CN101323610A - 三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 - Google Patents

三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三苯甲基坎地沙坦中间体的新型合成工艺，其合成步骤包括：(1)2－甲酸甲酯－6－硝基－苯甲酸的制备方法；(2)2－氨基－3－硝基－苯甲酸甲酯的制备方法；(3)2，3－二氨基苯甲酸甲酯的制备方法；(4)2－乙氧基－4－甲酸甲酯－3－氢－苯并咪唑的制备方法；(5)三苯甲基坎地沙坦中间体的制备方法。

Description

三苯甲基坎地沙坦酯中间体制备新方法
技术领域
本发明涉及具有显著疗效作用的降血压药-坎地沙坦酯的一个重要中间体的制备方法，更具体的涉及由三苯甲基保护的坎地沙坦酯中间体的制备方法。
背景技术
Figure A20071004931100031
坎地沙坦酯是一种现已上市的非肽类血管紧张素II(Ang II-1)受体拮抗剂药物，化学名为：(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-[[(环己氧基)羧酸]氧]乙酯。
目前常见的合成方法主要有以下几种：
一种是2，3-二氨基苯甲酸甲酯为原料经环合、亲核取代等一系列反应得最终产物坎地沙坦酯(Kubo.K，Kohara.Y等，J.Med.Chem.，1993，36：2343-2349)。一种路线是以3-硝基苯耳甲酸为原料，经单酯化、叠氮化、酰胺化得到中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯，再经亲核取代、脱叔丁氧基羰基、还原、环合、四氮唑化、水解、氮保护、成酯、脱保护而得到坎地沙坦酯(Naka T，Nishikawa K等EP459136，1991；Kubo.K，Kohara.Y等，J.Med.Chem.，1993，36：2182-2196)。还有一种是直接以3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯为原料，经亲核取代，还原，环合，成酯、四氮唑化得到坎地沙坦酯(CN1204125C)。前两种方法都是先合成中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯，再水解，水解产物的结构中有两个活性氢，而且该路线较早引入具有较高活性的四氮唑基，因此在整个合成路线中不得不增加相应的上保护基和脱保护基的辅助步骤，使操作复杂化，从而使坎地沙坦酯的大量制备成为困难。后一种方法虽然避免了前两种方法中存在的选择性保护和四氮唑基的N-保护和脱保护反应，简化了合成路线，但中间体3-硝基-2-叔丁氧基氨基苯甲酸甲酯不易购得，仍需要制备。
综上所述，现有的的文献路线都是从某一中间体开始，或先构筑苯并咪唑环再与溴代联苯乙腈偶联，然后再合成四氮唑环；或是先与溴代联苯乙腈偶联，再构筑苯并咪唑，最后构筑四氮唑环。总之，每条路线都是特定的合成坎地沙坦的方法。
发明内容
发明人经过研究将目标沙坦化合物的合成整合为两大模块的结合，即母核和联苯四氮唑两部分。这使得多个沙坦类药物(如氯沙坦钾、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦等)的合成共用溴代联苯四氮唑成为可能，从而简化了合成工艺，进而降低投资成本。合成路线如下：
Figure A20071004931100041
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明更进一步的详细说明：
实施例1  2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸的制备
将200g 3-硝基邻苯二甲酸、1L甲醇加入反应瓶中。冰水浴下滴加104mL氯化亚砜，2小时滴完；升温至回流，反应24h。反应混合物浓缩至干，加入石油醚洗涤；过滤，得2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸白色固体210.5g，收率为99％。
实施例2  2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的制备
将100g 2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸、800mL三氯甲烷、133.3mL 98％硫酸依次加入反应瓶中。室温下分批加入叠氮钠56g，约100min加完；升温至50℃，反应22h。反应混合物冷却至室温，滗除溶剂，三氯甲烷洗涤，加入400mL水，过滤，得到黄色固体78.4g，收率为90％。
实施例3  2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之一
将5g 2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、50mL浓盐酸、25g SnCl2·2H2O依次加入反应瓶中，室温下反应5小时。反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，有机相合并，蒸除溶剂，得2，3-二氨基-苯甲酸甲酯淡黄色固体4g。
将上述得到的2，3-二氨基-苯甲酸甲酯、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H2O，冷却至5℃，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑白色固体4.25g，收率为75.8％。
实施例4  2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之二
将14g还原铁粉、25mL水、6.6mL浓盐酸依次加入反应瓶中，升温至110℃，分批加入5g 2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯，反应30min。冷却反应混合物，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。加入1.5g活性炭，60℃下搅拌30min，趁热过滤，有机相浓缩至30mL备用。
将上述得到的乙酸乙酯溶液、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H2O，冷却至5℃，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑褐色固体3.9g，收率为69.5％。
实施例5  2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之三
将5g 2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、15g锌粉、25mL水依次加入反应瓶中，滴加6.6mL浓盐酸，升温至70℃，反应30min。冷却反应混合物，过滤，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。加入1.5g活性炭，60℃下搅拌30min，趁热过滤，有机相浓缩至30mL备用。
将上述得到的乙酸乙酯溶液、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H2O，冷却至5℃，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑浅褐色固体3.46g，收率为61.6％。
实施例6  2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑的制备方法之四
将5g 2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、50mL乙酸乙酯、3g瑞尼镍加入高压氢化釜中，氢气压力3个大气压，室温反应24小时。反应混合物过滤，滤液浓缩至30mL备用。
将上述得到的乙酸乙酯溶液、5.6mL冰醋酸、6g原甲酸四乙酯依次加入反应瓶中，室温下反应3小时。浓缩反应混合物至干，加入50mL H2O，冷却至5℃，过滤，得到2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑浅黄色固体3.34g，收率为59.4％。
实施例7  三苯甲基坎地沙坦中间体的制备方法
将5g 2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑、6.2g碳酸钾、15.2g溴代三苯甲基四氮唑中间体、30mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入反应瓶中，室温反应28h。反应混合物中100mL水，过滤，得17.1g三苯甲基坎地沙坦中间体白色固体(粗品)。
将上述得到的粗品加入170mL乙醚，回流30min，冷却至5℃，过滤；将滤饼与145mL乙酸乙酯回流30min，冷却至室温，过滤；滤液浓缩至粘稠，加入120mL乙醚回流30min，冷却至室温，过滤得到三苯甲基坎地沙坦中间体白色固体6.12g。
将母液浓缩至粘稠，加入50mL乙醚回流30min，冷却至室温，过滤可得三苯甲基坎地沙坦中间体白色固体2.47g。
共计得到三苯甲基坎地沙坦中间体白色固体8.59g，收率为54.2％。
该产物可用乙酸乙酯/乙醚重结晶。

Claims (6)

1、一种三苯甲基坎地沙坦中间体制备新方法，其制备过程如下：
1)将3-硝基邻苯二甲酸溶于甲醇中，冰浴下滴加氯化亚砜，有机相浓缩，所得固体用石油醚洗涤，得到白色固体产物2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸。
2)将产物2-甲酸甲酯-6-硝基-苯甲酸与氯仿，硫酸混合，分批加入叠氮钠，有机相倾滗，残留物中加水，过滤，得黄色固体产物2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
3)将2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯、浓盐酸、SnCl2·2H2O混合。反应混合物用饱和碳酸钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂，得2，3-二氨基-苯甲酸甲酯淡黄色固体。再加入冰醋酸、原甲酸四乙酯；反应混合物浓缩至干，加水，过滤，得到白色固体2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑。
4)将2-乙氧基-4-甲酸甲酯-3-氢-苯并咪唑、溴代三苯甲基四氮唑中间体以及无机碱和溶剂混合，加水过滤，得到白色粗品，加入乙醚回流，滤饼再用乙酸乙酯回流，滤液浓缩至粘稠状，加入乙醚，冷却至室温过滤得白色固体产物三苯甲基坎地沙坦中间体。
2、如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的还原不仅限于氯化亚锡/酸体系，也可用铁粉/酸、锌粉/酸、Raney-Ni/H2还原体系。
3、如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于无机碱有：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化纳，氢化钙常用无机碱。
4、如权利要求3所述的制备新方法，其特征在于无机碱是碳酸钾。
5、如权利要求1所述的制备新方法，其特征在于溶剂有：N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿，丙酮，二甲亚砜常用有机溶剂。
6、如权利要求5所述的制备新方法，其特征在于溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。
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