配体为下述中的一种或二种以上：三环己基膦(PCy3)、三叔丁基膦(PtBu3)、三(2-甲氧基苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、2-二环己基膦-2′,4′,6'-三异丙基联苯(Xphos)、2-二叔丁基膦-2',4′,6′-三异丙基联苯(tBu-Xphos)、双(二苯基膦)甲烷(dppm)、双(二苯基膦)乙烷(dppe)、双(二苯基膦)丙烷(dppp)、双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,2-双(二环己基膦)乙烷(dcype)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁(dtBpf)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、4,5-二(二叔丁基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(tBu-Xantphos)、1,2-双(二苯基膦)苯(dppBz)、双(2-二苯基膦苯基)醚(DPEphos)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、2,2'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-1,1′-联萘(DTBM-BINAP)、2,2′-双(二苯基膦)-5,5′,6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1′-联萘(H8-BINAP)、5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二噁茂(Segphos)、5,5′-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4′-二-1,3-苯并二噁茂(DTBM-Segphos)、2,2′-双(二苯基膦)-6,6′-二甲氧基-1,1'-联苯(OMe-BIPHEP)、5,5'-二氯-6,6'-二甲氧基-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联苯(Cl-OMe-BIPHEP)、2,2'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯(DTBM-OMe-BIPHEP)、2,2'-双(二苯基膦)-4,4',6,6'-四甲氧基联苯(Ph-Garphos)、2,2'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-4,4',6,6'-四甲氧基联苯(DTBM-Garphos)、2,2'-双[二(3,5-三氟甲基苯基)膦基]-4,4',6,6'-四甲氧基联苯(BTFM-Garphos)、7,7'-双(二苯基磷基)-1,1'-螺二氢茚(SDP)、7,7'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-1,1'-螺二氢茚(DTBM-SDP)、6,6'-双(二苯基磷)-2,2',3,3'-四氢-5,5'-二-1,4-苯并二辛烷(Synphos)、6,6'-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦]-2,2',3,3'-四氢-5,5'-二-1,4-苯并二辛烷(DTBM-Synphos)、(3,5-二氧-4-磷-环庚并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)二甲胺(Monophos)、(3,5-二氧杂-4-磷环庚并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)-5氢-二苯并[b,f]氮杂卓、(3,5-二氧杂-4-磷杂环庚二烯并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)-(1-苯基乙基)胺二氯甲烷络合物，其中，优选配体是DTBM-Segphos，配体与吲哚1的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所用的添加剂为下述中的一种或二种以上：樟脑磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、金刚烷甲酸、磷酸二苯酯、磷酸二苄酯、脯氨酸、三乙基硼、二乙基锌、三甲基铝、二甲基氯化铝、三(五氟苯基)硼、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸镱、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBArF 4)，其中，优选添加剂是三乙基硼，添加剂与吲哚1的摩尔比为0.01-2，优选范围为0.1-1.2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所用溶剂为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、环己烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂，吲哚1优选浓度范围0.01-1.5mol/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
异戊二烯或取代的异戊二烯中的一种或二种的用量是吲哚1摩尔量的0.5-10倍之间。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
反应过程，点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析得到目标产物3，柱层析采用流动相体积比：石油醚/乙酸乙酯＝50/1。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于：反应温度在25-120℃之间。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：反应时间在0.5-36h之间。
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