CN108558778B - 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法，具体结构如III所示。该方法以廉价易得的邻硝基苯甲腈(I)和醛或酮(II)为原料，以醇和水为溶剂，在四羟基二硼、冰醋酸和催化量的氯化亚铜作用下，在一锅反应体系中经硝基还原、氰基水解以及缩合等反应，得到目标产物(III)。该方法首次使用2‑硝基苯甲腈(I)为原料，操作简便，原料易得、收率较高，具有步骤经济性、原子经济性、反应条件温和等绿色合成的优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法。
背景技术
二氢喹唑啉酮骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子之中，具有重要的生物活性和药用价值。在已报道的合成方法中，均以2-氨基苯甲酰胺、靛红酸酐衍生物、2-氨基苯甲腈、2-硝基苯胺等为起始原料，在一定条件下和羰基化合物发生缩合反应，得到二氢喹唑啉酮类化合物。这些方法不但反应原料单一，而且存在一些明显的不足，大多数反应条件都比较苛刻，如需要危险的有机溶剂，更高的温度，强酸，昂贵的催化剂，以及复杂的后处理过程等。本发明的创新点在于首次以廉价、易得的邻硝基苯甲腈(I)和醛或酮(II)为原料，在温和的条件下经三步一锅法，以较高的产率得到二氢喹唑啉酮类化合物，具有步骤经济性、原子经济性等绿色合成的优点。
发明内容
基于上述技术问题，本发明的技术方案提供一种二氢喹唑啉酮类化合物，所述二氢喹唑啉酮的结构如式III所示；
所述的R1包括氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、C3—C10环烷基、C1—C10烷基氨基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基中的任意一种；
所述的R2包括氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、卤代烷基、C3—C10环烷基、C1—C10烷基氨基、芳基中的任意一种；
所述的R3包括氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、卤代烷基、C3—C10环烷基、C1—C10烷基氨基、芳基中的任意一种。
基于上述提供的结构式，本发明的技术方案进一步优选到如下所述的二氢喹唑啉酮类化合物，包括
中的任意一种。
本发明的技术方案还包括所述的二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，该方法以廉价、易得的邻硝基苯甲腈(I)和醛或酮(II)为原料，在硼试剂、酸或碱和催化量的金属等(其中的一种或多种)作用下，在合适的溶剂中发生硝基还原、氰基水解以及缩合等反应，三步一锅法得到目标产物(III)；具体操作步骤是将邻硝基苯甲腈(I)、硼试剂、酸或碱、金属或金属盐、醛或酮(II)及溶剂加入反应试剂中，25-100℃下反应0.1-12h(进一步优选反应温度为60℃，反应时间为3h)，反应结束后乙酸乙酯萃取、有机相合并浓缩，柱层析分离即可得到目标产物(III)，具体反应方程式如下：
邻硝基苯甲腈(I)、硼试剂、酸或碱、金属或金属盐、醛或酮(II)中各物料的摩尔比为0.1-0.5：0.8-1.5：0.1-0.4：0.01-0.05：0.1-0.4。
所述的硼试剂包括四羟基二硼、频那醇硼烷、儿萘酚硼烷、联硼酸新戊二醇酯、双(频哪醇合)二硼、硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的任意一种。
所述的硼试剂以四羟基二硼为最佳，进一步优化为：3当量的四羟基二硼；
所述的酸包括甲酸、乙酸、乙二酸、C3-C20脂肪酸、C7-C20芳香族酸、盐酸、硫酸中的任意一种。所述的酸以冰乙酸为最佳，进一步优化为：1.2当量的冰乙酸。
所述的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、C1-C20含氮有机碱中的任意一种。所述的金属包括铜、氯化亚铜、氯化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、溴化亚铜的一价或二价铜盐。
所述的金属包括锌、氯化锌、醋酸锌、溴化锌中的任意一种。
所述的金属包括铁、氯化亚铁、氯化铁、醋酸亚铁的二价或三价铁盐。
所述的金属以氯化亚铜为最佳，进一步优化为：20％mol氯化亚铜。
所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙二醇、C3-C10烷基醇、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、苯、乙酸乙酯、乙醚、1,4-二氧六环、二1,2-二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜的单一溶剂或者混合物。所述的溶剂为醇与水的混合溶剂，进一步优化为：甲醇/水＝1/1。
本发明公开了一种二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法。该方法以廉价、易得的邻硝基苯甲腈(I)和醛或酮(II)为原料，以醇和水为溶剂，在四羟基二硼、冰醋酸和催化量的氯化亚铜作用下发生硝基还原、氰基水解以及缩合反应，三步一锅法直接得到目标产物(III)。该方法首次使用2-硝基苯甲腈(I)为原料，操作简便，原料易得、反应条件温和、收率较高，具有重大的工业应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(40.8mg，91％)。m.p.225-226℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.50(m,2H),7.39(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.95(dd,J1＝7.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(s,1H),5.80(s,1H),4.44(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝164.7,147.2,138.6,134.0,130.2,129.2,128.8,127.4,119.7,115.7,114.6,69.2.
实施例2：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应12h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(6.7mg，15％)。
实施例3：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，水(2ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(13.2mg，30％)。
实施例4：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，CH3OH(2ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液溶于乙酸乙酯中，用水洗3次，有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(17.0mg，38％)。
实施例5：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，二甲基亚砜(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液溶于乙酸乙酯中，用水洗3次，有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(26.0mg，58％)。
实施例6：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，Tol(2ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液溶于乙酸乙酯中，用水洗3次，有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(3.17mg，7％)。
实施例7：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),苯甲酸(0.24mmol,29.3mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(22.8mg，51％)。
实施例8：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),三氟乙酸(0.24mmol,27.4mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(17.0mg，38％)。
实施例9：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),磷酸钾(0.24mmol,50.9mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(18.5mg，41％)。
实施例10：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(1mmol,60mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(39.6mg，88％)。
实施例11：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.1mmol,6mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(32.0mg，71％)。
实施例12：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，频哪醇硼烷(1mmol,128.0mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(18.8mg，42％)。
实施例13：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，儿茶酚硼烷(1mmol,119.9mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(19.4mg，43％)。
实施例14：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化锌(0.04mmol，5.4mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(20.6mg，46％)。
实施例15：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),醋酸锌(0.04mmol，7.3mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(6.8mg，15％)。
实施例16：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(1mmol,89.6mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铁(0.04mmol，5.1mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(28.8mg，64％)。
实施例17：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(40.8mg，91％)。
实施例18：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.2mmol,17.9mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(27.9mg，62％)。
实施例19：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，2-溴苯甲醛(0.24mmol，44.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(44.2mg，73％)。m.p.174-175℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.21(s,1H),7.68(m,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(dt,J1＝1.2Hz,J2＝8Hz,1H),7.28(dt,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.75(m,2H),6.11(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.1,148.2,139.6,133.9,133.3,131.2,129.6,128.5,127.8,122.7,118.0,115.2,115.1.
实施例20：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，间溴苯甲醛(0.24mmol，44.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(42.4mg，70％)。m.p.183-184℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.41(s,1H),7.68(t,J＝2Hz,1H),7.62(dt,J1＝2Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.55(m,1H),7.49(dt,J1＝1.2Hz,J2＝9.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),5.78(t,J＝2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.9,147.9,145.1,133.9,131.6,131.1,130.1,127.8,126.3,122.1,117.8,115.4,114.9,66.0.
实施例21：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，对溴苯甲醛(0.24mmol，44.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(46.1mg，76％)。m.p.196-197℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.37(s,1H),7.60(dt,,J1＝2.4Hz,J2＝4.4Hz,3H),7.45(dd,J1＝2Hz,J2＝6.8Hz,2H),7.27(dt,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.75(d,J＝8Hz,1H),6.70(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.9,148.1,141.6,133.9,131.7,129.6,127.8,122.0,117.8,115.4,114.9,66.2.
实施例22：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，间甲氧基苯甲醛(0.24mmol，32.6mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(36.6mg，72％)。m.p.170-171℃.188-189℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.32(s,1H),7.61(dt,J1＝1.6Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.31(m,2H),7.15(s,1H),7.07(m,1H),6.92(dt,J1＝1.6Hz,J2＝7.6Hz,1H),6.77(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(d,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.0,159.7,148.3,143.8,133.8,129.9,127.8,119.4,117.6,115.4,114.9,114.1,113.0,66.7,55.6.
实施例23：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，3-甲基苯甲醛(0.24mmol，28.8mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(39.0mg，82％)。m.p.206-207℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(m,2H),7.09(s,1H),7.17(dt,J1＝5.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.76(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.68(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.1,148.4,142.0,137.9,133.8,129.5,128.7,127.9,127.8,124.5,117.6,115.4,114.8,67.1,21.5.
实施例24：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，呋喃甲醛(0.24mmol，23.1mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(33.0mg，77％)。m.p.191-192℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.45(s,1H),7.63(m,2H),7.24(dt,J1＝1.2Hz,J2＝2.8Hz,2H),6.75(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.69(dt,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz,1H),6.39(dd,J1＝1.6Hz,J2＝3.2Hz,1H),6.27(d,J＝3.2Hz,1H),5.76(t,J＝2.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.7,155.0,147.6,143.3,133.8,127.7,117.7,115.4,114.9,110.8,107.6,60.6.
实施例25：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，2-吡啶甲醛(0.24mmol，25.7mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(32.4mg，72％)。m.p.149-150℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.76(s,1H),8.55-8.57(m,1H),7.76(dt,J1＝7.6Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.35(dt,J1＝7.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.27-7.30(m,1H),7.21(dt,J1＝3.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.53-6.61(m,2H),4.48(d,J＝6.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝172.0,159.4,149.7,149.5,137.2,132.9,129.53,122.6,121.6,115.0,114.8,111.9,48.4.
实施例26：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，环己基甲醛(0.24mmol，26.9mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(36.8mg，80％)。m.p.170-171℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.87(s,1H),7.57(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(t,J＝7.2Hz,1H),6.55(s,1H),4.45(dd,J1＝2.8Hz,J2＝4.8Hz,1H),1.68(m,6H),7.15(dd,J1＝9.6Hz,J2＝17.6Hz,5H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.2,148.8,133.5,127.7,116.9,115.3,114.5,69.0,43.3,27.5,27.2,26.4,26.1,26.0.
实施例27：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，异戊醛(0.24mmol，20.6mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，产率：(30.2mg，74％)。m.p.176-177℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝7.95(t,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.24(dd,J1＝1.2Hz,J2＝3.6Hz,1H),6.75(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),6.67(t,J＝0.8Hz,1H),6.59(s,1H),4.72(t,J＝1.6Hz,1H),1.88(m,1H),1.52(m,2H),0.89(dd,J1＝1.6Hz,J2＝6.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.31,148.80,133.51,127.83,117.41,115.66,114.97,63.13,44.70,23.35,23.19,22.92.
实施例28：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，丙酮(0.24mmol，14.0mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(27.5mg，78％)。m.p.183-184℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝7.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),6.61-6.67(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.5,147.5,133.7,127.6,116.9,114.7,114.3,67.3,29.5.
实施例29：
将2-硝基苯甲腈(0.2mmol，29.6mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg),氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯乙酮(0.24mmol，28.8mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(33.8mg，71％)。m.p.222-223℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.52(m,3H),7.28(dt,J1＝9.2Hz,J2＝2.0Hz,2H),7.19-7.24(m,2H),6.78(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),6.58(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,1H),1.65(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.3,148.1,147.6,133.8,128.4,127.7,127.5,125.6,117.3,115.5,114.7,70.6,31.2.
实施例30：
将4-氯-2-硝基苯甲腈(0.2mmol，36.5mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(42.4mg，82％)。m.p.199-200℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.38-7.44(m,4H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.0Hz,1H),5.82(d,J＝2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝163.2,149.2,141.8,138.3,129.8,129.1,128.9,127.2,117.5,114.1,113.9,66.9.
实施例31：
将4-甲基-2-硝基苯甲腈(0.2mmol，32.4mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(34.8mg，73％)。m.p.152-153℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dt,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,3H),7.42-7.35(m,3H),6.56(t,J＝1.2Hz,1H),6.50(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.72(d,J＝2.0Hz,1H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝164.1,148.3,143.8,142.3,128.9,128.8,127.9,127.2,118.9,114.8,113.1,67.0,21.9.
实施例32：
将4-氟-2-硝基苯甲腈(0.2mmol，33.2mg)，四羟基二硼(0.6mmol,53.8mg),冰乙酸(0.24mmol,14.5mg)，氯化亚铜(0.04mmol，4.0mg)，苯甲醛(0.24mmol，25.4mg)，甲醇(1ml)，水(1ml)依次加入试管中，60℃反应3h，结束后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离，产率：(45.0mg，93％)。m.p.202-203℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ＝8.35(s,1H),7.66(dd,J1＝8.8Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.48-7.51(m,2H),7.35-7.44(m,4H),6.46-6.53(m,2H),5.81(t,J＝1.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ＝167.3,164.8,163.2,150.1,141.8,130.8,130.7,129.0,128.9,127.2,112.1,105.0,104.8,100.6,100.4,67.1.
Claims (5)
1.二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：将邻硝基苯甲腈I，硼试剂，酸或碱，金属或金属盐，醛或酮II及溶剂加入反应试剂中，60℃下反应3h-12h，反应结束后乙酸乙酯萃取、有机相合并浓缩，柱层析分离即可得到目标产物III，具体反应方程式如下：
所述的溶剂为水、甲醇以体积比为1：1的混合物；
所述的硼试剂为四羟基二硼、频那醇硼烷、儿萘酚硼烷、联硼酸新戊二醇酯、双(频哪醇合)二硼中的任意一种；所述的酸为乙酸；所述的碱为磷酸钾；
所述的金属盐为氯化亚铜、氯化锌、醋酸锌、氯化亚铁中的任意一种；
所述的R1为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、C3-C10环烷基、C1-C10烷基氨基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基中的任意一种；
所述的R2为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、卤代烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷基氨基、芳基中的任意一种；
所述的R3为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、卤代烷基、C3-C10环烷基、C1-C10烷基氨基、芳基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：邻硝基苯甲腈I，硼试剂，酸或碱，金属或金属盐，醛或酮II中各物料的摩尔比为0.1-0.5：0.8-1.5：0.1-0.4：0.01-0.05：0.1-0.4。
3.根据权利要求1所述的二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的金属盐为氯化亚铜。
4.根据权利要求1所述的二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的二氢喹唑啉酮类化合物为
中的任意一种。
5.二氢喹唑啉酮类化合物的制备方法，其特征在于：将2-硝基苯甲腈，硼试剂，酸或碱，金属或金属盐，醛及溶剂加入反应试剂中，60℃下反应3h-12h，反应结束后乙酸乙酯萃取、有机相合并浓缩，柱层析分离即可得到目标产物二氢喹唑啉酮类化合物，
所述的溶剂为水、甲醇以体积比为1：1的混合物；
所述的硼试剂为四羟基二硼、频那醇硼烷、儿萘酚硼烷、联硼酸新戊二醇酯、双(频哪醇合)二硼中的任意一种；所述的酸为乙酸；所述的碱为磷酸钾；
所述的金属盐为氯化亚铜、氯化锌、醋酸锌、氯化亚铁中的任意一种；
所述的醛为2-溴苯甲醛、间溴苯甲醛、对溴苯甲醛、间甲氧基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、呋喃甲醛、2-吡啶甲醛中的任意一种；
目标产物二氢喹唑啉酮类化合物为
中的任意一种。
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