CN103435551A - 一种2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法 - Google Patents

一种2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法 Download PDF

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崔冬梅
朱观明
张辰
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Abstract

本发明公开了一种式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法：将式（II）所示的芳香醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺类化合物混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，10～150℃温度下搅拌反应，制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物。本发明反应条件温和，操作方便，收率较高，催化剂纳米氧化锌易得，并且不需要处理就可以重复利用多次而对反应效果没有任何影响。

Description

一种2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法
（一）技术领域
本发明涉及一种2-取代的苯并咪唑类化合的制备方法。
（二）背景技术
苯并咪唑环类化合物具有抗HIV-1、抗肿瘤、抗细胞增殖、抗寄生虫、抗炎症、抗氧化和抗癫痫等多种生物活性。关于2-取代的苯并咪唑类化合物的传统合成方法主要有是通过芳香醛类化合物与邻苯二胺脱水环合反应制备。但上述制备方法仍存在很多缺陷：如有的需要添加氧化剂，增加了操作的危险型，有的使用价格昂贵的不宜回收的催化剂，有的选择性不高，适用范围不广，因此限制了其应用性。
（三）发明内容
本发明目的是改进现有技术的各种缺陷，提供一种催化剂易得、可多次重复利用、条件温和，操作简便，容易控制和收率较高的2-取代的苯并咪唑类化合物的化学合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的芳香醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺类化合物混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，10～150℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物；所述的式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5；
Figure BDA0000342797680000021
式(I)或式(II)中，R2为苯基、3,4-(亚甲二氧基)苯基、3-吡啶基或苯环上有取代基的取代苯基，所述苯环上的取代基为C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴；优选所述R2为对氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、3,4-(亚甲二氧基)苯基或3-吡啶基。
式(I)或式(III)中，R1为氢或硝基。
本发明所述的催化剂为纳米氧化锌，平均粒径为10～50nm，优选为30nm。
本发明所述的惰性有机溶剂可以选用卤代烃类、取代苯类、醚类、醇类、亚砜类、烷基腈类化合物；优选为亚砜类、醚类或醇类；更优选为二甲基亚砜、1,4-二氧六环或乙醇，最优选二甲基亚砜或1,4-二氧六环。
所述式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比优选为1:2.2:0.1～0.2。
所述惰性有机溶剂的体积用量以式（III）所示的邻苯二胺类化合物的物质的量通常计为0.1～5mL/mmol，优选为2mL/mmol。
进一步，本发明所述反应的温度优选为20～150℃，最优选为50℃。
本发明可利用TLC跟踪监测反应进程，通常的反应时间为0.5～15小时；优选1小时。
本发明在反应结束后，所得反应液经常规后处理即可获得目标产物。本发明推荐所述的后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集Rf值0.2～0.25的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物。
较为具体的，推荐本发明所述的2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法按照以下步骤进行：将式（II）所示的芳香醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺类化合物混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，50℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集Rf值0.2～0.25的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物；所述的式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.2:0.1～0.2；所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm；所述惰性有机溶剂为二甲基亚砜或1,4-二氧六环；所述惰性有机溶剂的体积用量以式（III）所示的邻苯二胺类化合物的物质的量计为2ml/mmol。
本发明提供的2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法，其关键在于选用了纳米氧化锌做为催化剂。其优点是：(1)反应条件温和，操作方便，收率较高；(2)催化剂纳米氧化锌易得，并且不需要处理就可以重复利用多次而对反应效果没有任何影响。(3)本反应符合原子经济原则，原料利用率高。
鉴于苯并咪唑环类化合物具有多种生物活性，因此本发明有着广泛的应用前景。
（四）具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：化合物（I-1）
将4-硝基邻苯二胺（0.1531g,1mmol），苯甲醛(233.46ul,2.2mmol)，纳米氧化锌（购于阿拉丁试剂公司，粒径为30±10nm）(0.0082g,0.1mmol)在1，4-二氧六环(2mL)中混合，50℃油浴中搅拌反应,TLC跟踪反应，反应1小时反应完全。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经柱层析分离，以石油醚、乙酸乙酯体积比=8:1的混合溶剂为洗脱剂，收集Rf值0.2～0.25的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂，干燥，得到目标化合物(I-1)，收率为60.7%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),8.50(s,1H),8.25-8.20(m,2H),8.16-8.14(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.64-7.56(m,3H).
实施例2：
将溶剂换成二甲基亚砜-，其他操作同实施例1，收率为54%。
实施例3：
将溶剂换成乙醇，纳米氧化锌投量增加至0.2mmol，其他操作同实施例1，收率为35%。
实施例4：
将溶剂换成乙醇，其他操作同实施例1，收率为35%。
实施例5：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用236ul(2.2mmol)对氟苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-2)，收率为60%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),8.05(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.83-7.79(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.30-7.28(m,2H),7.22(m,2H).
Figure BDA0000342797680000061
实施例6：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用0.3097g(2.2mmol)对氯苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-3)，收率为68.3%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.01(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,2H),7.64(m,3H),7.58-7.51(m,1H),7.24-7.20(m,2H).
Figure BDA0000342797680000062
实施例7：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用359.6ul(2.2mmol)间氯苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-4)，收率为78.6%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.05(s,1H),8.25-8.21(m,1H),8.19–8.10(m,1H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.35–7.10(m,2H).
Figure BDA0000342797680000063
实施例8：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用0.4076g(2.2mmol)对溴苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-5)，收率为65.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.01(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.5Hz,2H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.35–7.09(m,2H).
Figure BDA0000342797680000071
实施例9：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用267.4ul(2.2mmol)对甲氧基苯甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-6)，收率为58.3%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.68(dd,J=6.0,3.2Hz,2H),7.31–7.28(m,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H).
Figure BDA0000342797680000072
实施例10：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用0.33028g(2.2mmol)洋茉莉醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-7)，收率为55%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=7.4Hz,1H),7.50(d,J=7.4Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.13(s,2H).
Figure BDA0000342797680000081
实施例11：
用0.1080g邻苯二胺(1mmol)替代4-硝基邻苯二胺，用206.5ul(2.2mmol)3-吡啶甲醛替代苯甲醛，其他操作同实施例1，得到目标产物(Ⅰ-8)，收率为56.3%。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.12(s,1H),9.35(d,J=10.8Hz,1H),8.70-8.68(m,1H),8.52-8.49(m,1H),7.70-7.59(m,3H),7.25(s,2H).

Claims (8)

1.一种式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：将式（II）所示的芳香醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺类化合物混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，10～150℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液后处理制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物；所述的式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:1.0～5.0:0.01～0.5；
Figure FDA0000342797670000011
式(I)或式(II)中，R2为苯基、3,4-(亚甲二氧基)苯基、3-吡啶基或苯环上有取代基的取代苯基，所述苯环上的取代基为C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴；
式(I)或式(III)中，R1为氢或硝基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述R2为对氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、3,4-(亚甲二氧基)苯基或3-吡啶基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述惰性有机溶剂为二甲基亚砜、1,4-二氧六环或乙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.2:0.1～0.2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应的温度为50℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集Rf值0.2～0.25的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行：将式（II）所示的芳香醛类化合物与式（III）所示的邻苯二胺类化合物混合，在纳米氧化锌催化剂的作用下，在惰性有机溶剂中，50℃温度下搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤后取有机相干燥、浓缩，然后经柱层析分离，以体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，收集Rf值0.2～0.25的洗脱液，洗脱液减压蒸馏除去溶剂、干燥，制得式（I）所示的2-取代的苯并咪唑类化合物；所述的式（III）所示的邻苯二胺类化合物与式（II）所示的芳香醛类化合物、催化剂的物质的量之比为1:2.2:0.1～0.2；所述纳米氧化锌的平均粒径为10～50nm；所述惰性有机溶剂为二甲基亚砜或1,4-二氧六环；所述惰性有机溶剂的体积用量以式（III）所示的邻苯二胺类化合物的物质的量计为2ml/mmol。
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