CN103333123A - 一种二氢喹唑啉酮化合物的脱卤方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氢喹唑啉酮化合物的脱卤方法，所述方法包括以铜源化合物为催化剂，在碱存在下和在有机溶剂中，使卤代二氢喹唑啉酮化合物发生脱卤反应，从而顺利将卤素脱除，所述方法简单可靠、易于操作，可有效地消除有机卤化物对环境造成的污染，具有优异的社会价值和良好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种卤代化合物的脱卤方法，特别地涉及一种二芳基苯胺化合物的脱卤方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
在化学工业应用中，有机卤化物是得到广泛使用的一类重要的化学品，其在有机合成中被大量地用作起始原料、溶剂、试剂和/或中间体化合物参与反应。
但有机卤化合物也存在多种缺点，例如：不易被降解、污染环境等等。为解决这些问题，人们已提出了多种行之有效的脱卤方法。其中，催化脱卤由于具有快速、简便等优点而引起了人们的广泛关注，成为消除有机卤化物造成的环境污染最具吸引力的选择，此外，当选择适当的催化剂和反应条件时，可实现多官能团化合物的选择性还原和控制脱卤，这在工业生产中也具有重要意义。尤其是近年来金属催化脱卤方法的发展，使得脱卤的方法更加便捷和高效。
经过多年的研究和探索，可列举如下的多种脱卤方法：
Tundo等人(Pietro Tundo等，Facile Hydrodehalogenation withHP and Pd/C Catalyst under Multiphase Conditions.3.SelectiveRemoval of Halogen from Functionalized Aryl Ketones.4.ArylHalide-Promoted Reduction of Benzyl Alcohols to Alkanes。J.Org.Chem.1995，60，2430-2435)报道了以Pd/C、H2催化体系，在氢氧化钾溶液中配合离子液体[(C8H17)3NCH3]+Cl-，可以催化苯酰类卤代物得到脱卤的产物，其反应式如下：
Nand等人(Bhaskara Nand等人，Facile reductive dehalogenation oforganic halides with nickel boride at ambient temperature.Can.J.Chem.2008，86，1052-1054)报道了在镍催化剂、硼氢化钠、甲醇体系催化下，芳卤化合物进行加氢催化还原得到脱卤的产物，其反应式如下：
Fei Chang等人(Fei Chang，Hakwon Kim，Byeongno Lee等，Pd-catalyzed Dehalogenation of Aromatic Halides Under Solvent-freeConditions Using Hydrogen Balloon.Bull.Korean Chem.Soc.2011，32，1074-1076)报道了在Pd/Al、H2催化体系下，无溶剂情况中，可以使芳卤催化加氢得到脱卤的产物，其反应式如下：
Takayoshi Hara等人(Takayoshi Hara，Kohsuke Mori，MichitakaOshiba等人，Highly efficient dehalogenation using hydroxyapatite-supported palladium nanocluster catalyst with molecular hydrogen[J].Green Chem.2004，6，507-509)报道了在PdHAP、三乙胺、H2催化体系下，在水相中可使对羟基芳卤催化加氢得到脱卤的产物，其反应式如下：
Ja Young Kim等人(Ja Young Kim，Youngshin Jo，Sunwoo Lee等.Synthesis of Pd-CNT nanocomposites and investigation of their catalyticbehavior in the hydrodehalogenation of aryl halides.Tetrahedron Lett.2009，50，6290-6292)报道了以CNT-Pd催化剂，在环己醇溶剂中，可以使芳卤催化加氢得到脱卤的产物，其反应式如下：
Nasser Iranpoor等人(Nasser Iranpoor，Habib Firouzabadi，RoyaAzadi.Imidazolium-based phosphinite ionic liquid(IL-OPPh2)as Pdligand and solvent for selective dehalogenation or homocoupling of arylhalides.Journal of Organometallic Chemistry.2008，693，2469-2472)报道了以氯化钯、IL-OPPh2为催化体系，分别配合不同的碱，可以催化对位芳卤分别得到脱卤或者偶联的产物，其反应式如下：
Giorgio Chelucci等人(Giorgio Chelucci，Salvatore Baldino，andAndrea Ruiu.Room-Temperature Hydrodehalogenation of HalogenatedHeteropentalenes with One or Two Heteroatoms.J.Org.Chem.2012，77，9921-9925)报道了在钯催化剂、硼氢化钠、TMEDA、四氢呋喃体系催化下，卤代芳杂环化合物进行加氢催化还原得到脱卤的产物，其反应式如下：
如上所述，虽然现有技术中已经公开了多种有机卤化物脱卤的方法，但这些方法仍存在一些缺陷，例如催化体系成分复杂、催化剂昂贵等，这些都限制了脱卤效率不高，限制了其实际应用。
因此，在有机卤代物于过渡金属催化下脱卤一直是一个比较重要的研究热点的前提下，对于开发一种简便、高效、环境友好的有机卤化物的脱卤方法，仍是目前该领域的迫切需求，也是目前的研究热点和重点之一，更是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，开发一种高效、温和的催化脱卤体系，这不仅在理论研究上，而且在实际应用中也具有重要意义。为了寻求合成有机卤代物的简便脱卤方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，发现可在铜源化合物催化剂和碱存在下，于溶剂中，高效、简便地实现有机卤代物的脱卤反应，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(I)所示二氢喹唑啉酮化合物的脱卤方法，特征在于：式(I)所示二氢喹唑啉酮卤代化合物脱卤生成式(II)化合物：
所述方法以铜源化合物为催化剂，在碱存在下和在有机溶剂中进行；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R3选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
X为卤素。
在本发明的所述脱卤方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述脱卤方法中，所述铜源化合物为一价铜化合物或二价铜化合物。
作为一种例举，所述铜源化合物为卤化铜、卤化亚铜、有机铜化合物、硫氰酸亚铜(CuSCN)中的任意一种或多种。
优选地，所述铜源化合物为CuI、CuBr、CuCl、CuI2、CuCl2、CuBr2、CuSCN、Cu(PPh3)2NO3、六氟乙酰丙酮铜、乙基乙酰乙酸铜、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、Cu(OTf)2、乙基乙酰丙酮铜、三氟乙酰丙酮化铜(C10H8CuF6O4)、乙酸铜、Cu(CH3CH2CO2CHCH3)2等中的任意一种或多种。最优选为Cu(acac)2。
在本发明的所述脱卤方法中，所述碱为碱金属盐或有机碱，例如可为碱金属碳酸盐、碱金属硫酸盐、碱金属卤化盐、有机碱中的任意一种或多种。作为一种示例性例举，所述碱可为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸铯、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯、二甲胺、三乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)等中的任意一种或多种，最优选为碳酸铯。
在本发明的所述脱卤方法中，所述有机溶剂为选自醇类、醚类、酮类、芳香烃、腈类、烷烃、卤代烷烃、石油醚溶剂中的任意一种或多种。
作为一种例举，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲乙醚、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、丙腈、乙苯、二甲苯、异丙基苯、2-丁酮、正己烷、石油醚等中的任意一种或多种。
所述有机溶剂优选为丙酮、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙腈、1，4-二氧六环中的任何一种或多种，最优选为丙酮。
在本发明的所述脱卤方法中，式(I)化合物与碱的摩尔比为1∶0.5-2.5，例如为1∶0.5、1∶1、1∶1.5、1∶2或1∶2.5。
在本发明的所述脱卤方法中，式(I)化合物与乙酰丙酮铜的摩尔比为1∶0.05-0.2，例如为1∶0.05、1∶0.1、1∶0.15或1∶0.2。
在本发明的所述脱卤方法中，反应温度为80-140℃，非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃或140℃。
在本发明的所述脱卤方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱或TLC检测原料的残留量多少而确定合适的反应时间，其通常为10-20小时，非限定性地例如为10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时或20小时。
在本发明的所述脱卤方法中，作为某些要素选择优选实施方式的一种举例，可如下：
式(I)与碱的摩尔比为1∶1.5，和/或
式(I)化合物与乙酰丙酮铜的摩尔比为1∶0.1，和/或
有机溶剂为丙酮，和/或
反应温度为110℃，和/或
反应时间为15小时。
在本发明的所述脱卤方法中，反应结束后的后处理可采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完毕后，过滤，用旋转蒸发仪旋蒸从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物过200-500目硅胶柱层析进行提纯而得到目标产物，柱层析过程可TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
作为一种示例性例举，R1可为H、Cl、Br或甲基。
作为一种示例性例举，R2可为H、F、Cl、Br、甲基或甲氧基。
作为一种示例性例举，R3可为H或正丁基。
在本发明的所述脱卤方法中，本发明所述反应优选在惰性气体保护下进行，所述惰性气体例如可为氮气。
在本发明的所述脱卤方法中，作为原料的式(I)化合物可使用现有技术中已知的化合物，或者按照如下的方法，由邻氨基苯甲酰胺与2-卤苯甲醛合成而得到：
其中R1-R3、X的定义如上所述。
作为一种示例性例举，式(I)化合物可如下制备：在反应瓶中加入1当量的上式1化合物、1.2当量的上式2化合物、1.2当量的柠檬酸和适量的溶剂如乙醇或醚类等，于回流温度和搅拌下反应12-24小时。反应结束后，用无水MgSO4或无水硫酸氢钠干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300-400目硅胶柱层析色谱分离便可得到上述目标产物(I)。
综上所述，本发明的所述脱卤方法通过使用乙酰丙酮铜作为催化剂，在碱存在下于有机溶剂中，使卤代二氢喹唑啉酮化合物顺利发生脱卤反应，从而得到相应的不含卤的二氢喹唑啉酮化合物，方便了后续的无害化处理。所述方法具有反应简单、操作简便、脱卤效率高等诸多优点，从而为有机卤代化合物提供了全新的脱卤方法，具有良好的工业化前景和潜在的应用价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，如下的缩写含义如下：
Me：甲基。
MeO：甲氧基。
n-Bu：正丁基。
实施例1：6-甲基-2-(2-溴苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol5-甲基邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应12小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为98.1％。
熔点：223-225℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.24(s，1H)，7.90-7.76(m，1H)，7.58-7.35(m，3H)，7.03(s，1H)，6.90-6.66(m，3H)，5.66(s，1H).2.13(s，3H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂丙酮，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶0.5∶0.05，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在80℃下搅拌反应20小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为98.9％，纯度为98.8％(HPLC)。
熔点：210-212℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.91-7.77(m，1H)，7.65-7.45(m，5H)，7.23(s，1H)，6.80-6.66(m，2H)，5.64(s，1H).2.11(s，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ162.6，148.4，137.5，135.6，133.4，127.7(2C)，125.2(2C)，125.1，116.2，115.8，115.4，66.6，20.2。
实施例2：6-氯-2-(2-碘苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱碘反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol5-氯邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-碘苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醚，于80℃下回流和搅拌下反应16小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醚，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为95.4％。
熔点：235-237℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.84-7.61(m，5H)，7.43-7.27(m，1H)，7.11(s，1H)，6.86-6.78(m，1H)，5.64(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱碘反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂THF，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶1∶0.1，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在90℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为96.3％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：222-224℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.88-7.65(m，5H)，7.43-7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.66(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ162.5，148.3，141.6，134.1，132.8，128.2(2C)，127.3，126.9(2C)，117.5，115.6，114.5，63.6。
实施例3：6-溴-2-(2-溴苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol5-溴邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml正丙醇，于80℃下回流和搅拌下反应20小时。反应结束后，用无水NaHSO4干燥，减压浓缩除去正丙醇，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.8％。
熔点：249-251℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，7.62-7.43(m，5H)，7.16(s，1H)，6.74-6.35(m，2H)，5.67(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶1.5∶0.15，其中式(I)化合物为10mmol，将反应体系在100℃下搅拌反应18小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为98.4％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：228-230℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.35-7.24(m，1H)，7.26(s，1H)，6.75-6.36(m，2H)，5.69(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.5，147.6，140.8，135.3，133.0，129.6(2C)，128.3(2C)，127.3，118.3，114.8，113.4，64.2。
实施例4：2-(2-溴-5-氟苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴-5-氟苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应24小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.5％。
熔点：231-233℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，7.09(s，1H)，6.75-6.63(m，2H)，5.75(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂1，4-二氧六环，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶2∶0.2，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在110℃下搅拌反应14小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为97.7％，纯度为98.4％(HPLC)。
熔点：203-204℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.64-7.52(m，3H)，7.25-7.19(m，3H)，7.11(s，1H)，6.77-6.67(m，2H)，5.78(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.5，162.1(d，1JCF＝242.5Hz，1C)，147.8，145.2，137.7，133.3，131.4，129.0(d，3JCF＝8.8Hz，1C)，127.3，117.2，115.1(d，2JCF＝21.3Hz，1C)，114.9，114.4，65.9。
实施例5：2-(2，5-二溴苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2，5-二溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应15小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.8％。
熔点：熔点：226-227℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.61-7.45(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，7.11(s，1H)，6.77-6.65(m，2H)，5.73(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂丙酮，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶2.5∶0.05，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在120℃下搅拌反应10小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为97.8％，纯度为99.0％(HPLC)。
熔点：205-206℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.29-7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，6.76-6.66(m，2H)，5.77(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.5，147.6，146.2，140.6，133.4，133.0，131.6，128.7，128.3，127.3，117.3，114.9，114.4，65.7。
实施例6：2-(2-碘-5-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱碘反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-碘-5-甲氧基苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醚，于80℃下回流和搅拌下反应18小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醚，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.3％。
熔点：熔点：212-214℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.44-7.27(m，2H)，6.97-6.91(m，2H)，6.75-6.63(m，2H)，6.55(s，1H)，5.71(s，1H)，3.75(s，3H)。
(B)化合物(I)的脱碘反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂THF，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶2.4∶0.08，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在130℃下搅拌反应12小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为98.6％，纯度为97.9％(HPLC)。
熔点：191-192℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.19(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.43-7.21(m，3H)，6.96-6.93(m，2H)，6.74-6.64(m，2H)，6.53(s，1H)，5.70(s，1H)，3.74(s，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.7，159.4，148.0，146.2，133.4，133.2，128.2，127.3，119.3，117.1，115.0，144.4，113.6，66.2，55.1。
实施例7：2-(2-溴-4-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴-4-甲基苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醚，于80℃下回流和搅拌下反应20小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醚，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.9％。
熔点：242-244℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.25(s，1H)，7.69-7.56(m，1H)，7.35-7.16(m，4H)，7.02(s，1H)，6.73-6.63(m，2H)，5.67(s，1H)，2.04(s，3H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂甲苯，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶1.8∶0.12，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在140℃下搅拌反应15小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为98.4％，纯度为98.7％(HPLC)。
熔点：230-232℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.38-7.17(m，5H)，7.05(s，1H)，6.74-6.64(m，2H)，5.70(s，1H).2.03(s，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.6，147.9，138.6，137.7，133.2，128.8(2C)，127.3，126.8(2C)，117.0，114.9，114.4，66.3，20.7。
实施例8：2-(2，4-二溴苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2，4-二溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应17小时。反应结束后，用无水MgSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为96.8％。
熔点：221-223℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.64-7.41(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，7.14(s，1H)，6.78-6.63(m，2H)，5.73(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶2.2∶0.18，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在85℃下搅拌反应19小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为99.1％，纯度为98.3％(HPLC)。
熔点：200-202℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，7.62-7.43(m，5H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18(s，1H)，6.77-6.66(m，2H)，5.76(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ163.4，147.6，141.1，133.4，131.2(2C)，129.1(2C)，127.3，121.5，117.3，114.9，114.4，65.8。
实施例9：6-氯-2-(2-溴-4-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol5-氯邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2-溴-4-甲基苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应20小时。反应结束后，用无水NaHSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为98.2％。
熔点：252-254℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，7.22(s，1H)，6.79-6.73(m，1H)，5.71(s，1H)，2.31(s，3H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂1，4-二氧六环，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶0.6∶0.2，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在95℃下搅拌反应17小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过400-500目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为98.2％，纯度为97.8％(HPLC)。
熔点：248-250℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37-7.18(m，6H)，6.78-6.75(m，1H)，5.74(s，1H)，2.29(s，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ162.4，146.6，138.2，137.9，133.0，128.9(2C)，126.7(2C)，126.4，120.6，116.4，116.0，66.2，20.7。
实施例10：6-氯-2-(2，4-二溴苯基)-2，3-二氢-IH-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol5-氯邻氨基苯甲酰胺1、12mmol2，4-二溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应24小时。反应结束后，用无水NaHSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用400目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为97.4％。
熔点：223-225℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.65-7.51(m，3H)，7.46-7.40(m，1H)，7.24(s，1H)，7.30-7.19(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，5.76(s，1H)。
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂丙酮，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶2.2∶0.09，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在115℃下搅拌反应18小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为96.5％，纯度为98.5％(HPLC)。
熔点：204-206℃；
核磁共振：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，6.79-6.76(m，1H)，5.79(s，1H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ162.3，146.3，140.7，133.2，131.3(2C)，129.0(2C)，126.4，121.7，120.9，116.5，116.0，65.6。
实施例11：2-(2-溴苯基)-3-正丁基-1H-喹唑啉-4-酮的脱溴反应
(A)化合物(I)的制备
在反应瓶中加入10mmol2-氨基-N-正丁基苯甲酰胺1、12mmol2-溴苯甲醛2、12mmol柠檬酸和10ml乙醇，于80℃下回流和搅拌下反应13小时。反应结束后，用无水NaHSO4干燥，减压浓缩除去乙醇，残留物用300目硅胶柱层析色谱分离得目标产物(I)，产率为97.9％。
熔点：162-163℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.67-7.63(m，1H)，7.35-7.16(m，6H)，6.67-6.59(m，2H)，5.81(s，1H)，3.56-3.46(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，1.29-1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7.6Hz，3H)；
(B)化合物(I)的脱溴反应
在干燥洁净的烧瓶中，加入50ml溶剂乙腈，然后依次加入上式(I)化合物、碳酸铯、Cu(acac)2，使其摩尔比为1∶1.5∶0.2，其中式(I)化合物为10mmol。然后氮气置换三次，并在持续通入氮气的保护下，将反应体系在125℃下搅拌反应14小时。
反应结束后，过滤，将滤液用旋转蒸发仪旋蒸以除去溶剂，残留物过300-400目硅胶柱层析进行提纯，得到为固体的目标产物，产率为93.2％，纯度为98.1％(HPLC)。
熔点：131-132℃；
核磁共振：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.65-7.63(m，1H)，7.34-7.18(m，7H)，6.66-6.61(m，2H)，5.83(s，1H)，3.51-3.33(m，2H)，1.53-1.43(m，2H)，1.28-1.23(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ162.2，146.2，141.2，133.0，128.5(2C)，128.3，127.4(2C)，126.1，117.0，115.0，114.2，70.1，44.0，29.5，19.5，13.6。
由上述实施例1-11可看出，当采用本发明的所述方法时，能够有效地对卤代二氢喹唑啉酮化合物进行脱卤反应，以高产率、高纯度得到相应的不含卤的化合物，从而防止了这些有机卤化物对环境污染以及处理难度的加大，具有良好的工业应用价值和研究前景。
实施例12-22
除将其中的乙酰丙酮铜替换为如下的铜化合物外，以与实施例1-11相同的方式而分别实施了实施例12-22，所使用铜化合物、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，也能进行脱卤反应，但产率急剧降低，甚至某些铜化合物不能进行脱卤反应，这证明本发明所使用的Cu(acac)2对于该反应具有特定的催化专一性。
实施例23-33
除将其中的碳酸铯分别替换为如下的碱外，以与实施例1-11相同的方式而分别实施了实施例23-33，所使用碱、实施例对应关系和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它碱时，仅部分能够进行脱卤反应，而例如LiOH、DABCO、Et3N、KOH等则不能进行脱卤反应。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，尤其是使用Cu(acac)2作为催化剂、碳酸铯作为碱化合物时，能够顺利实现有机卤化合物，特别是卤代二氢喹唑啉酮化合物的脱卤反应，得到不含卤的相应化合物，从而为该类有机卤化合物的初步降解、实现环境保护提供了全新的脱卤方法。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示二氢喹唑啉酮化合物的脱卤方法，经脱卤式(I)化合物生成式(II)化合物，其特征在于：
所述方法以铜源化合物为催化剂，在碱存在下和在有机溶剂中进行；
其中R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R2选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基；
R3选自H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的脱卤方法，其特征在于：所述铜源化合物为卤化铜、卤化亚铜、有机铜化合物、硫氰酸亚铜中的任意一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的脱卤方法，其特征在于：所述铜源化合物为CuI、CuBr、CuCl、CuI2、CuCl2、CuBr2、CuSCN、Cu(PPh3)2NO3、六氟乙酰丙酮铜、乙基乙酰乙酸铜、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、Cu(OTf)2、乙基乙酰丙酮铜、三氟乙酰丙酮化铜(C10H8CuF6O4)、乙酸铜、Cu(CH3CH2CO2CHCH3)2中的任意一种或多种，最优选为Cu(acac)2。
4.如权利要求1-3任一项所述的脱卤方法，其特征在于：所述碱为碱金属碳酸盐、碱金属硫酸盐、碱金属卤化盐、有机碱中的任意一种或多种。
5.如权利要求1-4任一项所述的脱卤方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、硫酸钾、硫酸钠、硫酸铯、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氟化铯、二甲胺、三乙胺、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)中的任意一种或多种，最优选为碳酸铯。
6.如权利要求1-5任一项所述的脱卤方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醇类、醚类、酮类、芳香烃、腈类、烷烃、卤代烷烃、石油醚溶剂中的任意一种或多种，最优选为丙酮。
7.如权利要求1-6任一项所述的脱卤方法，其特征在于：式(I)化合物与碱的摩尔比为1∶0.5-2.5。
8.如权利要求1-7任一项所述的脱卤方法，其特征在于：式(I)化合物与乙酰丙酮铜的摩尔比为1∶0.05-0.2。
9.如权利要求1-8任一项所述的脱卤方法，其特征在于：反应温度为80-140℃，反应时间为10-20小时。
10.如权利要求1-9任一项所述的脱卤方法，其特征在于：
式(I)与碱的摩尔比为1∶1.5，和/或
式(I)化合物与乙酰丙酮铜的摩尔比为1∶0.1，和/或
有机溶剂为丙酮，和/或
反应温度为110℃，和/或
反应时间为15小时。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105732521A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-07-06 | 华中科技大学 | 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
| CN108558778A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-21 | 三峡大学 | 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
| CN109265499A (zh) * | 2017-07-17 | 2019-01-25 | 华中科技大学 | 一种有机卤代化合物的还原脱卤方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981999A (en) * | 1989-11-20 | 1991-01-01 | Occidental Chemical Corporation | Selective removal of chlorine from chlorophthalic compounds |
| CN1186795A (zh) * | 1996-08-22 | 1998-07-08 | 罗姆和哈斯公司 | 制备芳族化合物的方法 |
| CN101198596A (zh) * | 2005-04-14 | 2008-06-11 | 诺华疫苗和诊断公司 | 作为hsp90抑制剂用于治疗增殖疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981999A (en) * | 1989-11-20 | 1991-01-01 | Occidental Chemical Corporation | Selective removal of chlorine from chlorophthalic compounds |
| CN1186795A (zh) * | 1996-08-22 | 1998-07-08 | 罗姆和哈斯公司 | 制备芳族化合物的方法 |
| CN101198596A (zh) * | 2005-04-14 | 2008-06-11 | 诺华疫苗和诊断公司 | 作为hsp90抑制剂用于治疗增殖疾病的2-氨基-喹唑啉-5-酮 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BIMAL K. BANIK，等: "Microwave-Assisted Rapid and Simplified Hydrogenation", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 64, no. 16, 20 July 1999 (1999-07-20), pages 5746 - 5753 * |
| JIUXI CHEN，等: "Eco-friendly synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones in ionic liquids or ionic liquid–water without additional catalyst", 《GREEN CHEM.》, no. 9, 4 May 2007 (2007-05-04), pages 972 - 975 * |
| 朱洪法，等: "《石油化工催化剂基础知识（第二版）》", 30 April 2010, article "脱氯剂" * |
| 胡跃飞，主编: "《现代有机合成试剂6配位金属试剂》", 31 July 2011, article "乙酰丙酮铜（Ⅱ）、乙酰丙酮亚铜、二（六氟乙酰丙酮）铜", pages: 26-29 - 179-183 * |
| 马江华，等: "有机卤化物催化脱卤研究的一些新进展", 《分子催化》, vol. 12, no. 6, 30 December 1998 (1998-12-30) * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105732521A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-07-06 | 华中科技大学 | 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
| CN105732521B (zh) * | 2016-03-16 | 2017-12-29 | 华中科技大学 | 一种二氢喹唑啉酮衍生物的制备方法 |
| CN109265499A (zh) * | 2017-07-17 | 2019-01-25 | 华中科技大学 | 一种有机卤代化合物的还原脱卤方法 |
| CN109265499B (zh) * | 2017-07-17 | 2020-10-02 | 华中科技大学 | 一种有机卤代化合物的还原脱卤方法 |
| CN108558778A (zh) * | 2018-05-23 | 2018-09-21 | 三峡大学 | 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
| CN108558778B (zh) * | 2018-05-23 | 2021-06-18 | 三峡大学 | 二氢喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 325027 Wenzhou college, Zhejiang, West Road, No. 109 Applicant after: THE SECOND HOSPITAL AFFILIATED TO WENZHOU MEDICAL COLLEGE Address before: 325027 Wenzhou college, Zhejiang, West Road, No. 109 Applicant before: No. 2 Hospital Atlached to Wenzhou Medical College |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NO. 2 HOSPITAL ATLACHED TO WENZHOU MEDICAL COLLEGE TO: THE SECOND HOSPITAL AFFILIATED TO WENZHOU MEDICALCOLLEGE |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150311 Termination date: 20200717 |