TWI360550B - - Google Patents

Description

χ^〇55〇 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 坦西莫司(Temsirolimus)之化學結構係如下【式⑴】所示：

1b, n=1 在美國專利6,277,983、7,202,256與7,153,957等前案中， 备發表坦西莫司(Temsirolimus，化合物lb及其類似物la)， 疋一種抗腫瘤劑（antineoplasticagent)，多用於腫瘤、多發性 硬化以及風濕性關節炎的治療。 · 1360550 【先前技術】 美國專利7,202,256前案中發表坦西莫司(化合物lb及其 類似物la)的製造方法係以洋蔥假單包菌脂肪酶

Lipase)和2,2-雙(經基曱基)丙酸之活化 醋類衍生物(activated ester derivative of 2,2-bis<hydrc)xymethyl) propionic acid)在45°C下醯化西羅莫司（化合物4)48~60小 時；接著去保護基而成（如流程圖1)。此製程所使用的二氯 化鈀(PdCy價格高；且三曱基環三硼氧烷(MeB0)3具有毒 性，而現其缺點。 4 1360550

流程圖1 5

而美國專利5,563,145 j|5案提到要氧化42-If基(42-OH group)的方法為絲成西羅莫g邮雙^基概謎接 著選擇性去賴制31_三乙祕賊，便可氧化42__經基 成喊。美國專利6,277,983 6前案亦藉由此法，發表坦西 莫司(化合物lb)的製造方法，係以氣三曱基矽烷處理西羅莫 司(化合物4b)，形成西羅莫司31，42_雙_三甲基石夕烷醚(化合 物5) ’之後選擇性水解於弱酸中形成西羅莫司_31•三曱基矽 烷醚(化合物6);其後，利用2,2,5-三甲基[ι，3-二噁烷]_5-羧酸 之2,4,6-三氯苯甲醯混合針(化合物7)在-15°C下醯化西羅莫 司31-三甲基石夕烧醚(化合物6)，反應16小時即形成具有 2,2,5-三甲基[1，3-二噁烷]-5-叛酸之西羅莫司31-氧-三曱基石夕 烷醚之42-酯(化合物8);接著以適量的酸處理而成(如流程圖 2所示）。該前案製程中所使用的2,4,6-三氣苯曱酰氣具腐蝕 性，濕氣敏感’價位高，就環保層面與經濟實用價值而言， 有其缺點。 1360550

流程圖2 美國專利7，153,957前案中發表坦西莫司(化合物lb)的製 造方法，係以氣三甲基矽烷處理西羅莫司(化合物4b)，形成 西羅莫司31，42-雙-三曱基矽烷醚(化合物5)，之後選擇性水 解於弱酸中形成西羅莫司·31_三甲基秒烷醚(化合物6);其後 利用5-曱基-2-苯基-l，3,2-二氧化棚氫烧_5_敌酸之2,4,6-三氣 笨曱酿混合酐(化合物9)在低溫下㈠〇 一 15。〇與西羅莫司31· 二曱基矽烷醚(>ib合物6)反應12小時，再以弱酸處理形成具 有5-曱基-2-苯基-l，3,2-二氧化硼氫烷_5_羧酸之西羅莫司42_ 醋(化合物10);接著以2_曱基·2,4_戊二醇處理而成(如流程圖 3所示）。此-前案中亦述及5_¥基_2_苯基_132_二氧化,氣 炫-5-叛酸之2,4,6-三氣苯甲醯混合針(化合物9)為不穩定之化 合物’在-5机下’僅可保存48小時，不利於原料的儲存。 由是使該製法頓失商業實用性。 1360550

6 流程圖3 【發明内容】 本發明提供兩種路徑來合成化合物坦西莫司或其類似物 Ub ’ la) ’其代表性之流程係如下流程圖4所示；

流程圓4 其中化合物異亞(取代基)-2，2-雙(曱氧基)丙酸酐U 中之 取代基、R2係分別選自氫基(hydrogen)、烷基(alkyl)、環 烷基(cycloalkyl)、芳香基(aryl)、芳香烷基(arylalkyl)、雜環芳 香基(heteroaryl)、雜環芳香烷基(heter〇arylalkyl)等取代基。 1360550 本發明第一種路徑為利用化合物異亞丙基-2，2-雙(曱氧 基)丙酸酐11a與西羅莫司4a或4b在有機鹼催化下反應（如 流程圖5) ’製得化合物[1，3-二噁烧]-5-羧酸之西羅莫司42-酯12a或12b。有機鹼可為吡啶類化合物或三烷基胺等。然 而’化合物4a或4b在其31和42的位置各含有一個二級羥 基(OH)，因此將化合物4a或4b與化合物11a直接反應除了 得到主產物12a或12b外，亦有其它副產物和未反應之化合 物4a或4b存在，增長反應時間並無助益，故須經矽膠管柱 層析法分離純化以得化合物12a或12b。接著於適量酸下水 解化合物12a或12b ’製得本發明化合物1。化合物lla的 使用量可介於0.2-50當量，但以i當量最適合。反應溫度可 介於-20~60C間，而以0-5。(：最合適。反應時間以2~3小時 最適合。 11 1360550

2,2-bis(hydroxymethyl) propionic acid lsopropylidene-2,2-bis (methoxy)propionic acid (13) Isopropylidene^^-bistmethoxy) propionic acid anhydride 11a

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第種路徑提供一個具位置選擇性(regioselective) 的。成方法tf如流程圖6;首先，在二氣甲烧下反應化合物 西羅莫司4b與過量之二乙基氣石夕燒"米唾，反應於2小時 内完全’形成化合物西羅莫㈣，42_雙三乙基魏醚14， 經有機溶敝雜，於稀硫酸巾選擇性去保護化合物14，形 成化合物©羅莫3 31先三乙基魏驗4d ^其後细化合物 12 1360550 異亞丙基·2，2_雙(甲氧基)丙酸酐lla於15-3(TC有機鹼催化 • 下酯化化合物4d，反應2小時即得形成化合物2,2,5·三甲基 [1，3-二喔炫;]-5-緩酸之西羅莫司3丨_氧_三乙基石夕烷醚之42-酯 12d ;相較於美國專利7,2〇2,256與7，153,957，此階段所耗時 間縮短許多。有機鹼可選自吡啶類化合物或三烷基胺等。接 著用適量的硫酸水解化合物12d，且同時或相繼地移除保護 • 基得到化合物lb。化合物11a的使用量可介於0.2-50當量 間，而以5當量最適合。反應溫度可介於-2〇~60°C間’而以 15-30°C最合適。反應時間以2~3小時最適合。 13 1360550

流程圖6 製備所得之坦西莫司(化合物lb)其1H NMR圖(如第i圖） 與(Org. Leii. 2005, 7, 3945-3948·)發表的文章所發表 1好 圖吻合。本發明以化合物11與西羅莫司或其類似物進行醯化 反應’其原因在於化合物11a可在室溫下穩定儲存 個 1360550

星期且價格便宜、製備簡易，有利於原料儲存及成本的降 低。反應所需的時間短，且反應不需在_l〇°c以下的低溫進 行，有利於減少能耗。綜言之’本發明具有以下殊多優點： 原料花費支域低、能騎耗降低、且能縮短卫時大降生產 成本，而優異、進步於諸前案。 15 1360550 【實施方式】 本發明可由以下諸實施例說明其製程，但本發明之範圍 並非侷限在以下所述之實施例： 實施例1 (1) 合成異亞丙基-2,2-雙(曱氧基)丙酸(化合物13) 於反應瓶中’加入2,2-雙(羥基甲基)丙酸(50.0克，372.8 毫莫耳）、2,2-二曱氧基丙烷(69毫升，545.4毫莫耳）、對-曱 苯磺酸(3.6克，18.7毫莫耳）以及丙酮（250毫升），室溫下 攪拌2小時’滴加氫氧化铵/乙醇（5毫升，50/50，v/v)，滴 加完畢後攪拌10分鐘，濃縮，加入二氯甲烷（125〇毫升）， 用純水洗2次（1〇〇亳升)，乾燥，濃縮，得異亞丙基_2 2_雙(曱 氧基)丙酸’白色固體（53.6克），產率82.6%。 (2) 合成異亞丙基-2,2-雙(甲氧基)丙酸酐(化合物Ua) 於反應瓶中，加入異亞丙基·2,2_雙(甲氧基)丙酸（3〇〇g， 172.4毫莫耳)與二氯曱烷（15〇毫升)，授摔至全溶，加入13_ 二環己基碳二亞胺（17.8克，86.3毫莫耳），娜2〇小時， 過滤掉副錄跡二環己m得黃色驗產物（225 克），產率79.2%。 16 1360550 ⑶合成2,2,5-二甲基⑽二魏]5緩酸之西羅莫司42醋(化 合物 • 於反應瓶中，加入異亞丙基-2,2-雙（甲氧基)丙酸針（3.7 克’ U.2毫莫耳），通錢氣’加人二氣甲烧（3G毫升），降 溫至_5〜0 C ’加入西羅莫司（10克，10.9毫莫耳)/30毫升二 氯曱烧，緩慢滴加4·二曱氨基喊(1.4克，11.5毫莫耳）/15 • 毫升二氣甲院’滴加完畢後，加熱至0-5。(：，反應3小時， 加入純水（7G毫升）’授拌5分鐘，靜置分層，收集有機層， 有機層加入二氯曱燒⑽毫升）’分別以硫酸水溶液 (0.5N，130毫升X2)、飽和食鹽水（7〇毫升）、飽和碳酸氫納 水溶液（70毫升）、純水（7〇毫升χ2)以及飽和食鹽水（7〇 毫升)絲，經賴，濃_，得黃色發顏體⑽克）。 • 黃色發泡固體以石夕膠管柱層析法分離純化，得微黃色固體 (3.4 克）。 (4)合成坦西莫司(化合物ib) 於反應瓶中，加人2,2,5·三甲基叫二懈5伽之西 羅莫司42却·4克，丄1毫莫耳）與四氮糾（32毫升），降 溫至0-5°C，緩慢滴加硫酸水溶液（2ν _ 9.7毫升），反應75.5 小時’加入乙酸乙醋（70毫升)與餘和食鹽水（14毫升），並 17 1-360550 同時擾拌’靜置分層，水層加入乙酸乙g旨（14毫升），攪拌5 分鐘，靜置分層，合併有機層，分別以飽和碳酸氫鈉水溶液 (14毫升)、純水（14毫升x2)以及飽和食鹽水（14毫升)洗條， 經乾燥，濃縮後，得淡黃色固體(3.0克），產率26.7% (以5g 西羅莫司來計算）。 f施例2 ⑴合成西羅莫司31-氧-三乙基矽烷醚（化合物4d， R=Si(CH2CH3)3) 於反應瓶中’加入西羅莫司(5.0克，5.5毫莫耳)與二氯甲 烷（75毫升），通入氮氣，降溫至〇_5。(：，加入咪唾(1.5克， 22.〇毫莫耳），攪拌至全溶’滴加氯三乙基矽烷（3.1克，20.2 毫莫耳），滴加完畢後’在〇-5°C下攪拌30分鐘，室溫下反應 小時’過濾’加入乙酸乙酯（16〇毫升），分別以純水（si 毫升x3)以及飽和食鹽水(33毫升)洗滌，經乾燥，濃縮，得西 羅莫司3卜42-雙-三乙基矽烷鱗(14)，黃色油狀物。加入丙 詞（60毫升），降溫至0-5°C ’滴加硫酸水溶液（0.15N，15 毫升）’反應1小時，加入乙酸乙酯（80毫升），然後分別以 飽和食鹽水（60毫升x2)、飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇毫升）、 純水（60毫升x2)以及飽和食鹽水（6〇毫升)洗滌，經乾燥， 18 濃縮’得黃色油狀物（8.1克）。 (2) 合成2,2,5-三曱基[1，3_二噁烧]_5•幾酸之西羅莫司31氧_三 乙基矽燒喊之42-酯(化合物 於反應瓶中，加入異亞丙基_2,2_雙（曱氧基)丙酸酐（9J 克’ 27·7毫莫耳），通入氮氣，加入二氯曱烷（20毫升），加 入西羅莫司31-氧-三乙基矽烷醚（81克，源自於547毫莫 耳之西羅莫司二氯曱烷（10毫升），緩慢滴加4-二甲氨基咐· 咬(3.4克，27.8毫莫耳)/二氣甲烷（1〇毫升），滴加完畢後， 室溫下反應2小時’加入純水（5〇毫升），攪拌5分鐘，靜置 分層，收集有機層，加入二氣曱烷（1〇〇毫升），分別以硫酸 水溶液（0.5N，1〇〇毫升χ2)、飽和食鹽水（5〇毫升）、飽和碳 酸氫鈉水溶液（50毫升)、純水（50毫升)以及飽和食鹽水（5〇 毫升)洗滌，經乾燥，濃縮後，殘餘物以矽膠管柱層析法分離 純化，得黃色油狀物（7.2克）。 (3) 合成坦西莫司(化合物ib) 於反應瓶中，加入2,2,5-三甲基u，3_二噁院]·5_羧酸之西 羅莫司31-氧-三乙基石夕舰’ 42,（7.2克，源自於5 47毫 莫耳之西羅莫司）與四氫料⑽毫升），降溫至〜死，緩 慢滴加硫酸水溶液（2Ν，64.8毫升），反應5〇5小時，加入 1360550 乙酸乙酯（160毫升)與飽和食鹽水（325毫升），並同時攪 拌，靜置分層，水層加入乙酸乙醋（32.5毫升)，檀拌5分鐘， ·· 靜置分層’合併有機層，分別以飽和魏氫納水溶液（26毫 升）、純水（26毫升)以及飽和食鹽水（η.5毫升)洗務，經乾 燥，濃縮後’得淡黃色固體(5.3克），產率嶋（以Sg西羅 莫司來计舁）。其後以石夕膠管桂層 析法分離純化，得白色固體 # (4.4克），產率77·1% (以5g西羅料來計算）。 【圖式簡單說明】 第1圖係本發明坦西莫司之1圖。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

1360550 |c〇年U月，日修正本 七、申請專利範圍：

1. 一種製備結構式如下式(1)所示坦西莫司之方法：

其中，n=0或1， 其步驟係包括： a.令化合物異亞(取代基)_2，2-雙(曱氧基)丙酸酐(11)

與化合物西羅莫司(4)

進行酯化反應，得化合物[1，3-二噁烷]-5-羧酸之西羅莫司 42-酯(12); 21 1360550

莫司化合物(1)。

2. 如申請專利範圍第1項之方法，該化合物異亞(取代基 2-雙（曱氧基)丙酸酐(11)所示之心、&係分別選自氫基 (hydrogen)、烷基(alkyl)' 環烷基(cycl〇alkyl)、芳香基(ary〇、 芳香烷基(arylalkyl)、雜環芳香基(heter〇aryl)、雜環芳香烷 基(heteroarylalkyl)等取代基。

3. 如申請專利範圍第1項之方法，該化合物西羅莫司(4)之 n=0 或 1，R=H 〇 4. 如申請專利範圍第1項之方法，該化合物西羅莫司(4)之 n=0 或 1，R=trialkylsilyl。 5. 如申請專利範圍第1項之方法，該化合物(11)的使用量是 每莫耳化合物4的0.2〜50倍。 6. 如申請專利範圍第1項之方法，該有機鹼的使用量是每莫 耳化合物(4)的0.2〜50倍。 22 1360550 7. 如申請專利範圍第1項之方法，該化合物（11)之 RfRfCHs，即為異亞丙基-2,2-雙(曱氧基)丙酸酐(化合物 11a)。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其申，當酯化反應之西羅 莫司(4)之n=0或1，R=H時，其反應溫度介於-20〜60°C 間。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，當酯化反應之西羅 莫司(4)之n=0或1，R=trialkylsilyl時，其反應溫度介於 -20〜60°C 間。 23