CN109608434A - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种来那度胺的合成方法，所述的方法为：将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到式2所示的化合物；式2所示的化合物与氯甲酸酯反应得到酸酐，然后还原得到式3所示的化合物；所述式3所示的化合物与氯化试剂反应，得到式4所示的化合物；所述式4所示的化合物与式5所示的化合物缩合反应，得到式6所示的化合物；所得式6所示的化合物在氢气条件下还原得到式7所示的来那度胺。本发明所用起始原料廉价易得，合成步骤简短，操作简单，收率高，生产成本低，易于工业化生产。

Description

一种来那度胺的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及医药技术领域。具体而言，涉及制备来那度胺的方法。
(二)技术背景
骨髓疾病是一种血液癌症，任何引起成熟血细胞或各系祖细胞生成异常的疾病或状态都可以引起骨髓疾病，出现各种异常。它虽然是可以治疗的，但是经过多次化疗，患者会出现严重的精神损伤，血液配型治疗费用高昂，给患者的家庭带来了巨大的负担。骨髓疾病严重威胁着人们的生命安全，成为威胁人类健康的一个劲敌。
来那度胺(lenadiomide)，商品名为revlimid,化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结构式如下所示。来那度胺是一种有抗血管生成、免疫调节及直接杀死肿瘤细胞等多重作用的免疫调节药。它由美国Celgene公司开发，于2005年12月获得美国FDA批准，用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。它是沙利度胺的加强版，具有抗癌潜力，与沙利度胺相比，其不良反应更少，研究证明其不会引起婴儿出生缺陷。
由于在骨髓肿瘤方面的疗效，使其具有广阔的市场前景，是近几年药物合成领域的一个热点，引起了许多化学者的关注，在合成方面相继有文献出稿。本文按照原料及中间体的不同将其分为三条合成路线，进行简单综述。
文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2011,21(3):1019-1022.)采用2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯为原料，该原料合成成本高，合成难度大，价格贵。并且采用NBS溴化，会出现多溴取代物，反应选择性不好。
专利WO20060052609以N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺为原料，与2-溴甲基-3硝基苯甲酸甲酯先分子间缩合生成二氢异吲哚环，然后经低温分子内缩合，最后还原硝基得来那度胺。此路线步骤较长，操作繁琐，成本较高，不利于工业化生产。
专利CN101580501以4-硝基-异吲哚-1-酮为原料，经硝基还原、与a-溴代戊二酸二甲酯缩合、氨解、环化得到来那度胺。此方法原料昂贵，收率低，成本高，不易工业化生产。
目前制备来那度胺的方法虽然很多，但存在着制备工艺复杂、合成效率低、生产成本高、等缺点。因此，目前制备来那度胺的方法仍有待改进。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种新的来那度胺的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件苛刻、操作繁琐、污染严重、收率低、成品质量不稳定、难以工业化生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：
一种制备式7所示的来那度胺的新方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(a)将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到反应液A，经后处理得到式2所示的化合物；
(b)将步骤(a)所得式2所示的化合物溶于有机溶剂A中，加入有机碱A和氯代甲酸酯，于-15～15℃(优选-5～5℃)下反应3～5h，然后缓慢加入硼氢化钠，于-15～5℃(优选-5～5℃)下反应1～5h，向得到的产物中加入甲醇淬灭，得到反应液B，经后处理得到式3所示的化合物；所述式2所示的化合物与有机碱A、氯代甲酸酯的物质的量之比为1：1.0～5.0：1.0～5.0(优选1：1.0～2.0：1.0～2.0)；
(c)将步骤(b)得到的式3所示的化合物溶于有机溶剂B中，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜，在100～150℃(优选120～135℃)下搅拌2h，减压蒸馏，除去有机溶剂B和氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃，滴加甲醇，在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入甲苯，得到反应液C经后处理得到式4所示的化合物；所述式3所示的化合物与氯化亚砜、甲醇的物质的量之比为1：1～5：1～10(优选1：1～2：1～5)；
(d)将步骤(c)所得式4所示的化合物与式5所示的化合物缩合反应，得到式6所示的化合物；
(e)将步骤(d)所得式6所示的化合物在氢气条件下还原得到式7所示的来那度胺。
进一步，具体的，步骤(a)所述的方法为：将式1所示的化合物溶于醇溶剂中，冰浴下滴加二氯亚砜，于30～100℃(优选60～70℃)下反应4～8h，得到反应液A，冷却至室温，加水除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到式2所示的化合物；所述式1所示的化合物与二氯亚砜的物质的量之比为1：1～5(优选1：1～2)；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇，优选为甲醇；所述的醇溶剂的体积用量以式1所示的化合物的质量计为5～10mL/g。
进一步，步骤(b)中，所述的有机溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯，优选为四氢呋喃；所述有机溶剂A的体积用量以式2所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
进一步，步骤(b)中，所述的有机碱A为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选为三乙胺。
进一步，步骤(b)中，所述的氯代甲酸酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸叔丁酯，优选为氯甲酸乙酯。
进一步，步骤(c)中，所述的有机溶剂B为二甲苯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，优选为二甲苯；所述有机溶剂B的体积用量以式3所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
进一步，步骤(c)中，所述反应液C的后处理方法为：将得到的反应液C缓慢滴入质量分数为3％碳酸钾水溶液中，将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到式4所示的化合物。
进一步，步骤(d)所述的方法为：将式5所示的化合物溶于有机溶剂C中，加入有机碱B，室温搅拌混合均匀，得到反应混合物，温度调至80℃，将步骤(c)得到的式4所示的化合物溶于有机溶剂C中，得到的混合物后缓慢滴加到所述的反应混合物中，滴完后保温10h，冷却至室温，缓慢加入水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得式6所示的化合物；所述式4所示的化合物与式5所示的化合物、有机碱B的物质的量之比为1：1.0～4：1.0～5(优选1：1.2：1.2)；所述的有机碱B为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶，优选为三乙胺。
进一步，步骤(d)中，所述的有机溶剂C为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物，优选为乙腈；所述的有机溶剂C的体积用量以式4所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
进一步，所述步骤(e)的方法为：将步骤(d)所得式6所示的化合物溶于有机溶剂D得到混合液，再向所述的混合液中加入催化剂，在0.2～0.8MPa的氢气压力下，在10～50℃(优选25℃)下反应5～8小时，得反应液E，经后处理得到式7所示的化合物；所述的催化剂为5～10％Pd/C、5-10％Pt/C或雷尼镍；所述的式6所示的化合物与催化剂的质量之比为1：0.01～0.2(优选1：0.05-0.1)；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯，优选为甲醇；所述的有机溶剂D的体积用量以式6所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”、“反应液D”、“反应液E”、没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”、“E”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”、“有机溶剂D”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”、“D”、“E”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机溶剂；术语“有机碱A”、“有机碱B”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机碱。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所用起始原料3-硝基邻苯二甲酸廉价易得，合成步骤简短，操作简单，收率高，生产成本低，易于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明所述的雷尼镍购买自江苏雷尼金属科技有限公司，CAS No.7440-02-0。
实施例1：3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯(式2所示的化合物)的制备
向500mL三颈圆底烧瓶中加入250mL甲醇，3-硝基邻苯二甲酸(50g,236.8mmol)，温度调为-10～10℃，搅拌溶清，缓慢加入二氯亚砜(28g,236.8mmol)，滴加完毕，回流10h，溶液为淡黄色，反应过程中经TLC检测，待原料反应完全，停止反应，冷却至室温，向反应液中加入少量水，除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到白色固体产物51.62g，产率为96.7％。mp 162-164℃(文献mp 160-162℃)；1H NMR(DMSO-d6)：δ＝14.10(1H,s),8.33(1H,d,J＝8.17Hz),8.22(1H,d,J＝7.72Hz)7.82(1H,dd,J＝8.01,8.01Hz)，3.33(3H,s)
实施例2：3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯(式2所示的化合物)的制备
向250mL三颈圆底烧瓶中加入100mL甲醇，3-硝基邻苯二甲酸(20g,94.3mmol)，温度调为-10～10℃，搅拌溶清，缓慢加入二氯亚砜(16.8g,141.5mmol)，滴加完毕，回流10h，溶液为淡黄色，反应过程中经TLC检测，待原料反应完全，停止反应，冷却至室温，向反应液中加入少量水，除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到白色固体产物21g，产率为98.4％。mp 162-164℃(文献mp 160-162℃)；
实施例3：3-硝基-2-羧基苯甲酸甲酯(式2所示的化合物)的制备
向250mL三颈圆底烧瓶中加入150mL甲醇，3-硝基邻苯二甲酸(30g,142.2mmol)，温度调为-10～10℃，搅拌溶清，缓慢加入二氯亚砜(33.8g,284.4mmol)，滴加完毕，回流10h，溶液为淡黄色，反应过程中经TLC检测，待原料反应完全，停止反应，冷却至室温，向反应液中加入少量水，除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到白色固体产物31g，产率为96.9％。mp 162～164℃(文献mp 160～162℃)；
实施例4：4-硝基苯酞(式3所示的化合物)的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，3-硝基邻苯二甲酸(1g,4.5mmol)，搅拌溶清，温度调为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(0.448g,4.5mmol)，10min滴完，氮气保护，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.6g，4.4mmol)，5min加完，溶液为乳白色悬浊液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝4：1)，原料反应完全，抽滤，除去三乙胺盐酸盐，将滤液加入50mL三颈圆底烧瓶，氮气保护，温度调为-10～10℃，缓慢加入硼氢化钠(0.168g，4.5mol)，滴加甲醇2mL，TCL检测(PE:EA＝4：1)直至原料反应完全。加2mL饱和氯化铵淬灭，减压浓缩，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相。得到粗产品0.6g，产率为75.4％。mp 151～154℃，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),5.78(s,2H).
实施例5：4-硝基苯酞(式3所示的化合物)的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，3-硝基邻苯二甲酸(1g,4.5mmol)，搅拌溶清，温度调为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(0.448g,4.5mmol)，10min滴完，氮气保护，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.729g，6.75mmol)，5min加完，溶液为乳白色悬浊液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝4：1)，原料反应完全，抽滤，除去三乙胺盐酸盐，将滤液加入50mL三颈圆底烧瓶，氮气保护，温度调为-10～10℃，缓慢加入硼氢化钠(0.168g，4.5mol)，滴加甲醇2mL，TCL检测(PE:EA＝4：1)直至原料反应完全。加2mL饱和氯化铵淬灭，减压浓缩，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相。得到粗产品0.65g，产率为81.7％。mp 151–154℃.
实施例6：4-硝基苯酞(式3所示的化合物)的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，3-硝基邻苯二甲酸(1g,4.5mmol)，搅拌溶清，温度调为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(0.448g,4.5mmol)，10min滴完，氮气保护，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.972g，9mmol)，5min加完，溶液为乳白色悬浊液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝4：1)，原料反应完全，抽滤，除去三乙胺盐酸盐，将滤液加入50mL三颈圆底烧瓶，氮气保护，温度调为-10～10℃，缓慢加入硼氢化钠(0.168g，4.5mol)，滴加甲醇2mL，TCL检测(PE:EA＝4：1)直至原料反应完全。加2mL饱和氯化铵淬灭，减压浓缩，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得粗产品0.66g，产率为82.9％。mp 151–154℃.
实施例7：4-硝基苯酞(式3所示的化合物)的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，3-硝基邻苯二甲酸(1g,4.5mmol)，搅拌溶清，温度调为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(0.448g,4.5mmol)，10min滴完，氮气保护，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.729g，6.75mmol)，5min加完，溶液为乳白色悬浊液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝4：1)，原料反应完全，抽滤，除去三乙胺盐酸盐，将滤液加入50mL三颈圆底烧瓶，氮气保护，温度调为-10～10℃，缓慢加入硼氢化钠(0.262g，6.75mmol)，滴加甲醇2mL，TCL检测(PE:EA＝4：1)直至原料反应完全。加2mL饱和氯化铵淬灭，减压浓缩，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得粗产品0.68g，产率为85.47％。mp 151–154℃.
实施例8：4-硝基苯酞(式3所示的化合物)的制备
向50mL三颈圆底烧瓶中加入20mL四氢呋喃，3-硝基邻苯二甲酸(1g,4.5mmol)，搅拌溶清，温度调为-10～10℃，缓慢加入三乙胺(0.448g,4.5mmol)，10min滴完，氮气保护，缓慢加入氯甲酸乙酯(0.729g，6.75mmol)，5min加完，溶液为乳白色悬浊液，在室温条件下反应，TCL检测(PE:EA＝4：1)，原料反应完全，抽滤，除去三乙胺盐酸盐，将滤液加入50mL三颈圆底烧瓶，氮气保护，温度调为-10～10℃，缓慢加入硼氢化钠(0.34g，9mmol)，滴加甲醇2mL，TCL检测(PE:EA＝4：1)直至原料反应完全。加2mL饱和氯化铵淬灭，减压浓缩，饱和食盐水洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得粗产品0.65g，产率为87.9％。mp 151–154℃.
实施例9：2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(式4所示的化合物)的制备
向250mL三口瓶中加入二甲苯100mL、4-硝基苯酞(17.9g，0.1mol)，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(14.28g，0.12mol)，进而在125～132℃搅拌2h。减压蒸馏，除去二甲苯和过剩的氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃一下，滴加甲醇(8.01g，0.25mol)，进而在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入300mL甲苯。接着，将该反应液缓慢滴入300mL质量分数为3％碳酸钾水溶液中。将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15g，产率为65.5％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.09(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.94(s,3H).
实施例10：2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(式4所示的化合物)的制备
向250mL三口瓶中加入二甲苯100mL、4-硝基苯酞(17.9g，0.1mol)，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(11.9g，0.1mol)，进而在125～132℃搅拌2h。减压蒸馏，除去二甲苯和过剩的氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃一下，滴加甲醇(8.01g，0.2 5mol)，进而在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入300mL甲苯。接着，将该反应液缓慢滴入300mL质量分数为3％碳酸钾水溶液中。将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯13g，产率为56.7％。
实施例11：2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(式4所示的化合物)的制备
向250mL三口瓶中加入二甲苯100mL、4-硝基苯酞(17.9g，0.1mol)，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(23.8g，0.2mol)，进而在125～132℃搅拌2h。减压蒸馏，除去二甲苯和过剩的氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃一下，滴加甲醇(8.01g，0.25mol)，进而在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入300mL甲苯。接着，将该反应液缓慢滴入300mL质量分数为3％碳酸钾水溶液中。将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯15.6g，产率为68％。
实施例12：2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(式4所示的化合物)的制备
向250mL三口瓶中加入甲苯100mL、4-硝基苯酞(17.9g，0.1mol)，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜(14.28g，0.12mol)，进而在125～132℃搅拌2h。减压蒸馏，除去甲苯和过剩的氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃一下，滴加甲醇(8.01g，0.25mol)，进而在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入300mL甲苯。接着，将该反应液缓慢滴入300mL质量分数为3％碳酸钾水溶液中。将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯14g，产率为61％。
实施例13：3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式6所示的化合物)制备
向三口瓶中加入3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(1.7g，0.0115mol)，三乙胺(4.48g,0.045mol)，10mL乙腈，室温搅拌混合均匀，温度调至80℃，将2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.2g，0.0096mol)溶解到20mL乙腈中，缓慢滴加到反应液中，滴完后保温10h，冷至室温，缓慢加入50mL水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮2g，产率为93.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝11.03(s,1H),8.45(d,J＝7.8H z,1H),8.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.83(t,1H),5.16(d,J＝12.9Hz,4.5Hz,1H),4.88(dd,J＝36.9Hz,J＝18.8Hz,2H),2.84～2.96(m,1H),2.55～2.61(m,1H),2.45～2.51(m,1H),1.98～2.02(m,1H).
实施例14：3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式6所示的化合物)制备
向三口瓶中加入3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(1.7g，0.0115mol)，三乙胺(2g,0.020mol)，10mL乙腈，室温搅拌混合均匀，温度调至80℃，将2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.2g，0.0096mol)溶解到20mL乙腈中，缓慢滴加到反应液中，滴完后保温10h，冷至室温，缓慢加入50mL水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮1.9g，产率为88.5％。
实施例15：3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式6所示的化合物)制备
向三口瓶中加入3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(1.7g，0.0115mol)，三乙胺(1g,0.010mol)，10mL乙腈，室温搅拌混合均匀，温度调至80℃，将2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.2g，0.0096mol)溶解到20mL乙腈中，缓慢滴加到反应液中，滴完后保温10h，冷至室温，缓慢加入50mL水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮1.5g，产率为70％。
实施例16：3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式6所示的化合物)制备
向三口瓶中加入3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐(1.57g，0.0096mol)，三乙胺(2g,0.020mol)，10mL乙腈，室温搅拌混合均匀，温度调至80℃，将2-氯甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.2g，0.0096mol)溶解到20mL乙腈中，缓慢滴加到反应液中，滴完后保温10h，冷至室温，缓慢加入50mL水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮1.46g，产率为68％。
实施例17：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.5g 10％Pd/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.5g，产率为83.6％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.00～2.08(m,1H),2.25～2.3 6(m,1H),2.60～2.64(m,1H),2.88～2.97(m,1H),4.16(dd,2H,J＝40.0Hz,J＝17.2Hz),5.11(dd,1H,J＝13.2Hz,J＝5.2Hz),5.41(s,2H),6.80(d,1H,J＝7.6Hz),6.92(d,1H,J＝7.6Hz),7.19(t,1H,J＝7.6Hz),10.99(s,1H)。EI-MS(m/z):259(M+),214,147,104。
实施例18：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.28g 10％Pd/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.3g，产率为72.5％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例19：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.3g 10％Pd/C，200mL乙醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL乙醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.4g，产率为78.1％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例20：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.3g 10％Pd/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.5g，产率为83.68％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例21：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.2g 10％Pt/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.2g，产率为66.94％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例22：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.3g 10％Pt/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.33g，产率为74.2％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例23：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.25g 10％Pt/C，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.23g，产率为68.62％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例24：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.5g雷尼镍，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.6g，产率为89.26％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例25：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.4g雷尼镍，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.5g，产率为83.68％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例26：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.3g雷尼镍，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.48g，产率为82.57％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。
实施例27：3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(式7所示的化合物)制备
向500mL加氢反应釜中加入3-(4-硝基-1，3-二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮(2g,0.007mol)，0.2g雷尼镍，200mL甲醇，1.2MP氢气压力，于25℃反应10h，过滤，滤渣用20mL甲醇洗涤，滤液减压浓缩至干，用50mL热乙酸乙酯洗涤30min，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体1.32g，产率为82.57％。m.p 246～248℃(文献：235.5～239.0℃)。

Claims (10)

1.一种制备式7所示的来那度胺的方法，其特征在于：所述的方法按如下步骤进行：
(a)将式1所示的化合物与氯化亚砜、醇溶剂反应得到反应液A，经后处理得到式2所示的化合物，所述式1所示的化合物与二氯亚砜的物质的量之比为1：1～5；
(b)将步骤(a)所得式2所示的化合物溶于有机溶剂A中，加入有机碱A和氯代甲酸酯，于-15～15℃下反应3～5h，然后缓慢加入硼氢化钠，于-15～5℃下反应1～5h，向得到的产物中加入甲醇淬灭，得到反应液B，经后处理得到式3所示的化合物；所述式2所示的化合物与有机碱A、氯代甲酸酯的物质的量之比为1：1.0～5.0：1.0～5.0；
(c)将步骤(b)得到的式3所示的化合物溶于有机溶剂B中，温度调至0℃，缓慢滴加氯化亚砜，在100～150℃下搅拌2h，减压蒸馏，除去有机溶剂B和氯化亚砜，将得到的浓缩残渣用水浴冷却并将内温保持在60℃，滴加甲醇，在50℃搅拌1h，然后冷却到25℃，加入甲苯，得到反应液C经后处理得到式4所示的化合物；所述式3所示的化合物与氯化亚砜、甲醇的物质的量之比为1：1～5：1～10；
(d)将步骤(c)所得式4所示的化合物与式5所示的化合物缩合反应，得到式6所示的化合物；
(e)将步骤(d)所得式6所示的化合物在氢气条件下还原得到式7所示的来那度胺；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)所述的方法为：将式1所示的化合物溶于醇溶剂中，冰浴下滴加二氯亚砜，于30～100℃下反应4～8h，得到反应液A，冷却至室温，加水除去二氯亚砜，减压浓缩，加大量水洗涤浓缩物，抽滤，得到式2所示的化合物；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；所述的醇溶剂的体积用量以式1所示的化合物的质量计为5～10mL/g。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的有机溶剂A为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯或乙酸乙酯；所述有机溶剂A的体积用量以式2所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的有机碱A为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(b)中，所述的氯代甲酸酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸叔丁酯。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(c)中，所述的有机溶剂B为二甲苯、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；所述有机溶剂B的体积用量以式3所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(c)中，所述反应液C的后处理方法为：将得到的反应液C缓慢滴入质量分数为3％碳酸钾水溶液中，将甲苯层分离取出，将得到的甲苯层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到式4所示的化合物。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(d)所述的方法为：将式5所示的化合物溶于有机溶剂C中，加入有机碱B，室温搅拌混合均匀，得到反应混合物，温度调至80℃，将步骤(c)得到的式4所示的化合物溶于有机溶剂C中，得到的混合物后缓慢滴加到所述的反应混合物中，滴完后保温10h，冷却至室温，缓慢加入水，搅拌0.5h，过滤得灰白色固体产物，烘干，得式6所示的化合物；所述式4所示的化合物与式5所示的化合物、有机碱B的物质的量之比为1：1.0～4：1.0～5；所述的有机碱B为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤(d)中，所述的有机溶剂C为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物；所述的有机溶剂C的体积用量以式4所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(e)的方法为：将步骤(d)所得式6所示的化合物溶于有机溶剂D得到混合液，再向所述的混合液中加入催化剂，在0.2～0.8MPa的氢气压力下，在10～50℃下反应5～8小时，得反应液E，经后处理得到式7所示的化合物；所述的催化剂为5～10％Pd/C、5-10％Pt/C或雷尼镍；所述的式6所示的化合物与催化剂的质量之比为1：0.01～0.2；所述的有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯；所述的有机溶剂D的体积用量以式6所示的化合物的质量计为2～6mL/g。
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