CN109485657A - 一种替西罗莫司的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替西罗莫司的纯化方法，包括以下步骤：S1：结构式如式(1)所示的替西罗莫司粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的替西罗莫司苄醚；S2：将步骤S1中制得的替西罗莫司苄醚经溶剂溶解重结晶得替西罗莫司苄醚晶体；S3：将步骤S2中制得的替西罗莫司苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物替西罗莫司。采用本发明所揭示的一种替西罗莫司的纯化方法通过简单的化学方法即可对替西罗莫司粗品进行纯化，简化了替西罗莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体是涉及一种替西罗莫司的纯化方法。
背景技术
替西罗莫司是惠氏公司研发的一种细胞增殖抑制药，在体外抑制平滑肌细胞增殖方面与西罗莫司具有相似的趋势，但在相同药物浓度下，抑制作用是西罗莫司的3倍；同时该衍生物具有与西罗莫司相当的抗肿瘤活性和细胞毒性，可单独或与其他化学药物联合给药，能够有效地抑制人类早期神经外胚层及成神经细胞瘤的生长。更为重要的是，该药物对在体外耐西罗莫司的U251恶性胶质瘤细胞也具有抑制作用。目前该药物已经上市，商品名为Torisel，主要治疗肾细胞癌。
现有工艺替西罗莫司在合成过程中，产品纯化是主要难点，主要通过工业色谱分离，批量小，批间产品质量稳定性差，开发新的纯化方法具有非常急迫的需求。
发明内容
本发明的目的在于公开一种替西罗莫司的纯化方法，该方法不使用工业色谱分离，克服了现有技术中使用工业色谱分离造成的批量小、批间产品质量稳定性差的问题，本发明通过简单的化学方法即可对替西罗莫司粗品进行纯化，简化了替西罗莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
为实现上述目的，本发明提供了一种替西罗莫司的纯化方法，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的替西罗莫司粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的替西罗莫司苄醚；
S2：将步骤S1中制得的替西罗莫司苄醚经溶剂溶解重结晶得替西罗莫司苄醚晶体；
S3：将步骤S2中制得的替西罗莫司苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物替西罗莫司，其反应的方程式如下：
作为本发明的进一步改进，步骤S1的具体反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷，替西罗莫司，催化剂和溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到替西罗莫司苄醚。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中的催化剂为咪唑、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾或者氢化钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S2的具体反应为：反应瓶加入替西罗莫司苄醚和溶剂，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得替西罗莫司苄醚晶体。
作为本发明的进一步改进，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，溶剂为异丙醇。
作为本发明的进一步改进，步骤S3的具体反应为：反应瓶加入替西罗莫司苄醚晶体和乙醇，搅拌溶解，继续加入催化剂，反应3h，抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得替西罗莫司。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中的催化剂是含量为5％的Pd/C。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请所揭示替西罗莫司的纯化方法仅是通过简单的化学方法即可对替西罗莫司粗品进行纯化，简化了替西罗莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种替西罗莫司的纯化方法，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的替西罗莫司粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的替西罗莫司苄醚；
S2：将步骤S1中制得的替西罗莫司苄醚经溶剂溶解重结晶得替西罗莫司苄醚晶体；
S3：将步骤S2中制得的替西罗莫司苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物替西罗莫司，其反应的方程式如下：
实施例一
本实施例是按照上述方法进行替西罗莫司的纯化，具体步骤如下：
S1：1L反应瓶中依次加入200ml二氯甲烷，18.5g替西罗莫司粗品，8.2g碳酸钾无水和10g溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到替西罗莫司苄醚13.8g。
S2：250ml圆底烧瓶加入替西罗莫司苄醚10g，加入异丙醇45ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.3g，即替西罗莫司苄醚晶体。
S3：250ml反应瓶加入10g替西罗莫司苄醚晶体和100ml乙醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C 1g，常压氢化反应3h。抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得目标产物替西罗莫司6.6g。
以化学分析方法测得按照实施例一的方法制得的替西罗莫司纯度达到99.65％。
本申请所揭示的替西罗莫司的纯化方法，该方法不使用工业色谱分离，克服了现有技术中使用工业色谱分离造成的批量小、批间产品质量稳定性差的问题，本发明仅通过3步简单的化学方法即可对替西罗莫司粗品进行纯化，简化了替西罗莫司的纯化工艺，产品稳定性好，适合于工业化量产。
实施例二
S1：1L反应瓶中依次加入200ml二氯甲烷，18.5g替西罗莫司粗品，7.8g咪唑和10g溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到替西罗莫司苄醚13.2g。
S2：250ml圆底烧瓶加入替西罗莫司苄醚10g，加入四氢呋喃/水(4:1)80ml，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得白色晶体8.1g，即替西罗莫司苄醚晶体。
S3：250ml反应瓶加入10g替西罗莫司苄醚晶体和100ml乙醇，搅拌溶解，继续加入5％Pd/C 1g，常压氢化反应3h。抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得目标产物替西罗莫司6.5g。
以化学分析方法测得按照实施例二的方法制得的替西罗莫司纯度达到99.58％。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种替西罗莫司的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：结构式如式(1)所示的替西罗莫司粗品经苄基保护反应得结构式如式(2)所示的替西罗莫司苄醚；
S2：将步骤S1中制得的替西罗莫司苄醚经溶剂溶解重结晶得替西罗莫司苄醚晶体；
S3：将步骤S2中制得的替西罗莫司苄醚晶体脱保护反应生成结构式如式(3)所示的目标产物替西罗莫司，其反应的方程式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的具体反应为：反应瓶中依次加入二氯甲烷，替西罗莫司粗品，催化剂和溴苄，磁力搅拌，加热回流反应5h，TLC判断反应结束，抽滤，滤液水洗至中性，无水硫酸钠干燥过夜，浓缩，得到替西罗莫司苄醚。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的催化剂为咪唑、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾或者氢化钠中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2的具体反应为：反应瓶加入替西罗莫司苄醚和溶剂，加热回流1h，热抽滤，滤液自然降至室温后0℃搅拌过夜析晶，抽滤，滤饼少量乙醇洗涤，得替西罗莫司苄醚晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、二氧六环或者水中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为异丙醇。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3的具体反应为：反应瓶加入替西罗莫司苄醚晶体和乙醇，搅拌溶解，继续加入催化剂，反应3h，抽滤，滤液浓缩，残渣真空干燥得替西罗莫司。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的催化剂是含量为5％的Pd/C。
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