CN104004006B - 一种3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括步骤：1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。本发明的合成方法简单，成本低廉，没有用到危险原料，可以安全放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。
背景技术
现有技术中，没有3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成文献报道。通常来说，合成其他类型的α-烯基硼酸频哪醇酯的方法有如下几种。
方法一使用了酮为原料和三氟甲基磺酸类化合物反应得到中间体，再与联硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。
方法二则以酮为原料和对甲苯磺酰肼反应得到中间体，再与丁基锂和异丙基硼酸频哪醇酯反应得到目标产物。
。
方法一涉及到三氟甲磺酸类化合物的使用，三氟甲磺酸类化合物的价格昂贵。生产1摩尔的目标分子需要使用4摩尔的三氟甲磺酸分子。这样使得生产成本极其高昂。并且该方法通常需要使用超低温，也不适合放大生产。
方法二则使用了危险品丁基锂，易燃易爆，在生产上带来了很大的安全隐患，不适合生产放大，而且丁基锂需要使用超低温条件，使得生产成本大大提高。
这些方法虽然都可以生产α-烯基硼酸频哪醇酯，但是在放大生产中都这不可避免的安全隐患，或者生产成本过高。开发一条可以安全放大的3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯合成方法极其重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括步骤：
1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；
2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；
3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；
4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。
步骤1）中，四氢吡喃酮与水合肼的摩尔比为1：（1-20）。
步骤1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二苯醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、氯苯中的一种；溶剂的体积与四氢吡喃酮的质量比为（1-50）L:1Kg；反应的温度为0-80℃。
步骤2）中，单酮腙、三乙胺、溴化铜三者的摩尔比为1:4~10:3~10。
步骤2）中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；溶剂的体积与单酮腙的质量比例为（5-30）L:1kg。
步骤3）中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶，4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙烯二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
步骤3）中，反应的温度为60-120℃。
步骤4）中，烯基溴化合物、联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:（1-2）。
步骤4）中，溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
步骤4）中，反应的温度为50-110℃。
本发明的有益效果是：本发明的合成方法简单，成本低廉，没有用到危险原料，可以安全放大生产。
具体来说：
本发明的合成方法所用的原料廉价，工艺简单，避免了危险化学品丁基锂和昂贵的三氟甲磺酸化合物的使用，也无需超低温操作，且本发明的合成方法可以安全放大，有利于其规模化生产，而大大降低其生产成本，可以促进3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯在有机化学和生物医药上得到进一步应用和发展。
具体实施方式
一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，包括步骤：
1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；
2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；
3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；
4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。
步骤1）中，四氢吡喃酮与水合肼的摩尔比为1：（1-20）；优选的，为1：（2-5）。
步骤1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二苯醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、氯苯中的一种；优选的，为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；溶剂的体积与四氢吡喃酮的质量比为（1-50）L:1Kg，优选的，为（3-10）L:1kg；反应的温度为0-80℃；优选的，为10-40℃。
步骤2）中，单酮腙、三乙胺、溴化铜三者的摩尔比为1:4~10:3~10；优选的，为1：6：3。
步骤2）中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；优选的，为甲醇，溶剂的体积与单酮腙的质量比例为（5-30）L:1kg；优选的，为（10-15）L:1kg。
步骤2）中，反应温度为0-80℃，优选的，为30-50℃。
步骤3）中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶，4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙烯二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；优选的，为1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种；二溴中间体与碱的质量比为1:(0.7-1)。
步骤3）中，反应的温度为60-120℃；优选的，为100-120℃。
步骤4）中，烯基溴化合物、联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:（1-2）；优选的，为1:（1.1-1.5）。
步骤4）中，溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
步骤4）中，反应的温度为50-110℃；优选的，为50-80℃。
以本发明的方法进行合成，可得到纯度高于95%的最终产物。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1：
四氢吡喃酮腙的合成
在搅拌下，于20-30℃下向反应釜中滴加入5.0L二氯甲烷、2.5kg80%的水合肼和1.0kg四氢吡喃酮。滴加完毕后，在该温度下继续搅拌2小时。加入2.0L饱和盐水，静置分层，有机相浓缩得到830g四氢吡喃酮腙，收率73%。
实施例2：
4,4-二溴四氢吡喃的合成
在氮气保护和室温下，向反应釜中加入5.0L甲醇、12.0kg溴化铜和7.5L三乙胺，加入完毕后，在室温下继续搅拌半小时。将含有1.0kg四氢吡喃酮腙的甲醇溶液（溶液的体积为2L）滴加到反应釜中，在室温下继续搅拌半小时。加入15L氨水和乙酸乙酯10L，静置分层，有机相浓缩得到粗产物，经活性炭脱色后得到1.7kg4,4-二溴四氢吡喃（纯度大于95%），收率80%。
实施例3：
4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃的合成
向反应釜中加入5L甲苯，750g1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7和1.0kg4,4'-二溴四氢吡喃，加热至100-120℃，搅拌3小时。再加水3L，静置分层，有机相浓缩得到粗产物，经减压蒸馏得到600g4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃（纯度大于95%），收率90%。
实施例4：
3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成
向反应釜中加入5L甲苯，1.2kg醋酸钾，2.0kg联硼酸频哪醇酯，20g[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和1.0kg4-溴-3,6-二氢-2H-吡喃，氮气保护下，搅拌加热升温至80℃，继续搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土过滤后，减压蒸馏得到粗产物，经过重结晶得到1.1kg3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯（纯度大于95%），收率80%。
Claims (10)
1.一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：包括步骤：
1）四氢吡喃酮与水合肼在溶剂中反应生成单酮腙；
2）单酮腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，于溶剂中反应得到二溴中间体；
3）二溴中间体与碱在溶剂中发生消除反应得到烯基溴化合物；
4）在钯配合物存在的情况下，烯基溴化合物与联硼酸频哪醇酯在溶剂中发生Suzuki-Miyaura反应即得到产物。
2.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤1）中，四氢吡喃酮与水合肼的摩尔比为1：（1-20）。
3.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、二苯醚、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、硝基甲烷、氯苯中的一种；溶剂的体积与四氢吡喃酮的质量比为（1-50）L:1kg；反应的温度为0-80℃。
4.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤2）中，单酮腙、三乙胺、溴化铜三者的摩尔比为1:4~10:3~10。
5.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤2）中，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；溶剂的体积与单酮腙的质量比例为（5-30）L:1kg。
6.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤3）中，所述的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶，4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙烯二胺、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤3）中，反应的温度为60-120℃。
8.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤4）中，烯基溴化合物、联硼酸频哪醇酯的摩尔比为1:（1-2）。
9.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤4）中，溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于：步骤4）中，反应的温度为50-110℃。
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