CN104513223A - 芴乙酮衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种芴乙酮衍生物的制备方法，具体地，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为雷迪帕韦制备的中间体，用于制备雷迪帕韦合成关键中间体，进而制备雷迪帕韦。本发明方法成本低廉，反应条件温和，适合工业化生产。

Description

芴乙酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，具体地，本发明提供了一种雷迪帕韦合成中间体的制备方法。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir，LDV)是Gilead开发的丙肝治疗药物，FDA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定，该组合疗法有望在短至8周的时间里治愈基因型1HCV患者，同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(ribavirin)。
目前，本领域已知的雷迪帕韦制备方法中，大多需经过如下式I所示的关键中间体(其中Z1、Z2均为卤素)。因此，为了工业化生产雷迪帕韦，本领域需要一种能够高效率地合成式5化合物的方法。
US20100310512报道式I的合成如下：
该法氟化反应过程中BAST受热易分解，有较大安全隐患；乙酰基引入过程中缺乏选择性，还用到昂贵的Pd试剂，且使用剧毒的有机锡，以上因素限制了该法的使用。
US2013324740报道了如下制备方法：
上述方法进行氟化反应比较安全，且乙酰化的选择性较好，但Weinreb酰胺(即2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺)比较昂贵，不适合工业化生产。
综上所述，本领域迫切需要开发新的制备式I化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种新的制备式I化合物的方法。
本发明的第一方面，提供了一种式I化合物的制备方法，
所述方法包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；
(ii)在惰性溶剂中，将式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物；
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护基反应，制得式I化合物；
上述各式中：
Z1、Z2各自独立地选自下组：H、Cl、Br或I；
Z3为卤素或者OCOR1；其中，R1选自下组：C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C2的烷基；
R4、R5各自独立地为无、H或甲基；
n为0或1；
附加条件是，当n为0时，R4和R5为无。
在另一优选例中，所述的脱保护反应为水解反应。
在另一优选例中，所述的Z1和Z2是相同的。
在另一优选例中，所述的Z1和Z2是不同的。
在另一优选例中，步骤(i)中，反应温度通常为(-40)℃～40℃
在另一优选例中，步骤(i)中，反应时间通常为1～12小时，较佳地为1～4小时。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、四氯化碳、二硫化碳，或其组合。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应温度通常为-20℃至150℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，反应时间通常为1～12小时，较佳地为1～5小时。
在另一优选例中、步骤(ii)中、所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(iii)中，反应温度通常为-100℃至30℃。
在另一优选例中，步骤(iii)中，反应时间通常为5min～24小时，较佳地为1～2小时。
在另一优选例中，步骤(iii)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚，或其组合。
在另一优选例中，步骤(iv)中，反应温度通常为0℃至100℃。
在另一优选例中，步骤(iv)中，反应时间通常为0～24小时，较佳地为1～4小时。
在另一优选例中，步骤(iv)中，所述的反应在选自下组的溶剂中进行：丙酮，四氢呋喃，二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈，甲醇，乙醇，水，或其组合。
本发明的第二方面，提供了一种如下式A所示的化合物：
其中，M、Q各自独立地为F或H；其余各基团的定义如本发明第一方面中所述；较佳地，所述的M和Q均为F，或所述的M和Q均为H。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的式A化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(iia)在惰性溶剂中，将式A1化合物与式V化合物反应，制得式A化合物；
和任选的步骤(iiia)：用式A化合物与氟化剂和碱反应；
其中，各基团的定义如本发明第二方面中所述。
在另一优选例中，当进行所述任选步骤(iiia)时，式A1化合物中，M、Q不同时为F。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；
其中，各基团的定义如本发明第一方面中所述。
本发明的第四方面，提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；其中，各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所述步骤(i)中的催化剂选自下组：AlY3、BY3、BY3与Et2O的络合物、FeY3、ZnY2、TiY4、H2SO4、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂、或其组合；
其中，R6为H或C1-C4的烷基；
Y选自下组：氯、溴或碘。
在另一优选例中，所述的催化剂为AlY3。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)或步骤(iiia)中，所述的氟化剂选自下组：
其中，Ra选自下组：CF3、C2F5、C8F17、C6F5、4-FC6H4、4-CF3C6H4、Ph、4-MeC6H4、n-Bu、t-Bu；Rb选自下组：C1-C10烷基、4-(2,3,5,6-四氟吡啶基)、4-(2,5,6-三氟吡啶基)、c-C6H11、CH2Bu-t、endo-2-降冰片基、exo-2-降冰片基；
其中，R选自下组：F、OH、CH2Cl、CH3、C2H5、n-C8H17、CH2CF3、CH2Cl；X选自下组：F、BF4、OTf、PF6、FSO3、HSO4、H2F3、SbF6。
在另一优选例中，所述的氟化剂选自下组：NFSI、NFOBS、Selectfluor。
在另一优选例中，所述的步骤(iii)或步骤(iiia)中，所述的碱选自下组：MHMDS、MH、MNH2、R7OM、PhM、(Ph)3CM、R7M、LDA、 DBU、DBN
其中M为Li、Na或K，R7为C1-C4的烷基。
优选LiHMDS、NaHMDS、LDA或DBU。
在另一优选例中，所述步骤(iv)中的脱保护在酸催化下进行；
较佳地，所述的酸选自下组：H2SO4、HX、H3PO4、多聚磷酸、HNO3、CH3SO3H、CF3SO3H、HOAc、CF3COOH、磺酸型离子交换树脂、HXO4，或其组合；其中，R6为H或者C1-C4的烷基；X选自下组：Cl、Br、I。
本发明的第五方面，提供了一种雷迪帕韦的制备方法，所述方法包括步骤：
(iv)将式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；
(v)将式I化合物作为中间体，从而制得雷迪帕韦(Ledipasvir，LDV)；
较佳地，所述的方法还包括步骤：
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
在另一优选例中，当所述式I化合物中Z2为H时，所述的方法还包括步骤：(1)在惰性溶剂中，将式I化合物与卤化剂反应。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述的卤化剂选自下组：溴素、氯气、SO2Cl2或I2。
在另一优选例中，步骤(1)中，反应温度通常为-50℃至50℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，反应时间通常5分钟～24小时，较佳地为0.5-6小时。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯，或其组合。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，采用如式II所示的化合物进行傅克反应，然后在羰基保护基存在下进行氟化的方法，可以简单方便、低成本地制备如式I所示的雷迪帕韦中间体。所述的方法原子经济性好，且容易实现，反应条件温和，具有较好的工业化价值。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基，或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。特别地，在本文中，若无特别说明，提及“卤素”之处均优选为氯、溴或碘。
本文中，术语“室温”指10-40℃，优选为20-25℃。
若无特别说明，术语“烷基”优选为C1-C10的烷基，更优选为C1-C4的烷基。
式A化合物及其制备
本发明提供了一种如下式A所示的化合物：
其中，M、Q各自独立地为F或H；其余各基团的定义如本发明第一方面中所述；较佳地，所述的M和Q均为F，或所述的M和Q均为H。
所述的式A化合物可以通过以下步骤制备：
(iia)在惰性溶剂中，将式A1化合物与式V化合物反应，制得式A化合物；
上述各式中：
Z1、Z2各自独立地选自下组：H、Cl、Br或I；
R2、R3各自独立地为H或C1-C2的烷基；
R4、R5各自独立地为H或甲基；
n为0或1；
附加条件是，当n为0时，R4和R5为无。
所述的Z1和Z2可以是相同的，也可以是不同的，优选为相同。特别地，当所使用的式A1化合物中，M、Q中的一个或两个为H时，所述的反应还可以任选地包括步骤(iiia)：用式A化合物与氟化剂和碱反应。
上述各步骤中，各种反应条件没有特别的限制。优选地，在所述的步骤(iia)或步骤(iiia)中，所述的氟化剂选自下组：
Ra Rb Ra Rb
CF3 4-(2,3,5,6-四氟吡啶基) 4-MeC6H4 Me
CF3 4-(2,5,6-三氟吡啶基) 4-MeC6H4 t-Bu
CF3 Me 4-MeC6H4 c-C6H11
CF3 n-Bu 4-MeC6H4 exo-2-降冰片基
CF3 t-Bu 4-MeC6H4 endo-2-降冰片基
C2F5 烷基 4-MeC6H4 CH2Bu-t
C8F17 烷基 4-MeC6H4 n-Bu
C6F5 n-Pr 4-MeC6H4 n-Pr
C6F5 CH2Bu-t n-Bu CH2Bu-t
4-FC6H4 烷基 t-Bu Me
4-CF3C6H4 烷基 t-Bu n-Bu
Ph t-Bu t-Bu CH2Bu-t
其中，最为优选的所述的氟化剂选自下组：NFSI、Selectfluor。
在优选的本发明实施例中，所述的步骤(iii)或步骤(iiia)中，所述的碱选自下组：MHMDS、MH、MNH2、R7OM、PhM、(Ph)3CM、R7M、LDA、 DBU、DBN；其中M为Li、Na、K，R7为C1-C4的烷基；更优选地选自下组：LiHMDS、NaHMDS、LDA或DBU。
所述步骤(iia)或步骤(iiia)的反应条件，如温度，反应时间，溶剂等没有特别的限制，本领域技术人员可以根据实际需要，选择合适的温度，通过本领域常用的方法(如TLC)等确定反应终点，溶剂可以选择任意不与反应物反应的惰性溶剂。在另一优选例中，步骤(iia)中，反应温度通常为-20℃至120℃，反应时间通常为1～12小时，较佳地为1～5小时；惰性溶剂可使用选自下组的溶剂：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯，或其组合。在另一优选例中，步骤(iiia)中，反应温度通常为-100℃至20℃，反应时间通常为5min～24小时，较佳地为1～2小时；性溶剂可使用选自下组的溶剂：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环，或其组合。
式I化合物及其制备
本发明还提供了一种式I化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；其中，各基团的定义如上文中所述。
所述的脱保护优选地通过水解反应进行；较佳地，所述步骤(iv)中的脱保护在酸催化下进行；
所述的酸没有特别的限制，优选为选自下组的酸：H2SO4、HX、H3PO4、多聚磷酸、HNO3、CH3SO4、CF3SO4、HOAc、CF3COOH、磺酸型离子交换树脂、HXO4，或其组合；其中，R6为H或者C1-C4的烷基；X选自下组：Cl、Br、I。
上述的反应中，所述的原料式VII化合物可以通过本发明所述的方法制得，也可以通过现有技术中已知的其他方法制备，在式VII化合物的结构被揭示后，这样的制备应当被认为是在本领域技术人员的能力范围内的。在本发明的一个较为优选的实施例中，所述的式I化合物的制备通过以下起始原料和路径制得：
(i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；
(ii)在惰性溶剂中，将式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物；
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
(iv)用式VII化合物进行脱保护基反应，制得式I化合物；
上述各式中：
Z1、Z2各自独立地选自下组：H、Cl、Br或I；
Z3为卤素或者OCOR1；其中，R1选自下组：C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C2的烷基；
R4、R5各自独立地为H或甲基；
n为0或1；
附加条件是，当n为0时，R4和R5为无。
各式中，所述的Z1和Z2是相同的或不同的。
各步骤中，反应条件并没有特别的限制，在本发明的一个优选实施例中，所述步骤(i)中的催化剂选自下组：AlY3、BY3、BY3与Et2O的络合物、FeY3、ZnY2、TiY4、H2SO4、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂、或其组合；其中，R6为H或C1-C4的烷基；Y选自下组：氯、溴或碘。最优选地，该步骤中所述的催化剂为AlY3。
所述步骤(i)的反应条件，如温度，反应时间，溶剂等没有特别的限制，本领域技术人员可以根据实际需要，选择合适的温度，通过本领域常用的方法(如TLC)等确定反应终点，溶剂可以选择任意不与反应物反应的惰性溶剂。在另一优选例中，步骤(i)中反应温度通常为(-40)℃～40℃，反应时间通常为1～12小时，较佳地为1～4小时；惰性溶剂可选用选自下组的溶剂：二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、四氯化碳、二硫化碳，或其组合。
步骤(ii)，步骤(iii)中的反应条件优选地和上述的步骤(iia)、步骤(iiia)一致，本领域技术人员可以根据实际所使用的反应物选择合适的反应条件。
雷迪帕韦的制备
所述的式I化合物可以作为中间体制备雷迪帕韦。一种优选的本发明雷迪帕韦的制备方法包括步骤：
(iv)将式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物：
(v)将式I化合物作为中间体，从而制得雷迪帕韦(Ledipasvir，LDV)；其中，所述的步骤(v)可以采用现有技术中已知的方法，如文献US2013324740中所述的方法进行。
较佳地，所述的方法还可以包括步骤：
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的式I化合物制备过程无需采用碘化反应，避免了较贵的碘的使用，在降低原材料成本的同时，减少了三废排放；
(2)本发明的制备方法在乙酰化过程中，通过傅克反应一步反应直接引入乙酰基或α-卤代乙酰基，避免了格氏试剂的制备，减少了反应步骤，同时改善了操作条件；乙酰化步骤以廉价易得的试剂替代昂贵的Weinreb酰胺，从而大幅度地降低了原材料成本；
(3)本发明方法的羰基保护、氟化、水解等步骤均能够得到较高的收率；
(4)本发明工艺简单，安全性好，，反应易于实现和放大，具有较好的工业应用价值；
(5)制备得到了新中间体式VI及式VII化合物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1 化合物4-1的合成
在250ml的四口瓶中加入16.2g(123mmol，1.5eq)三氯化铝，150ml二氯甲烷，开动搅拌，慢慢滴加20g化合物2(82mmol，1.0eq)，搅拌30分钟，直至大部分三氯化铝溶解。
反应混合物冷却到0℃，缓慢滴加11g(98.4mmol，1.2eq)氯乙酰氯，滴加完成后，在0℃保持1小时，然后自然升温到室温，继续搅拌2小时。TLC跟踪至原料消失。
将反应液倒入100ml 10％冰水-盐酸混合物中，搅拌30分钟，分出有机层。有机相经水洗，10％碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，粗品经重结晶得到19.3g化合物4-1(收率：73.5％)。
实施例2 化合物4-2的合成
在250ml的四口瓶中加入16.2g(123mmol，1.5eq)三氯化铝，150ml二氯甲烷，开动搅拌，慢慢滴加20g化合物2(82mmol，1.0eq)，搅拌30分钟，直至大部分三氯化铝溶解。
反应混合物冷却到0℃，缓慢滴加7.7g(98.4mmol，1.2eq)乙酰氯，滴加完成后，在0℃保持1小时，然后自然升温到室温，继续搅拌2小时。TLC跟踪至原料消失。
将反应液倒入100ml 10％冰水-盐酸混合物中，搅拌30分钟，分出有机层。有机相经水洗，10％碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到22.0g化合物4-2(收率：93.8％)。
实施例3 化合物6-1的合成
在100ml的四口瓶中加入5g(15.6mmol，1.0eq)化合物4-1，6.0g(57.7mmol，3.7eq)新戊二醇，3.6g(24.2mmol，1.55eq)原甲酸三乙酯和50ml二氯甲烷，室温搅拌20分钟，然后加入0.16g(1.1mmol，0.07eq)三氟化硼乙醚。
反应混合物加热到回流，保持2小时。TLC跟踪至原料消失，加入三乙胺调节反应液pH值至8-9。减压浓缩回收溶剂，得到浆状物。加入50ml水在50℃打浆以除去过量的新戊二醇。过滤出淡黄色固体，50℃干燥，得到5.8g化合物6-1(收率92.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(dd,J＝10.8,4.2Hz,2H),3.68–3.49(m,6H),1.36(s,3H),0.62(s,3H).
实施例4 化合物6-2的合成
在100ml的四口瓶中加入5g(17.5mmol，1.0eq)化合物4-2，6.73g(64.7mmol，3.7eq)新戊二醇，4.0g(27.1mmol，1.55eq)原甲酸三乙酯和50ml二氯甲烷，室温搅拌20分钟，然后加入0.17g(1.1mmol，0.07eq)三氟化硼乙醚。
反应混合物加热到回流，保持2小时。TLC跟踪至原料消失，加入三乙胺调节反应液pH值至8-9。减压浓缩回收溶剂，得到浆状物。加入50ml水在50℃打浆以除去过量的新戊二醇。过滤出淡黄色固体，50℃干燥，得到5.95g化合物6-2(收率91.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.53–7.43(m,2H),3.93(d,J＝18.0Hz,2H),3.45(dd,J＝29.4,10.9Hz,4H),2.66(s,1H),1.58(s,3H),1.29(s,3H),0.59(s,3H).
实施例5 化合物6-3的合成：
在100ml的四口瓶中加入1.6g(5.24mmol，1.0eq)化合物4-1，1.2g(19.4mmol，3.7eq)乙二醇5-2，1.2g(8.13mmol，1.55eq)原甲酸三乙酯和25ml二氯甲烷，室温搅拌20分钟，然后加入0.05g(0.35mmol，0.07eq)三氟化硼乙醚。
反应混合物加热到回流，保持2小时。TLC跟踪至原料消失，加入三乙胺调节反应液pH值至8-9。减压浓缩回收溶剂，得到浆状物。加入20ml水在50℃打浆以除去过量的乙二醇。过滤出淡黄色固体，50℃干燥，得到1.59g化合物6-4(收率91.9％)。
1H NMR(400MHz,)δ7.74(d,J＝7.9Hz),7.69(s),7.64(d,J＝8.1Hz),7.55(d,J＝8.0Hz),7.50(d,J＝8.2Hz),4.21(s),4.00–3.93(m),3.90(s),3.80(s).
实施例6 化合物6-4的合成
在100ml的四口瓶中加入1.5g(5mmol，1.0eq)化合物4-2，1.15g(18.5mmol，3.7eq)乙二醇5-2，1.5g(7.75mmol，1.55eq)原甲酸三乙酯和25ml二氯甲烷，室温搅拌20分钟，然后加入0.05g(0.35mmol，0.07eq)三氟化硼乙醚。
反应混合物加热到回流，保持2小时。TLC跟踪至原料消失，加入三乙胺调节反应液pH值至8-9。减压浓缩回收溶剂，得到浆状物。加入20ml水在50℃打浆以除去过量的乙二醇。过滤出淡黄色固体，50℃干燥，得到1.62g化合物6-1(收率89％)。
1H NMR(400MHz,)δ7.72(d,J＝7.9Hz),7.67(s),7.65(s),7.63(d,J＝8.1Hz),7.50(t,J＝8.5Hz),4.10–4.04(m),3.87(d,J＝7.4Hz),3.85–3.79(m),1.70(s).
实施例7 化合物7-1的合成
在250ml的四口瓶中加入5g(12.3mmol，1.0eq)化合物6-1，11.44g(36.3mmol，2.95eq)NFSI和100ml无水THF，反应混合物脱气三次，氮气破真空。
反应混合物降温到-65℃，滴加37ml(36.9mmol，3.0eq)LiHMDS/THF溶液。TLC跟踪至原料消失。加入5ml 7N氨气/甲醇溶液淬灭反应。
反应液浓缩除去低沸物，加入25ml(5vol)THF溶解，然后慢慢加入50ml异丙醇，有晶体析出。悬浊液浓缩到50ml(10vol)，再次加入50ml异丙醇，再次将混浊液浓缩到50ml(5vol)。此混合液被冷却到20-25℃搅拌30分钟，过滤出固体，用10ml异丙醇洗涤。真空干燥得化合物7-1：5.0g(收率91.9％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.60(d,J＝5.7Hz,2H),3.54(d,J＝11.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.9Hz,2H),1.33(d,J＝7.7Hz,3H),0.64(s,3H).
实施例8 化合物7-2的合成
在250ml的四口瓶中加入5g(13.44mmol，1.0eq)化合物6-2，12.5g(39.65mmol，2.95eq)NFSI和100ml无水THF，反应混合物脱气三次，氮气破真空。
反应混合物降温到-65℃，滴加40.3ml(40.3mmol，3.0eq)LiHMDS/THF溶液。TLC跟踪至原料消失。加入5ml 7N氨气/甲醇溶液淬灭反应。
反应液浓缩除去低沸物，加入25ml(5vol)THF溶解，然后慢慢加入50ml异丙醇，有晶体析出。悬浊液浓缩到50ml(10vol)，再次加入50ml异丙醇，再次将混浊液浓缩到50ml(5vol)。此混合液被冷却到20-25℃搅拌30分钟，过滤出固体，用10ml异丙醇洗涤。真空干燥得化合物7-2：5.0g(收率90.0％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,3H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.54(d,J＝11.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.9Hz,2H),1.58(s,3H),1.33(d,J＝7.7Hz,3H),0.64(s,3H).
实施例9 化合物7-3的合成
在250ml的四口瓶中加入5g(13.75mmol，1.0eq)化合物6-1，13g(40.56mmol，2.95eq)NFSI和100ml无水THF，反应混合物脱气三次，氮气破真空。
反应混合物降温到-65℃，滴加42ml(41.25mmol，3.0eq)LiHMDS/THF溶液。TLC跟踪至原料消失。加入5ml 7N氨气/甲醇溶液淬灭反应。
反应液浓缩除去低沸物，加入25ml(5vol)THF溶解，然后慢慢加入50ml异丙醇，有晶体析出。悬浊液浓缩到50ml(10vol)，再次加入50ml异丙醇，再次将混浊液浓缩到50ml(5vol)。此混合液被冷却到20-25℃搅拌30分钟，过滤出固体，用10ml异丙醇洗涤。真空干燥得化合物7-3：4.4g(收率80.0％)
1H NMR(400MHz)δ7.79(s),7.76(d,J＝1.4Hz),7.65(d,J＝7.9Hz),7.61(d,J＝8.1Hz),7.55(d,J＝7.9Hz),7.45(d,J＝8.1Hz),4.21(td,J＝6.2,4.0Hz),3.98–3.92(m),3.76(s).
实施例10 化合物7-4的合成
在250ml的四口瓶中加入5.0g(15.15mmol，1.0eq)化合物6-2，14.1g(44.70mmol，2.95eq)NFSI和100ml无水THF，反应混合物脱气三次，氮气破真空。
反应混合物降温到-65℃，滴加45.5ml(45.45mmol，3.0eq)LiHMDS/THF溶液。TLC跟踪至原料消失。加入5ml 7N氨气/甲醇溶液淬灭反应。
反应液浓缩除去低沸物，加入25ml(5vol)THF溶解，然后慢慢加入50ml异丙醇，有晶体析出。悬浊液浓缩到50ml(10vol)，再次加入50ml异丙醇，再次将混浊液浓缩到50ml(5vol)。此混合液被冷却到20-25℃搅拌30分钟，过滤出固体，用10ml异丙醇洗涤。真空干燥得化合物7-4：5.0g(收率90.0％)
1H NMR(400MHz)δ7.75(s),7.60(t,J＝6.8Hz),7.52(d,J＝7.9Hz),7.43(d,J＝8.1Hz),4.10–4.04(m),3.85–3.78(m),1.68(s).
实施例11 化合物1-3的合成
在100ml的四口瓶中加入5.0g(15.5mmol，1.0eq)化合物7-1，加入45ml70％醋酸水溶液，反应混合物加热到70℃，保温搅拌12小时，TLC跟踪至原料消失。将反应液倒入450ml水中，抽滤出淡黄色固体，真空干燥，得4.4g(收率88％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.1Hz,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),2.66(d,J＝5.8Hz,3H).
实施例12 化合物1-2的合成
在500ml的三口瓶中加入6.9g(21.4mmol，1.0eq)化合物1-3，200ml醋酸异丙酯和20ml异丙醇，反应混合物降温到0-10℃，加入0.57g(10mol％)三溴化磷，然后滴加3.3g(20.6mmol，0.96eq)溴素的醋酸异丙酯溶液，约30分钟滴加完。
反应液加入50ml饱和亚硫酸氢钠溶液中和过量的溴素，分出有机相，水相用20ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品8.5g(含原料，一溴代物和二溴代物)。粗品用42.5ml(5vol)异丙醇打浆纯化，得到6.0g目标化合物1-2(收率：70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝1.4Hz,1H),7.65(t,J＝10.3Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.52–4.39(m,2H),1.59(s,1H).
实施例13 化合物1-1的合成
在500ml的三口瓶中，6.9g(21.4mmol，1.0eq)化合物1-3，69ml乙腈，1ml醋酸，升温到30-35℃，滴加3.1g(1.1eq)磺酰氯(预先溶解在10ml乙腈中)，滴加完成后，在30-35℃保持3小时，TLC跟踪至原料消失。反应液倒入100ml的水中，过滤得到淡黄色固体。
粗品用42.5ml(5vol)异丙醇打浆纯化，得到7.0g目标化合物1-2(收率：81.7％)。
实施例14 化合物1-1的合成
在100ml的四口瓶中加入4.5g(11.3mmol，1.0eq)化合物7-1，加入45ml 70％醋酸水溶液，反应混合物加热到70℃，保温搅拌12小时，TLC跟踪至原料消失。将反应液倒入450ml水中，抽滤得到淡黄色固体，真空干燥，得3.2g目标化合物1-1(收率88％)。
实施例15 化合物1-1的合成
在100ml的四口瓶中加入4.5g(11.3mmol，1.0eq)化合物7-1，加入45ml乙醇，45ml 36％盐酸，反应混合物加热到75-80℃，保温搅拌12小时，TLC跟踪至原料消失。将反应液浓缩除去乙醇，加入450ml水打浆，抽滤出淡黄色固体，真空干燥，得3.3g目标化合物1-1(收率91％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种式I化合物的制备方法，
其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；
(ii)在惰性溶剂中，将式IV化合物与式V化合物反应，制得式VI化合物；
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护基反应，制得式I化合物；
上述各式中：
Z1、Z2各自独立地选自下组：H、Cl、Br或I；
Z3为卤素或者OCOR1；其中，R1选自下组：C1-C4的烷基、C1-C4的卤代烷基；
R2、R3各自独立地为H或C1-C2的烷基；
R4、R5各自独立地为无、H或甲基；
n为0或1；
附加条件是，当n为0时，R4和R5为无。
2.一种如下式A所示的化合物：
其中，M、Q各自独立地为F或H；其余各基团的定义如权利要求1中所述；较佳地，所述的M和Q均为F，或所述的M和Q均为H。
3.如权利要求2所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(iia)在惰性溶剂中，将式A1化合物与式V化合物反应，制得式A化合物；
和任选的步骤(iiia)：用式A化合物与氟化剂和碱反应；
其中，各基团的定义如权利要求2中所述。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，在催化剂作用下，将式II化合物与式III化合物反应，制得式IV化合物；
其中，各基团的定义如权利要求1中所述。
5.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(iv)在惰性溶剂中，用式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；其中，各基团的定义如权利要求1中所述。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(i)中的催化剂选自下组：AlY3、BY3、BY3与Et2O的络合物、FeY3、ZnY2、TiY4、H2SO4、HF、多聚磷酸、磺酸型离子交换树脂、或其组合；
其中，R6为H或C1-C4的烷基；
Y选自下组：氯、溴或碘。
7.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步骤(iii)或步骤(iiia)中，所述的氟化剂选自下组：
其中，Ra选自下组：CF3、C2F5、C8F17、C6F5、4-FC6H4、4-CF3C6H4、Ph、4-MeC6H4、n-Bu、t-Bu；Rb选自下组：C1-C10烷基、4-(2,3,5,6-四氟吡啶基)、4-(2,5,6-三氟吡啶基)、c-C6H11、CH2Bu-t、endo-2-降冰片基、exo-2-降冰片基；
其中，R选自下组：F、OH、CH2Cl、CH3、C2H5、n-C8H17、CH2CF3、CH2Cl；X选自下组：F、BF4、OTf、PF6、FSO3、HSO4、H2F3、SbF6。
8.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，所述的步骤(iii)或步骤(iiia)中，所述的碱选自下组：MHMDS、MH、MNH2、R7OM、PhM、(Ph)3CM、R7M、LDA、DBU、DBN
其中M为Li、Na或K，R7为C1-C4的烷基；
优选的碱为LiHMDS、NaHMDS、LDA、DBU，或其组合。
9.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，所述步骤(iv)中的脱保护在酸催化下进行；
较佳地，所述的酸选自下组：H2SO4、HX、H3PO4、多聚磷酸、HNO3、CH3SO3H、CF3SO3H、HOAc、CF3COOH、磺酸型离子交换树脂、HXO4，或其组合；其中，R6为H或者C1-C4的烷基；X选自下组：Cl、Br、I。
10.一种雷迪帕韦的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(iv)将式VII化合物进行脱保护，得到式I化合物；
(v)将式I化合物作为中间体，从而制得雷迪帕韦(Ledipasvir，LDV)；
较佳地，所述的方法还包括步骤：
(iii)在惰性溶剂中，将式VI化合物与氟化剂和碱反应，制得式VII化合物；
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