CN105601604B - 血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物。以间苯三酚三甲醚为起始原料，结合甲酰化反应、黄鸣龙还原法、甲基醚脱甲基反应及使用苄卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基以及脱苄基、脱甲基等反应，通过反应的适当组合，保护‑脱保护策略，利用苯环上醛基与酚羟基的分子内氢键作用，以及控制适当反应条件，实现了多官能团取代的苯环核心结构即关键中间体化合物V、Ⅵ和Ⅶ的合成。本发明采用价廉易得、低毒的原料，合成血竭素及其盐，工艺路线短，成本低，各步化学选择都较高，总产率高达10％左右，工艺重现性好，可产业化，绿色经济。
Description
技术领域
本发明属于血竭素制备技术领域，具体涉及血竭素及其盐、中间体的制备方法以及这些中间体化合物。
背景技术
血竭素是中药血竭的中药化学成分之一，最早从血竭中提取，后合成获得。
文献“The Pigments of Dragon's Blood Resin”PART Ⅱ“A Dysthesis ofDracorhodin”(Robertson and Whalley，J.Chem.Soc.,1950年4月，1882-1884页)公开了一种血竭素的合成方法，该方法首先合成了2，6-二羟基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(作为起始原料)，然后以此为原料进一步合成了4,6-二羟基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛，并使4,6-二羟基-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛与苯甲酮进行缩合，生成血竭素盐酸盐，等等。文献“血竭素的合成”(高文方等，中国医药工业杂志，1986,20(6)，247-250页)也公开了一种血竭素的合成工艺，共经过九步反应合成了血竭素盐酸盐以及高氯酸盐，该工艺首先以间苯三酚为起始原料分步合成了2,6-二羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，然后进一步合成了前述文献的起始原料(即2，6-二羟基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯)，后续采用类似工艺合成目标产物。然而，上述工艺中某些步骤，如甲基化等反应的选择性较差，导致总产率不高；并且该工艺的重现性很差、反应规模很小，不能在工业上大规模应用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的第一个目的是提供一种血竭素的制备方法，该方法的工艺路线短，成本低，总产率高，重现性好，绿色环保。
本发明的第二个目的是提供一种血竭素盐酸盐或高氯酸盐的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种合成血竭素的式(Ⅴ)的中间体化合物及其制备方法。
本发明的第四个目的是提供一种合成血竭素的式(Ⅵ)的中间体化合物及其制备方法。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：血竭素的制备方法，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤。
进一步，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，
9′)将化合物Ⅷ溶于溶剂H中，滴加饱和醋酸钠溶液，析晶，得到化合物Ⅹ，即血竭素，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供的血竭素盐酸盐的制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基和甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供的血竭素高氯酸盐的制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基和甲基保护基、醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐以及由血竭素盐酸盐制得血竭素高氯酸盐的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，
9)在溶剂J中，使化合物Ⅷ与高氯酸发生反应，制得化合物Ⅸ，即血竭素高氯酸盐，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供了一种合成血竭素的式(Ⅴ)的中间体化合物，
式(Ⅴ)中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供的上述式(Ⅴ)的中间体化合物的制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供了一种合成血竭素的式(Ⅵ)的中间体化合物，
式(Ⅵ)中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
本发明提供的上述式(Ⅵ)的中间体化合物的制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
进一步，本发明方法的步骤1)中，将化合物SM和甲酰化试剂混合，在冰盐浴条件下滴加酰化试剂，在-10-5℃下反应2-12小时，然后控制温度在0℃以下，向反应液中加入碱A中和至pH值为7-9，0℃以下保温反应0.5-2小时，分离反应产物，干燥，得到化合物Ⅰ；其中，化合物SM、甲酰化试剂、酰化试剂的摩尔比为：1：(3-50)：(1-10)；所述酰化试剂为三氯氧磷，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
进一步，本发明步骤2)中，使化合物Ⅰ与50-85wt％水合肼加到溶剂B中，在50-90℃下发生黄鸣龙还原反应1-4小时，然后向反应液中加入氢氧化钠或氢氧化钾作催化剂，升温至100-130℃，回流反应2-6小时，反应完毕后，降温至10-25℃，将反应混合物倒入冰水中，抽滤，得到化合物Ⅱ；其中，化合物Ⅰ与50-85％水合肼的摩尔比为：1：(3-10)，溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚，化合物Ⅰ与溶剂B的用量比为1g：(5-20)mL。
进一步，本发明方法的步骤3)中，使化合物Ⅱ与甲酰化试剂混合，在冰盐浴条件下滴加酰化试剂，在-10-5℃下反应2-12小时，然后控制温度在0℃以下，向反应液中加入碱A中和至pH值为7-9，0℃以下保温反应0.5-2小时，分离反应产物，干燥，得到化合物Ⅲ；其中，化合物Ⅱ、甲酰化试剂、酰化试剂的摩尔比为：1：(3-50)：(1-10)；所述酰化试剂为三氯氧磷，所述甲酰化试剂为二甲基甲酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
进一步，本发明方法的步骤4)中，将化合物Ⅲ溶于溶剂D中，在氮气保护下，控温在-100-0℃加入脱甲基试剂，自然升温至室温，发生裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基的反应，反应2-36小时后，在0℃以下淬灭反应并萃取反应混合物、洗涤、浓缩，得到化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ与脱甲基试剂的摩尔比为：1：(5-30)，所述脱甲基试剂为卤化硼、卤化铝或氢卤酸；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷，化合物Ⅲ与溶剂D的用量比为1g：(5-10)mL。
进一步，本发明方法步骤5)中，将化合物Ⅳ溶于溶剂E中，加入碱E，在冰水浴条件下滴加苄基卤，在40-100℃温度下使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应2-24小时，反应完毕后，在0℃以下淬灭反应并萃取反应产物、洗涤、浓缩，得到化合物Ⅴ；其中，化合物Ⅳ、碱E与苄基卤的摩尔比为：1：(2-10)：(2-10)，所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH，所述苄基卤为苄溴或苄氯，所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃，化合物Ⅳ与溶剂E的用量比为1g：(2-10)mL。
进一步，本发明方法的步骤6)中，将化合物Ⅴ溶于溶剂F中，加入甲基化试剂和缚酸剂，在30-90℃下使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂的甲基发生取代反应2-24小时。反应完毕后，在室温下对反应产物进行淬灭及萃取分离、干燥，得到化合物Ⅵ；其中，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或碘甲烷，化合物Ⅴ与甲基化试剂的比例为1g：(5-30)mL；所述缚酸剂为三乙胺、DBU或吡啶，化合物Ⅴ与缚酸剂的摩尔比为1：(1-5)；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃等，化合物Ⅴ与溶剂F的用量比为1g：(2-10)mL。
进一步，本发明方法步骤7)中，将化合物Ⅵ溶于溶剂G中，加入贵金属催化剂，在氮气保护下，通入H2，在0-50℃下反应2-8小时，将反应产物抽滤，洗涤，干燥，得到化合物Ⅶ；其中，所述贵金属催化剂为5-10wt％Pd/C或5-10wt％氢氧化钯/炭；化合物Ⅵ与贵金属催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)，所述溶剂G为乙醇、甲醇或乙酸乙酯，所述溶剂G的用量为：化合物Ⅵ与溶剂G的用量比为1g：(2-10)mL；H2的压力为1-5atm。
进一步，本发明方法的步骤8)中，使化合物Ⅶ与苯乙酮混合，加入冰醋酸，室温下通入HCl气体，在室温下发生醛酮缩合反应2-24小时，待缩合反应完毕后，静置反应体系，析晶，得到化合物Ⅷ；其中，化合物Ⅶ与苯乙酮的比例为1g：(2-10)mL，化合物Ⅶ与冰醋酸的用量比为1g：(5-20)mL，HCl的压力是1-2atm。
进一步，本发明方法的步骤9′)中，在化合物Ⅷ溶于甲醇中，滴加饱和醋酸钠水溶液，放置，析晶，得到式Ⅹ的血竭素；其中，化合物Ⅷ、甲醇的用量比例为1g：(5-30)mL，化合物Ⅷ和饱和醋酸钠水溶液的用量为：1g：(20-50)mL。
进一步，本发明方法的的步骤9)中，将化合物Ⅷ溶于甲醇中，滴加高氯酸的甲醇溶液，过滤析出的晶体，得到化合物Ⅸ；其中，化合物Ⅷ和高氯酸的摩尔比为1：(1-5)，化合物Ⅷ、甲醇的体积比为：1：(5-40)，高氯酸的甲醇溶液中高氯酸与甲醇的体积比为1：(5-30)。
本发明具有以下优点：
第一、本发明采用价廉、易得、低毒的反应原料，避免了使用剧毒的氰化物等，从而提供一种绿色、环保的血竭素及其盐的合成工艺。
第二、本发明的合成工艺中，各步骤的化学选择性较高，工艺重现性好，适于产业化生产。
第三、本发明中多数步骤的产率达80％以上,因而总产率在10％左右。
附图说明
图1是化合物Ⅰ的氢核磁共振(HNMR)谱图；
图2是化合物Ⅲ的氢核磁共振(HNMR)谱图；
图3是化合物Ⅴ的氢核磁共振(HNMR)谱图；
图4是化合物Ⅸ的氢核磁共振(HNMR)谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。
本发明提供的血竭素及其盐的合成方法以间苯三酚三甲醚为起始原料，结合甲酰化反应、黄鸣龙还原法、甲基醚脱甲基反应及使用苄卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基以及脱苄基、脱甲基等有机反应，通过反应的适当组合，保护-脱保护策略，利用苯环上醛基与酚羟基的分子内氢键作用，以及控制适当反应条件，实现了多官能团取代的苯环核心结构即关键中间体化合物V、Ⅵ和Ⅶ的合成，并使得各步骤具有较高的化学反应性和产率，从而获得目标产物血竭素及其盐有较高的总产率。
以下结合本发明一个具体的反应过程(a)进行说明。
如上述反应过程(a)所示，本发明提供的血竭素的制备方法包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，
9′)将化合物Ⅷ溶于溶剂H中，滴加饱和醋酸钠溶液，析晶，得到化合物Ⅹ，即血竭素，
以下以具体的实施例详细说明本发明。
以下实施例中，eq.表示化学当量。
实施例1
本实施例用于说明血竭素盐酸盐/高氯酸盐的制备方法.
步骤1):制备化合物Ⅰ(2,4,6-三甲氧基苯甲醛)
具体方法：
将化合物SM(间苯三酚三甲醚)100g和DMF500ml混合，冰盐浴降温至0℃以下，滴加201g(2.2eq)三氯氧磷，控温0℃以下，加毕，在0℃以下保温反应1h，TLC跟踪反应完成；将反应液倒入冰水中，用碳酸钾溶液调至弱碱性(pH为8-10)，析晶过夜，抽滤得白色固体，干燥得101g产品(化合物Ⅰ)，其氢核磁共振(HNMR)谱图见图1。
化合物Ⅰ氢核磁谱图(见图1)化学位移数据为:(CDCl3,300M),3.871-3.879,MeO,9H；6.071,ArH,2H；10.344,CHO,1H。
步骤2)：制备化合物Ⅱ(1,3,5-三甲氧基甲苯)
具体方法：
将化合物Ⅰ的产品80g溶于乙二醇500ml，加入85％水合肼4eq.,80℃反应3h，基本溶解，TLC跟踪原料消失，然后，向反应液中加入氢氧化钾4eq，升温至120℃回流反应，反应3h，TLC跟踪反应完成，降温至10-25℃，倒入冰水中，抽滤，水洗，得75g产品(化合物Ⅱ)。
第3)步：制备化合物Ⅲ(3-甲基-2,4,6-三甲氧基苯甲醛)
具体方法：
将式化合物Ⅱ的产品50g溶于DMF中200ml，冰盐浴降温至0℃以下，滴加2.2eq.三氯氧磷，控温0℃以下，加毕，室温下反应，TLC跟踪反应完成；将反应产物倒入冰水中，碳酸钾溶液调至弱碱性(pH为8-10)，析晶过夜，抽滤得白色固体，干燥，得45g产品(化合物Ⅲ)，其氢核磁共振(HNMR)谱图见图2。
化合物Ⅲ氢核磁谱图(见图2)化学位移数据为:(CDCl3,300M),2.055,Me,3H；3.661-3.664,MeO,3H；3.904-3.908,MeO,6H；6.243,ArH,1H；10.318,CHO,1H。
步骤4)：制备化合物Ⅳ(3-甲基-2,4,6-三羟基苯甲醛)
具体方法：
将化合物Ⅲ的产品40g溶于二氯甲烷200ml，在氮气保护下，降温至-78℃以下，滴加三溴化硼6eq，控温-78℃以下，加毕，自然升温至室温反应过夜(约12-24小时)，TLC跟踪反应完成；将反应产物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，浓缩得30g化合物Ⅳ的粗品，直接用于下一步反应。
第5)步：制备化合物Ⅴ(2-羟基-3-甲基-4,6-二苄氧基苯甲醛)
具体方法：
将化合物Ⅳ的产品20g溶于丙酮40ml，加入碳酸钾3.5eq.，冰水浴降温，滴加溴苄2.2eq，加毕，50-60℃左右反应过夜，TLC跟踪反应；将反应物倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，浓缩得30g化合物Ⅴ的粗品。柱层析纯化，得产品15g，鉴定为一个在苯环羟基上引入苄基的中间体，其氢核磁共振(HNMR)谱图见图3。
步骤6)：制备化合物Ⅵ(2-甲氧基-3-甲基-4,6-二苄氧基苯甲醛)
具体：
将化合物Ⅴ的产品15g溶于DMF 50ml中，加入碳酸二甲酯200ml和DBU 1.2eq.，加毕回流过夜(约12-24小时)；次日TLC跟踪，反应完毕，降至室温，有固体析出，加入500ml水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取分液，旋干，得10g化合物Ⅵ的产品，鉴定为一个在苯环羟基上引入甲基的中间体。
步骤7)：制备化合物Ⅶ(2-甲氧基-3-甲基-4,6-二羟基苯甲醛)
具体方法：
将式化合物Ⅵ的产品8g加入到乙酸乙酯50ml中，加入甲醇100ml溶解，加入钯碳0.8g，氮气置换，氢气置换(氢气压力1-5atm)，室温反应过夜(约12小时)，TLC跟踪，原料消失；将反应产物抽滤，乙酸乙酯淋洗，旋干得产品。回锅反应(操作同前)，TLC跟踪反应完成。抽滤，乙酸乙酯淋洗，旋干得4g。
步骤8)：制备化合物Ⅷ(2-苯基-5-甲氧基-6-甲基-7-羟基苯并吡喃盐酸盐)
具体方法：
将化合物Ⅶ的产品4g、苯乙酮10ml、乙酸50ml混合，室温下通入HCl气体2h(HCl压力为1-2atm)，室温搅拌10h，静置析晶，抽滤得红色固体产品5g(即化合物Ⅷ)。
至此，本实施例已制得了式Ⅷ所示的血竭素盐酸盐。
步骤9)：制备化合物Ⅹ(即血竭素)
具体方法：
将化合物Ⅷ的产品4g溶于甲醇中，向其中滴加饱和醋酸钠水溶液50mL，放置，析晶，得到血竭素。
实施例2
本实施例用于说明血竭素高氯酸盐的制备方法。
如下反应式所示，血竭素高氯酸盐(化合物Ⅸ)可由血竭素盐酸盐(化合物Ⅷ)按现有方法制得。
因此，本实施例中可首先参照实施例的步骤1)-8)制备血竭素盐酸盐，然后按以下步骤9)制备血竭素高氯酸盐，具体方法如下：
具体方法：
将化合物Ⅷ的产品5g用60ml甲醇溶解，滴加高氯酸2ml的甲醇溶液80ml，搅拌反应2h。析出橙红色晶体，过滤，固体用甲醇重结晶，得化合物Ⅸ纯品5g，其氢核磁共振(HNMR)谱图见图4。
化合物Ⅸ氢核磁谱图(见图4)化学位移数据为:(MeOD,300M),2.396,Me,3H；4.094,MeO,3H；7.391,ArH,1H；7.731-7.858,ArH,3H；8.414-8.469,ArH,3H；9.311-9.340,1H。
实施例3
本实施例用于说明中间体2-羟基-3-甲基-4,6-二苄氧基苯甲醛(化合物Ⅴ)的制备方法。
如下反应式所示，2-羟基-3-甲基-4,6-二苄氧基苯甲醛(化合物Ⅴ)可由Ⅳ(3-甲基-2,4,6-三羟基苯甲醛)按现有方法制得。
将化合物Ⅳ的产品10g溶于DMF40ml，加入碳酸钾3.5eq.，冰水浴降温，滴加溴苄2.2eq，加毕，50-60℃左右反应过夜，TLC跟踪反应；将反应物倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，浓缩得15g化合物Ⅴ的粗品。柱层析纯化，得产品8g，鉴定为一个在苯环羟基上引入两个苄基的中间体。化合物Ⅴ氢核磁谱图，见图3。
化合物Ⅴ氢核磁谱图(HNMR)化学位移数据为:
(CDCl3,300M),2.069,Me,3H；5.083-5.122,ArCH2,4H；6.068,ArH,1H；7.394-7.411,Ph,10H；10.214,OH,1H；12.451,CHO,1H。
实施例4
本实施例用于说明中间体2-甲氧基-3-甲基-4,6-二苄氧基苯甲醛(式(Ⅵ))的制备方法。
具体方法：
将化合物Ⅴ的产品10g溶于DMF 40ml中，加入碳酸二甲酯100ml和DBU 1.2eq.，加毕回流过夜(约12小时)；次日TLC跟踪，反应完毕，降至室温，有固体析出，加入300ml水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取分液，旋干，得6g化合物Ⅵ的产品。
化合物Ⅵ氢核磁谱图(HNMR)化学位移数据为:(CDCl3,300M),2.316,Me,3H；3.597,MeO,3H；5.039-5.088,ArCH2,4H；6.368,ArH,1H；7.344-7.372,Ph,10H；10.426,CHO,1H。
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (17)
1.血竭素的制备方法，其特征在于，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基或甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，还包括由血竭素盐酸盐获取血竭素的步骤,具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，
9)将化合物Ⅷ溶于溶剂H中，滴加饱和醋酸钠溶液，析晶，得到化合物Ⅹ，即血竭素，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基,
其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述溶剂G为乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述溶剂H为甲醇。
2.血竭素盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基和甲基保护基以及醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，即血竭素盐酸盐，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基，
其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述溶剂G为乙醇、甲醇或乙酸乙酯。
3.血竭素高氯酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基、脱去羟基的苄基保护基和甲基保护基、醛酮缩合生成血竭素前体化合物血竭素盐酸盐以及由血竭素盐酸盐制得血竭素高氯酸盐的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
7)在溶剂G中，在氮气保护下和贵金属催化剂存在下，使化合物Ⅵ进行脱去羟基的苄基保护基反应，制得化合物Ⅶ，
8)在醋酸存在下，并通入HCl气体，使化合物Ⅶ和苯乙酮发生缩合反应，制得化合物Ⅷ，
9)在溶剂J中，使化合物Ⅷ与高氯酸发生反应，制得化合物Ⅸ，即血竭素高氯酸盐，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基，
其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述溶剂G为乙醇、甲醇或乙酸乙酯；所述溶剂J为甲醇。
4.一种合成血竭素的式(Ⅴ)的中间体化合物，
式(Ⅴ)中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
5.权利要求4所述的式(Ⅴ)的中间体化合物的制备方法，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基,
其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH。
6.一种合成血竭素的式(Ⅵ)的中间体化合物，
式(Ⅵ)中，Me表示甲基，Bn代表苄基。
7.权利要求6所述的式(Ⅵ)的中间体化合物的制备方法，所述制备方法以式SM的间苯三酚三甲醚为原料，包括甲酰化反应、黄鸣龙还原反应、甲基醚脱甲基反应、使用苄基卤在酚羟基上引入苄基、以碳酸二甲酯作为甲基化试剂在酚羟基上引入甲基的步骤，所述制备方法具体包括以下步骤：
1)使化合物SM和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅰ，
2)在溶剂B中，使化合物Ⅰ、50-85wt％水合肼和氢氧化钠或氢氧化钾发生黄鸣龙还原反应，使化合物Ⅰ的醛基还原为甲基，制得化合物Ⅱ，
3)使化合物Ⅱ和甲酰化试剂发生Vilsmeier甲酰化反应，制得化合物Ⅲ，
4)在溶剂D中，在氮气保护下，采用脱甲基试剂裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基，以脱去甲基，制得化合物Ⅳ，
5)在溶剂E中和碱E存在条件下，使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应，制得化合物Ⅴ，
6)在溶剂F中，使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂发生取代反应，制得化合物Ⅵ，
以上化学式中，Me表示甲基，Bn代表苄基,
其中所述溶剂B为乙二醇或丙三醇单甲醚；所述溶剂D为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷；所述溶剂E为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃；所述碱E为K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KOH或NaOH；所述溶剂F为丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或四氢呋喃。
8.根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将化合物SM和甲酰化试剂混合，在冰盐浴条件下滴加酰化试剂，在-10-5℃下反应2-12小时，然后控制温度在0℃以下，向反应液中加入碱A中和至pH值为7-9，0℃以下保温反应0.5-2小时，分离反应产物，干燥，得到化合物Ⅰ；其中，化合物SM、甲酰化试剂、酰化试剂的摩尔比为：1：(3-50)：(1-10)；所述酰化试剂为三氯氧磷，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
9.根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，使化合物Ⅰ与50-85wt％水合肼加到溶剂B中，在50-90℃下发生黄鸣龙还原反应1-4小时，然后向反应液中加入氢氧化钠或氢氧化钾作催化剂，升温至100-130℃，回流反应2-6小时，反应完毕后，降温至10-25℃，将反应混合物倒入冰水中，抽滤，得到化合物Ⅱ；其中，化合物Ⅰ与50-85％水合肼的摩尔比为：1：(3-10)，化合物Ⅰ与溶剂B的用量比为1g：(5-20)mL。
10.根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，使化合物Ⅱ与甲酰化试剂混合，在冰盐浴条件下滴加酰化试剂，在-10-5℃下反应2-12小时，然后控制温度在0℃以下，向反应液中加入碱A中和至pH值为7-9，0℃以下保温反应0.5-2小时，分离反应产物，干燥，得到化合物Ⅲ；其中，化合物Ⅱ、甲酰化试剂、酰化试剂的摩尔比为：1：(3-50)：(1-10)；所述酰化试剂为三氯氧磷，所述甲酰化试剂为二甲基甲酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺，所述碱A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
11.根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，将化合物Ⅲ溶于溶剂D中，在氮气保护下，控温在-100-0℃加入脱甲基试剂，自然升温至室温，发生裂解化合物Ⅲ苯环上的甲氧基的反应，反应2-36小时后，在0℃以下淬灭反应并萃取反应混合物、洗涤、浓缩，得到化合物Ⅳ；其中，化合物Ⅲ与脱甲基试剂的摩尔比为：1：(5-30)，所述脱甲基试剂为卤化硼、卤化铝或氢卤酸；化合物Ⅲ与溶剂D的用量比为1g：(5-10)mL。
12.根据权利要求1、2、3、5或7所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中，将化合物Ⅳ溶于溶剂E中，加入碱E，在冰水浴条件下滴加苄基卤，在40-100℃温度下使化合物Ⅳ的酚羟基与苄基卤发生取代反应2-24小时，反应完毕后，在0℃以下淬灭反应并萃取反应产物、洗涤、浓缩，得到化合物Ⅴ；其中，化合物Ⅳ、碱E与苄基卤的摩尔比为：1：(2-10)：(2-10)，所述苄基卤为苄溴或苄氯，化合物Ⅳ与溶剂E的用量比为1g：(2-10)mL。
13.根据权利要求1、2、3或7所述的制备方法，其特征在于，步骤6)中，将化合物Ⅴ溶于溶剂F中，加入甲基化试剂和缚酸剂，在30-90℃下使化合物Ⅴ的酚羟基与甲基化试剂的甲基发生取代反应2-24小时，反应完毕后，在室温下对反应产物进行淬灭及萃取分离、干燥，得到化合物Ⅵ；其中，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯或碘甲烷，化合物Ⅴ与甲基化试剂的比例为1g：(5-30)mL；所述缚酸剂为三乙胺、DBU或吡啶，化合物Ⅴ与缚酸剂的摩尔比为1：(1-5)；化合物Ⅴ与溶剂F的用量比为1g：(2-10)mL。
14.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中，将化合物Ⅵ溶于溶剂G中，加入贵金属催化剂，在氮气保护下，通入H2，在0-50℃下反应2-8小时，将反应产物抽滤，洗涤，干燥，得到化合物Ⅶ；其中，所述贵金属催化剂为5-10wt％Pd/C或5-10wt％氢氧化钯/炭；化合物Ⅵ与贵金属催化剂的质量比为1：(0.01-0.5)，所述溶剂G的用量为：化合物Ⅵ与溶剂G的用量比为1g：(2-10)mL；H2的压力为1-5atm。
15.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤8)中，使化合物Ⅶ与苯乙酮混合，加入冰醋酸，室温下通入HCl气体，在室温下发生醛酮缩合反应2-24小时，待缩合反应完毕后，静置反应体系，析晶，得到化合物Ⅷ；其中，化合物Ⅶ与苯乙酮的比例为1g：(2-10)mL，化合物Ⅶ与冰醋酸的用量比为1g：(5-20)mL，HCl的压力是1-2atm。
16.根据权利要求1所述的血竭素的制备方法，其特征在于，步骤9)中，在化合物Ⅷ溶于甲醇中，滴加饱和醋酸钠水溶液，放置，析晶，得到式Ⅹ的血竭素；其中，化合物Ⅷ、甲醇的用量比例为1g：(5-30)mL，化合物Ⅷ和饱和醋酸钠水溶液的用量为：1g：(20-50)mL。
17.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤9)中，将化合物Ⅷ溶于甲醇中，滴加高氯酸的甲醇溶液，过滤析出的晶体，得到化合物Ⅸ；其中，化合物Ⅷ和高氯酸的摩尔比为1：(1-5)，化合物Ⅷ、甲醇的体积比为：1：(5-40)，高氯酸的甲醇溶液中高氯酸与甲醇的体积比为1：(5-30)。
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