CN109053400A - 一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法 - Google Patents

一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种雷迪帕韦关键中间体7‑溴‑2‑(氯乙酰基)‑9，9‑二氟芴的制备方法。本发明以4‑溴苯胺为起始原料，经氨基乙酰化，与苄氯付克烷基化，在浓盐酸中脱乙酰基，在铜催化下重氮化偶联得2‑溴芴，然后将2‑溴芴与氟试剂反应制得7‑溴‑9，9‑二氟芴，最后与氯乙酰氯经付克酰基化反应得到中间体7‑溴‑2‑(氯乙酰基)‑9，9‑二氟芴。本发明的合成路线短，工艺安全，操作简单方便，原料成本低，满足了工业生产需求。

Description

一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成制药的技术领域，特别涉及一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法。
背景技术
丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的，丙肝病毒为直径约55～ 65nm球形颗粒，外有脂质囊膜和棘突结构，内有核心蛋白(core)和 RNA组成的核衣壳。丙肝病毒的基因组含10个基因，表达产生10 个结构蛋白(包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7) 和非结构蛋白(包含NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。其中NS5A是一种高度磷酸化的非结构蛋白，不具备酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中都起着调节的作用。 NS5A上丝氨酸残基产生两种磷酸化程度不同的蛋白，即基础磷酸化 p56和高度磷酸化p58，均在HCV的生命周期中发挥重要作用。NS5A 功能的重要性和多样性使它成为抗HCV的重要靶点，其抑制剂的研究开发已经取得了非常引人瞩目的成就。
雷迪帕韦(ledipasvir)是由吉利德科学公司开发，与该公司另一抗丙肝重磅产品Sovaldi(通用名：索非布韦)复方组合，商品名： Harvoni(复方索非布韦/雷迪帕韦)，美国FDA于2014年10月10 日批准其上市，同年11月21日获欧盟上市许可，是一种全口服，一天一次的片剂，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。Harvoni既可单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。临床研究显示，HCV患者接受这种药物治疗8周或12周，治愈率可达99％；复方中的雷迪帕韦是丙肝病毒NS5A抑制剂。
雷迪帕韦的关键中间体的合成一般以2-溴芴为起始原料进行合成，目前2-溴芴的制备方法基本上都是以芴为原料，与各种溴化试剂反应直接上溴。专利CN101481292A中将芴溶于N-甲基吡咯烷酮中，然后再与溴化剂N-溴代丁二乙酰亚胺反应制得2-溴芴。该方法中原料芴成本比较高，且制备2-溴芴的最终得率不高。
合成雷迪帕韦的关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的方法主要有以下三种：
方案1以2-溴芴为起始原料，经碘代，氟代，与2-氯-N-甲氧基 -N-甲基乙酰胺反应制得，美国专利US20130324496A1公开了一种7- 溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴合成方法，具体路线如下：
该方案用到格氏试剂，该试剂在反应过程要在隔绝水和二氧化碳，工业成本高且危险系数大。
方案2同样以2-溴芴为起始原料，与氯乙酰氯经付克酰基化，羰基保护，氟代，脱保护制得，专利WO/2016/078505公开了一种7-溴 -2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴合成方法，具体路线如下：
该方案反应路线较长，合成成本比较高。
方案3同样以2-溴芴为起始原料，与乙酰氯经付克酰基化，羰基保护，氟代，脱保护，氯代制得，专利WO/2016/078505公开了一种 7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴合成方法，具体路线如下：
该方案同样，反应路线较长且工艺复杂。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种成本低廉、反应路线短的雷迪帕韦关键中间体制备方法，为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种雷迪帕韦关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
a)将4-溴苯胺溶于乙酸乙酯中，在冰浴条件下滴加乙酸酐制备4- 溴乙酰苯胺，具体反应如下：
b)将步骤a中制得的4-溴乙酰苯胺与氯苄溶于碳酸二甲酯中，在无水三氯化铝的作用下经付克烷基化制得4-溴-2-苄基乙酰苯胺，具体反应如下：
c)将步骤b制得的4-溴-2-苄基乙酰苯胺在稀盐酸中脱乙酰基保护制得4-溴-2-苄基苯胺，具体反应如下：
d)将步骤c制得的4-溴-2-苄基苯胺溶于浓盐酸中，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，重氮化后，加入铜粉催化重氮化偶联制得2-溴芴，具体反应如下：
e)将步骤d制得的2-溴芴在强碱的作用下与N-氟代双苯磺酰胺试剂反应制备7-溴9，9-二氟芴，具体反应如下：
f)将步骤e制得的7-溴-9，9-二氟芴与氯乙酰氯溶于乙酸乙酯中，在无水三氯化铝的催化下制备7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴，具体反应如下：
所述步骤a中4-溴苯胺与乙酸酐反应摩尔比为0.9～1.1:1，反应时间为0.5h～2h。
所述步骤b中4-溴乙酰苯胺与氯苄反应摩尔比为0.9～1.1:1，傅克烷基化反应温度为60℃～80℃，反应时间为6h。
所述步骤c中所述稀盐酸的浓度为2-3mol/L。
所述步骤d中加入铜粉后反应温度为60℃～80℃，反应时间为 2h～4h。
所述步骤e中2-溴芴与N-氟代双苯磺酰胺试剂反应摩尔比为 0.9～1.1:1，反应温度为-80℃～-70℃，反应时间为1h～3h。
所述步骤e中所述强碱为六甲基二硅基氨基锂的正己烷溶液。
所述步骤f反应条件为冰浴，反应时间为4h～5h。
本发明的优点
1.本发明用4-溴苯胺代替常用的芴合成合成2-溴芴，芴成本高，而4-溴苯胺采购成本低廉，降低工艺生产成本。
2.本发明避免了昂贵的格氏试剂的使用，降低了合成成本。另外，格氏试剂在合成过程中危险系数较高，因此本发明安全性也较高。
3.本发明从2-溴芴合成雷迪帕韦中间产物的操作步骤以及所需反应条件简单，合成路线短，有利于工业上大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种雷迪帕韦关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，4-溴乙酰苯胺的合成：取4-溴苯胺154g溶于300mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，30min滴完，滴加完毕后，继续反应0.5h，反应结束后，加水300mL水洗、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物用70％乙醇重结晶得浅黄色晶体 195g。
步骤二，4-溴-2-苄基乙酰苯胺的合成：取4-溴乙酰苯胺191g与苄氯135g溶于600mL碳酸二甲酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝135g，30min加完，加完后，体系升温至60℃反应6h。反应结束后，减压回收碳酸二甲酯，残留物缓慢倒入冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:2重结晶得白色固体粉末240g。
步骤三，4-溴-2-苄基苯胺的合成：取4-溴-2-苄基乙酰苯胺151g，溶于250mL甲醇，加入2mol/L的稀盐酸300mL，回流6h，反应结束后，减压蒸出甲醇，之后体系冷却至室温，冰浴下，用3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得白色固体221.6g。
步骤四，2-溴芴的合成：取4-溴-2-苄基苯胺130g，加入浓盐酸 500g，-5℃下滴加亚硝酸钠的溶液，亚硝酸钠溶液为69g亚硝酸钠加入150ml水中，滴加过程中，体系温度不超过0℃，滴毕，保温反应 1h。加入铜粉30g，于60℃反应4h，冷却至室温，用二氯甲烷500mL 萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂后用90％乙醇重结晶得黄色晶体101g。
步骤五，7-溴-9，9-二氟芴的合成：无水无氧条件下，加入2-溴芴110g，160gN-氟代双苯磺酰胺溶于500mL四氢呋喃中，冷却至 -78℃，滴加含170g六甲基二硅基氨基锂的正己烷溶液，滴加过程中温度保持在-75℃以下，滴加完毕后继续保温反应3h，反应结束后，利用甲醇氨淬灭反应，升温，体系有固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤，收集滤液，旋干，加入二氯甲烷回流搅拌，有固体析出，过滤，滤液旋干，加入300g甲醇析出固体，过滤得浅黄色固体100g。
步骤六，7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的合成：取7-溴-9，9- 二氟芴140g，氯乙酰氯60g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝，加完后，室温反应3h，反应结束后，冰浴下加入稀盐酸淬灭反应，分液，水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得固体，固体异丙醇重结晶得白色固体306g。
实施例2
一种雷迪帕韦关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，4-溴乙酰苯胺的合成：取4-溴苯胺171g溶于300mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，30min滴完，滴加完毕后，继续反应1h，反应结束后，加水300mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物用70％乙醇重结晶得浅黄色晶体 210g。
步骤二，4-溴-2-苄基乙酰苯胺的合成：取4-溴乙酰苯胺212g与苄氯135g溶于600mL碳酸二甲酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝135g，30min加完，加完后，体系升温至70℃反应6h。反应结束后，减压回收碳酸二甲酯，残留物缓慢倒入冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:2重结晶得白色固体粉末264g。
步骤三，4-溴-2-苄基苯胺的合成：取4-溴-2-苄基乙酰苯胺151g，溶于250mL甲醇，加入2.5mol/L的稀盐酸300mL，回流6h，反应结束后，减压蒸出甲醇，之后体系冷却至室温，冰浴下，用3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得白色固体235.4g。
步骤四，2-溴芴的合成：取4-溴-2-苄基苯胺130g，加入浓盐酸 500g，-5℃下滴加亚硝酸钠的溶液，亚硝酸钠溶液为69g亚硝酸钠加入150ml水中，滴加过程中，体系温度不超过0℃，滴毕，保温反应 1h。加入铜粉30g，于70℃反应3h。冷却至室温，用二氯甲烷500mL 萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂后用90％乙醇重结晶得黄色晶体106g。
步骤五，7-溴-9，9-二氟芴的合成：无水无氧条件下，加入2-溴芴121g，160gN-氟代双苯磺酰胺溶于500mL四氢呋喃中，冷却至 -78℃，滴加含170g六甲基二硅基氨基锂的正己烷溶液，滴加过程中温度保持在-70℃以下，滴加完毕后继续保温反应2h，反应结束后，利用甲醇氨淬灭反应，升温，体系有固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤，收集滤液，旋干，加入二氯甲烷回流搅拌，有固体析出，过滤，滤液旋干，加入300g甲醇析出固体，过滤得浅黄色固体110g。
步骤六，7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的合成：取7-溴-9，9- 二氟芴140g，氯乙酰氯60g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝，加完后，室温反应4h，反应结束后，冰浴下加入稀盐酸淬灭反应，分液，水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得固体，固体异丙醇重结晶得白色固体310g。
实施例3
一种雷迪帕韦关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，4-溴乙酰苯胺的合成：取4-溴苯胺188g溶于300mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，30min滴完，滴加完毕后，继续反应2h，反应结束后，加水300mL水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，残留物用70％乙醇重结晶得浅黄色晶体 220g。
步骤二，4-溴-2-苄基乙酰苯胺的合成：取4-溴乙酰苯胺233g与苄氯135g溶于600mL碳酸二甲酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝135g，30min加完，加完后，体系升温至80℃反应6h，反应结束后，减压回收碳酸二甲酯，残留物缓慢倒入冰水中，500mL乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯＝1:2重结晶得白色固体粉末275g。
步骤三，4-溴-2-苄基苯胺的合成：取4-溴-2-苄基乙酰苯胺151g，溶于250mL甲醇，加入3mol/L的稀盐酸300mL，回流6h，反应结束后，减压蒸出甲醇，之后体系冷却至室温，冰浴下，用3mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8-9，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得白色固体242.7g。
步骤四，2-溴芴的合成：取4-溴-2-苄基苯胺130g，加入浓盐酸 500g，-5℃下滴加亚硝酸钠的溶液，亚硝酸钠溶液为69g亚硝酸钠加入150ml水中，滴加过程中，体系温度不超过0℃，滴毕，保温反应 1h。加入铜粉30g，于80℃反应2h。冷却至室温，用二氯甲烷500mL 萃取，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶剂后用90％乙醇重结晶得黄色晶体104g。
步骤五，7-溴-9，9-二氟芴的合成：无水无氧条件下，加入2-溴芴135g，160gN-氟代双苯磺酰胺溶于500mL四氢呋喃中，冷却至 -78℃，滴加含170g六甲基二硅基氨基锂的正己烷溶液，滴加过程中温度保持在-80℃以下，滴加完毕后继续保温反应1h，反应结束后，利用甲醇氨淬灭反应，升温，体系有固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤，收集滤液，旋干，加入二氯甲烷回流搅拌，有固体析出，过滤，滤液旋干，加入300g甲醇析出固体，过滤得浅黄色固体115g。
步骤六，7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的合成：取7-溴-9，9- 二氟芴140g，氯乙酰氯60g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下，分批加入无水三氯化铝，加完后，室温反应5h，反应结束后，冰浴下加入稀盐酸淬灭反应，分液，水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得固体，固体异丙醇重结晶得白色固体310g。
本发明的合成路线如下：
本方法以4-溴苯胺为起始原料，经氨基乙酰化，与苄氯烷基化，脱乙酰基，在铜催化下重氮化偶联制得2-溴芴，然后与氟试剂反应制得2-溴-9，9-二氟芴，最后与氯乙酰氯经付克酰基化反应制得7-溴 -2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴。本发明采用基础材料合成，制备工艺短，操作和反应的条件简单，原料以及反应所需试剂成本低，满足了人们的使用需求。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种雷迪帕韦关键中间体7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴的制备方法，其制备流程具体步骤如下：
a)将2-溴芴在强碱的作用下与N-氟代双苯磺酰胺试剂反应制备7-溴9，9-二氟芴，具体反应如下：
b)将步骤a制得的7-溴-9，9-二氟芴与氯乙酰氯溶于乙酸乙酯中，在无水三氯化铝的催化下制备7-溴-2-(氯乙酰基)-9，9-二氟芴，具体反应如下：
2.权利要求1所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中2-溴芴的制备步骤为：
a)将4-溴苯胺溶于乙酸乙酯中，在冰浴条件下滴加乙酸酐制备4-溴乙酰苯胺，具体反应如下：
b)将4-溴乙酰苯胺与氯苄溶于碳酸二甲酯中，在无水三氯化铝的作用下经付克烷基化制得4-溴-2-苄基乙酰苯胺，具体反应如下：
c)将4-溴-2-苄基乙酰苯胺在稀盐酸中脱乙酰基保护制得4-溴-2-苄基苯胺，具体反应如下：
d)将4-溴-2-苄基苯胺溶于浓盐酸中，滴加亚硝酸钠溶液重氮化，重氮化后，加入铜粉催化重氮化偶联制得2-溴芴，具体反应如下：
3.如权利要求1所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中2-溴芴与N-氟代双苯磺酰胺试剂反应摩尔比为0.9～1.1:1，反应温度为-80℃～-70℃，反应时间为1h～3h。
4.如权利要求1所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中所述强碱为六甲基二硅基氨基锂的正己烷溶液。
5.如权利要求1所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b反应条件为冰浴，反应时间为4h～5h。
6.如权利要求2所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-溴苯胺与乙酸酐反应摩尔比为0.9～1.1:1，反应时间为0.5h～2h。
7.如权利要求2所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中4-溴乙酰苯胺与氯苄反应摩尔比为0.9～1.1:1，付克烷基化反应温度为60℃～80℃，反应时间为6h。
8.如权利要求2所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中所述稀盐酸的浓度为2-3mol/L。
9.如权利要求2所述的一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤d中加入铜粉后反应温度为60℃～80℃，反应时间为2h～4h。
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CN (1) CN109053400A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481292A (zh) * 2009-02-25 2009-07-15 濮阳惠成化工有限公司 2-溴芴的制备方法
US20130324496A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
CN103772657A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 海洋王照明科技股份有限公司 一种含芴-苯并二(苯并噻二唑)共聚物及其制备方法与应用
CN104211677A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 浙江九洲药业股份有限公司 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法
CN104513223A (zh) * 2014-11-20 2015-04-15 上海众强药业有限公司 芴乙酮衍生物的制备方法
CN107652278A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的合成工艺
CN107879908A (zh) * 2017-11-14 2018-04-06 安徽诺全药业有限公司 一种雷迪帕维关键中间体及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481292A (zh) * 2009-02-25 2009-07-15 濮阳惠成化工有限公司 2-溴芴的制备方法
US20130324496A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
CN103772657A (zh) * 2012-10-23 2014-05-07 海洋王照明科技股份有限公司 一种含芴-苯并二(苯并噻二唑)共聚物及其制备方法与应用
CN104211677A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 浙江九洲药业股份有限公司 一种抗丙型肝炎药物中间体的制备方法
CN104513223A (zh) * 2014-11-20 2015-04-15 上海众强药业有限公司 芴乙酮衍生物的制备方法
CN107652278A (zh) * 2017-08-09 2018-02-02 江苏工程职业技术学院 一种依帕列净的合成工艺
CN107879908A (zh) * 2017-11-14 2018-04-06 安徽诺全药业有限公司 一种雷迪帕维关键中间体及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
汪家宏，等: "2-甲基-9-芴酮的合成", 《合成化学》 *
陈功，祁永华: "制备9, 9-二氟芴新方法", 《化学试剂》 *

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