CN112062773B - 一种酸催化4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法 - Google Patents

一种酸催化4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4‑羟基香豆素及其衍生物与异戊二烯的环化反应。具体为，以4‑羟基香豆素和异戊二烯为原料，在
Figure DDA0002090233200000011
酸或Lewis酸催化的条件下，可以在4‑羟基香豆素的3,4位上发生环化反应。本发明有以下优点，异戊二烯是一种绿色的大宗化学品，简单易得，价格便宜；4‑羟基香豆素是一种香料，廉价易得，性质稳定。只需在催化量
Figure DDA0002090233200000012
酸或Lewis酸存在条件下即可发生具有区域选择性的环化反应，且原子经济性高。

Description

一种酸催化4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法
技术领域
本发明涉及一种4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法。具体为，以4-羟基香豆素和异戊二烯为原料，在
Figure BDA0002090233180000012
酸或Lewis酸催化剂促进下，可以在4-羟基香豆素选择性引入环化的异戊烯基。本发明有以下优点，异戊二烯和4-羟基香豆素都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入叔异戊烯基；简单的4-羟基香豆素即可参与反应；底物上不需要离去基团，原子经济性高。
背景技术
吡喃并香豆素是一类重要的药物分子核心骨架，例如，具有生物活性的分子(式1)。因此，探索简单、高效的催化体系来实现在4-羟基香豆素骨架上引入异戊烯基，具有重要的研究意义。
Figure BDA0002090233180000011
式1.含有吡喃并香豆素结构的生物活性分子
通过文献检索发现(式2)，Ashwell小组在2008年报道了4-羟基香豆素和异戊烯基溴在NaI和Et3N存在下，可以在4-羟基香豆素C3位引入异戊烯基，再经过硫酸酸化得到目标产物(Yang,R-Y.；Kizer,D；Wu,H.；Ashwell,Mark A.Bioorg.Med.Chem.2008，16，5635.)。在该工作的基础上，2018年，梁永民小组发展了一种Lewis酸催化4-羟基香豆素与炔丙醇反应(Han,Y-P；Li,X-S；Liang,Y-M.Adv.Synth.Catal.2018,360,2796)。但这些方法原子经济性不好。因此，选择合适的原料来提高反应的原子经济性显得尤为重要。
Figure BDA0002090233180000021
式2.文献中报道生成吡喃并香豆素的反应
发明内容
本发明目的在于以简单化学品异戊二烯和4-羟基香豆素为原料，发展了一种酸催化体系，具有较好的区域选择性。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种酸催化4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应
4-羟基香豆素与异戊二烯和/或者取代的异戊二烯在
Figure BDA0002090233180000023
酸或Lewis酸催化剂作用下，可以发生具有区域选择性的环化反应，反应式如下所示：
Figure BDA0002090233180000022
具体操作步骤如下：
在氩气或氮气气氛下，于反应器中加入酸催化剂、4-羟基香豆素，加入溶剂溶解，加入异戊二烯或者取代的异戊二烯，反应生成目标产物3和/或产物4。点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析流动相：石油醚/乙酸乙酯(体积比)
Figure BDA0002090233180000024
酸催化条件得到目标产物3，Lewis酸催化的条件主要得到产物4
反应物4-羟基香豆素苯环上的取代基R可以是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯氧基及、苯基、苄基、萘基、酰基、-F、-Cl、-Br、-NO2中的一种、二种、三种或四种；
取代的异戊二烯上的R1可以是连在末端或中间位置，包括氢、C1-C8烷基、苯基及取代的苯基、苄基及取代的苄基或萘基，取代的苯基中的取代基为-F、-Cl、-Br、-NO2，取代的苄基中的取代基为-F、-Cl、-Br、-NO2。
所用
Figure BDA0002090233180000025
酸催化剂为下述中的一种或二种以上：樟脑磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2,5-二甲苯磺酸、4-氯苯磺酸、2,5-二氯苯磺酸二水合物、2-萘磺酸、3-硝基苯磺酸、4-硝基苯磺酸、2,4-二硝基苯磺酸二水合物。其中，催化剂与4-羟基香豆素的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
所用Lewis酸催化剂为下述中的一种或二种以上：三氟化硼(BF3)、三氯化铝(AlCl3)、三氯化铁FeCl3)、三氯化铟(InCl3)、三溴化铟(InBr3)、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]、三氟甲磺酸镱[Yb(OTf)3]、三氟甲磺酸钇[Y(OTf)3]、三氟甲磺酸钪[Sc(OTf)3]、三氟甲磺酸锌[Zn(OTf)2]、三氟甲磺酸铁[Fe(OTf)3]、三氟甲磺酸镥[Lu(OTf)3]、三氟甲磺酸镧[La(OTf)3]、三氟甲磺酸铒[Er(OTf)3]、三氟甲磺酸钐[Sm(OTf)3]、三氟甲磺酸钬[Ho(OTf)3]、三氟甲磺酸镝[Dy(OTf)3]，其中，催化剂优选三氟甲磺酸钐[Sm(OTf)3]、三氟甲磺酸镱[Yb(OTf)3]，催化剂与4-羟基香豆素的摩尔比为0.001-1，优选范围为0.01-0.2。
所用溶剂为，以甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、甲苯、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或二种以上为溶剂，溶剂优选1，4-二氧六环、二氯乙烷中的一种或两种，4-羟基香豆素于溶剂中优选浓度范围0.01-1.5mol/L。
异戊二烯或取代的异戊二烯用量是摩尔量的0.5-10倍之间，优选2-5倍之间；反应温度在25-120℃之间；优选温度80-100℃，反应时间在0.5-36h之间，优选反应时间16-24h。
本发明具有如下优点：
本发明有以下优点，异戊二烯和4-羟基香豆素都可直接商业获得，价格便宜，直接一步就可高选择性引入异戊烯基；催化量的
Figure BDA0002090233180000031
酸即可促进反应的进行，不需要其他添加剂；底物适应性较好，原子经济性高。因此，本专利在合成具有生物活性类分子方面有着潜在的应用前景。
附图说明
图1为化合物3a的1H NMR和13C NMR图；
图2为化合物3b的1H NMR和13C NMR图；
图3为化合物3c的1H NMR和13C NMR图；
图4为化合物3d的1H NMR和13C NMR图；
图5为化合物3e的1H NMR和13C NMR图；
图6为化合物3f的1H NMR和13C NMR图；
图7为化合物4a的1H NMR和13C NMR图；
图8为化合物4b的1H NMR和13C NMR图；
图9为化合物4c的1H NMR和13C NMR图；
图10为化合物4d的1H NMR和13C NMR图；
图11为化合物4e的1H NMR和13C NMR图；
图12为化合物4f的1H NMR和13C NMR图；
具体实施方式
下面将以具体的实施例来对本发明加以说明，但本发明的保护范围不局限于这些实例。
1.酸催化4-羟基香豆素和异戊二烯的反应
在2.0mL封管中，依次加入酸催化剂、4-羟基香豆素1a(0.4mmol，64.8mg)，用1mL溶剂溶解，然后加入异戊二烯2(1.2mmol,120μL)，在90℃反应24h，结束后加入均三甲氧基苯作为内标，HPLC检测目标产物收率。
Figure BDA0002090233180000051
表1.催化剂、溶剂对反应的影响
Figure BDA0002090233180000052
2.底物类型
(1)在手套箱中，向2.0mL封管中，依次加入1(0.4mmol)、2,4-二硝基苯磺酸水合物(0.04mmol,10mg)，用1.0mL1,4-二氧六环溶解，然后加入异戊二烯2(1.2mmol)，在90℃反应24h。反应结束后旋干，柱层析分离，流动相为石油醚/乙酸乙酯(体积比)可得到目标产物3。
Figure BDA0002090233180000061
Figure BDA0002090233180000062
MHz,CDCl3)δ163.3,159.2,152.5,131.3,123.7,122.5,116.6,116.3,99.7,78.2,32.0,26.7,17.5.HRMS calculated for C14H14O3[M+H]+231.1016,found 231.1018.
Figure BDA0002090233180000063
Hz,1H),2.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.87(t，J＝6.6Hz,2H),1.45(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,159.2,150.6,133.4,132.3,122.1,116.3,115.9,99.6,78.0，32.0，26.7,21.0,17.5.HRMS calculated for C15H17O3[M+H]+245.1172,found 245.1175.
Figure BDA0002090233180000064
MHz,CDCl3)δ163.6,159.5,152.6,142.3,124.9,122.2,116.7,113.8,98.7,78.0,32.0,26.7,21.7,17.4.HRMS calculated for C15H17O3[M+H]+245.1172,found 245.1172.
Figure BDA0002090233180000071
＝9.0,3.0Hz,1H),3.86(s,3H),2.59(t,J＝6.6Hz,2H),1.88(t,J＝6.6Hz,2H),1.45(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.4,158.9,155.8,146.9,119.1,117.6,116.6,104.6,99.9,78.2,55.9,32.0,26.7,17.5.HRMS calculated for C15H17O4[M+H]+261.1121,found261.1127.
Figure BDA0002090233180000072
3.81(s,3H),2.52(t,J＝6.6Hz,2H),1.82(t,J＝6.6Hz,2H),1.39(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,162.3,159.6,154.1,123.5,111.8,109.5,100.3,96.9,78.0,55.7,32.0,26.6,17.2.HRMS calculated for C15H17O4[M+H]+261.1121,found 261.1120.
Figure BDA0002090233180000073
J＝1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),1.86(t,J＝6.6Hz，2H)，1.43(s，6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.7,158.7,152.8,137.1,124.3,123.6,116.8,114.9,99.8,78.5，31.9，26.7，17.4.HRMS calculated for C14H14ClO3[M+H]+265.0626,found 265.0630.
Figure BDA0002090233180000074
(2)在手套箱中，向2.0mL封管中，依次加入1(0.4mol)、Sm(OTf)3(0.04mmol,24mg)，用1.0mL DCE溶解，然后加入异戊二烯2(1.2mmol)，在90℃反应24h。反应结束后旋干，柱层析分离，流动相为石油醚/乙酸乙酯(体积比)可得到主要的目标产物4。
Figure BDA0002090233180000081
7.32(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),1.83(t,J＝6.6Hz,2H),1.43(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.8,163.0,153.3,132.7,125.7,124.8,122.6,117.1,95.4,82.2,32.2,26.5,15.7.HRMS calculated for C14H15O3[M+H]+231.1016,found231.1022.
Figure BDA0002090233180000082
(s，1H)，2.63(t，J＝6.6Hz,2H)，2.41(s，3H)，1.84(t,J＝6.6Hz,2H),1.44(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.0,163.0,151.5,134.7,133.8,125.2，122.3，116.9，95.3，82.0,32.3,26.6,21.0,15.8.HRMS calculated for C15H17O3[M+H]+245.1172,found 245.1178.
Figure BDA0002090233180000083
7.18–7.09(m,2H),2.63(d,J＝6.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.83(t,J＝6.6Hz,2H),1.44(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.9,162.9,153.4,143.8,126.2,125.5,120.4,117.0,95.1,82.0,32.2,26.6,21.8,15.7.HRMS calculated for C15H17O3[M+H]+245.1172,found245.1178.
Figure BDA0002090233180000084
7.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.17(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),3.89(s，3H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.86(t，J＝6.6Hz，2H),1.47(s,6H).13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ177.8,163.0,156.7,147.9,123.2,122.2,118.4,105.6,95.0,82.1,56.0,32.2,26.6,15.9.HRMS calculated forC15H17O4[M+H]+261.1121,found 261.1114.
Figure BDA0002090233180000091
Hz,1H),6.91(dd,J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.77(d,J＝2.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.62(t,J＝6.6Hz，2H)，1.84(t，J＝6.6Hz,2H),1.45(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.6,163.4,162.9,154.9,127.1,116.5,113.4,100.2，94.7，82.0，55.8，32.3,26.6,15.7.HRMScalculated for C15H17O4[M+H]+261.1121,found 261.1122.
Figure BDA0002090233180000092
8.5Hz,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.63(t,J＝6.6Hz,2H),1.85(t,J＝6.6Hz,2H),1.46(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.0,163.1,153.5,138.6,127.1,125.7,121.3,117.3，95.7，82.7，32.2，26.6，15.8.HRMS calculated for C14H14ClO3[M+H]+265.0626,found 265.0631。

Claims (7)

1.4-羟基香豆素与异戊二烯环化反应的方法，其特征在于：
4-羟基香豆素与异戊二烯和/或者取代的异戊二烯在Brønsted酸或Lewis酸催化剂作用下，可以发生具有区域选择性的环化反应，反应式如下所示：
Figure 629498DEST_PATH_IMAGE001
具体操作步骤如下：
在氩气或氮气气氛下，于反应器中加入酸催化剂、4-羟基香豆素，加入溶剂溶解，加入异戊二烯或者取代的异戊二烯，反应生成目标产物3和/或产物4；所用Lewis酸催化剂为下述中的一种或二种以上：三氟甲磺酸镱[Yb(OTf)3]、三氟甲磺酸镥[Lu(OTf)3]、三氟甲磺酸钐[Sm(OTf)3]、三氟甲磺酸钬[Ho(OTf)3]、三氟甲磺酸镝[Dy(OTf)3]，所用Brønsted酸催化剂为下述中的一种或二种以上：2,5-二氯苯磺酸水合物、3-硝基苯磺酸水合物、2,4-二硝基苯磺酸二水合物；反应物4-羟基香豆素苯环上的取代基R是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯氧基、苯基、苄基、萘基、酰基、-F、-Cl、-Br、-NO2中的一种、二种、三种或四种；
取代的异戊二烯上的R1是连在1、3或4位置中的一个、二个或三个位置，分别为氢、C1-C8烷基、苯基及取代的苯基、苄基及取代的苄基或萘基，取代的苯基中的取代基为-F、-Cl、-Br、-NO2，取代的苄基中的取代基为-F、-Cl、-Br、-NO2 ；Brønsted酸催化条件主要得到目标产物3，Lewis酸催化的条件主要得到产物4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
点板监测反应体系，反应结束后，旋干溶剂，柱层析流动相：体积比20:1-4:1的石油醚/乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
催化剂与4-羟基香豆素的摩尔比为0.001-1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
催化剂与4-羟基香豆素的摩尔比为0.01-0.2。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于：
溶剂为1,4-二氧六环、二氯乙烷中的一种或两种，4-羟基香豆素于溶剂中浓度范围0.01-1.5 mol/L。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
异戊二烯或取代的异戊二烯用量是4-羟基香豆素的摩尔量的0.5-10倍之间；反应温度在25-120℃之间；反应时间在0.5-36 h之间。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
异戊二烯或取代的异戊二烯用量是4-羟基香豆素的摩尔量的2-5倍之间；反应温度为80-100℃，反应时间为16-24h。
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