CN101402630B - 一种制备洛沙坦的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备式(I)所示的洛沙坦的方法，包括将式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑与叠氮钠和三乙胺盐酸盐在甲苯中反应；用碱调节所得反应液，分离出有机层；收集到的液体加还原剂；用酸调节所得反应液得到洛沙坦固体；如有需要用异丙醇精制；该方法收率高，洛沙坦的纯度高，成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。

Description

一种制备洛沙坦的方法
(一)技术领域
本发明涉及高血压药洛沙坦的制备方法。
(二)背景技术
洛沙坦钾(Losartan Potassium)是由美国杜邦和默克联合公司开发，它是第一个上市的非肽类血管紧张素II的受体拮抗剂。
洛沙坦的化学名称为：2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-基]甲基}咪唑，结构式如下式I所示：
Figure G2008101220997D00011
制备洛沙坦的合成方法很多。目前已有四篇专利文献公开了由式(II)所示的2-丁基-4-氯
-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑上四氮唑制备洛沙坦的方法。
PCT专利WO2007020654A1公开的是式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在极性质子溶剂的存在下进行反应，其中极性质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，由于这里的极性质子溶剂沸点高，溶剂不易回收，后处理时须加大量水稀释，容易对环境造成影响，且影响最终产品的收率。
中国专利公开号CN1915990A公开的是式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑与叠氮钠在路易斯酸或弱碱强酸盐的催化剂下在有机溶剂中进行反应，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二氧六环，甲苯，二甲苯，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，二甲基亚砜(DMSO)，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等，所述的路易斯酸为氯化锌或氯化锂；所述的弱碱强酸盐为三乙胺盐酸盐、三甲基胺盐酸盐，三丙基胺盐酸盐，或吡啶盐酸盐。
PCT专利WO2007119246A1公开的是式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在相转移催化剂和有机溶剂的存在下反应，所述的有机溶剂为甲苯，二甲苯，氯苯；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)，苄基三乙基氯化铵，聚乙二醇(200)，聚乙二醇(400)，聚乙二醇(600)，聚乙二醇(800)，聚乙二醇(1000)。
PCT专利WO2007133040公开的是式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑与三乙胺盐酸盐和叠氮钠在极性溶剂的存在下进行反应，反应结束后加水和丙酮处理，然后调Ph2～5，得到晶体洛沙坦。其中极性溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
上述提到的专利，他们的后处理有两种方法，方法一是直接用酸调反应液的pH值，得到洛沙坦固体；方法二是用有机溶剂直接提取，得到洛沙坦固体。
(三)发明内容
本发明的目的是以式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[2’-氰基)-联苯基-4-甲基]咪唑为原料，通过有效的后处理得到高纯度的洛沙坦，该方法收率高，洛沙坦的纯度高，成本低，对环境污染小，适宜工业化生产。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种制备式(I)所示的洛沙坦的方法，包括将式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑与叠氮钠和三乙胺盐酸盐在甲苯中反应；用碱调节所得反应液，分离出有机层；收集到的液体加还原剂；用酸调节所得反应液得到洛沙坦固体；如有需要用异丙醇精制；
Figure G2008101220997D00021
所述的用碱调节所得反应液的pH值为9～10；
所述的还原剂为还原性的无机盐，如亚硝酸钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
所述的用酸调节所得反应液的pH值为2.5～4.5。
所述的反应温度为100～120℃
所述的用异丙醇精制的方法包括：将得到的洛沙坦粗品在异丙醇中回流，然后降温至10～20℃，过滤干燥即可。
对于后处理直接用酸调反应液的pH值，由于反应液中残留过量叠氮化物，易产生毒性气体叠氮酸，对人和环境均有伤害；对于后处理用溶剂直接提取，由于洛沙坦不易提取，需要用大量的溶剂，造成成本高；而本发明采用加还原剂来破坏反应液中毒性很大的叠氮化物，对人和环境伤害小，且使用的溶剂量小，降低成本，适宜工业化生产。
本发明还涉及制备高纯度洛沙坦的方法。
制备高纯度洛沙坦的方法包括将洛沙坦溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中；反应液蒸馏；残留物在35～40℃下加正丁酮；降温至0～5℃时得到洛沙坦钾；加水和乙酸乙酯，调反应液pH至2.5～4.5，过滤干燥得到高纯度洛沙坦。可选择的在反应液蒸馏前加入活性炭。
本发明制备得到的洛沙坦可以进一步转化为洛沙坦的钾盐。
式(II)所示的化合物的制备方法可参见文献J.Med.Chem.1991，34，2525～2547。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：洛沙坦的制备
往2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑(200g，0.53mol)，叠氮钠(100g，1.54mol)，三乙胺盐酸盐(215g，1.54mol)中加入400ml甲苯，在100℃下反应40小时，降温至20～30℃，用碱水调反应液的pH值为9～10，分离出甲苯层，所得的反应液加偏重亚硫酸钠(50g，0.26mol)，搅拌30分钟，加乙酸乙酯200ml，用稀盐酸调反应液pH至3.5，搅拌6小时，得到固体湿品，将湿品溶于400ml异丙醇，加热回流冷却至10～20℃，过滤干燥得到洛沙坦(201g，摩尔收率90％)。
实施例2：洛沙坦的制备
往2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑(200g，0.53mol)，叠氮钠(100g，1.54mol)，三乙胺盐酸盐(215g，1.54mol)中加入400ml甲苯，在100℃下反应40小时，降温至20～30℃，用碱水调反应液的pH值为9～10，分三层，取中间层加偏重亚硫酸钠(50g，0.26mol)，搅拌30分钟，加乙酸乙酯200ml，用稀盐酸调反应液pH至3.5，搅拌6小时，得到固体湿品，将湿品溶于400ml异丙醇，加热回流冷却至10～20℃，过滤干燥得到洛沙坦(203g，摩尔收率91％)。
实施例3：洛沙坦的制备
往2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑(200g，0.53mol)，叠氮钠(100g，1.54mol)，三乙胺盐酸盐(215g，1.54mol)加入400ml甲苯，在120℃下反应40小时，降温至20～30℃，用碱水调反应液的pH值为9～10，分离出甲苯层，所得的反应液加亚硝酸钠(36.6g，0.53mol)，搅拌30分钟，加乙酸乙酯200ml，用稀盐酸调反应液pH至3.0，搅拌8小时，过滤干燥得到洛沙坦(215g，摩尔收率96％)。
实施例4：洛沙坦的制备
将2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑(200g，0.53mol)，叠氮钠(100g，1.54mol)，三乙胺盐酸盐(215g，1.54mol)溶于400ml甲苯，在120℃下反应40小时，降温至20～30℃，用碱水调反应液的pH值为9～10，分离出甲苯层，所得的反应液加五水硫代硫酸钠(64.5g，0.26mol)，搅拌30分钟，用稀盐酸调反应液pH至3.0，搅拌8小时，得到固体湿品，将湿品溶于400ml异丙醇，加热回流冷却至10～20℃，过滤干燥得到洛沙坦(192g，摩尔收率86％)。
实施例5：高纯度洛沙坦的制备
将用实施例1制备的洛沙坦(152g，0.5mol)溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中(氢氧化钾20g，甲醇500ml)，减压蒸馏，残留物在35～40℃下加120ml正丁酮，降温至0～5℃时搅拌1小时，过滤干燥，得到洛沙坦钾湿品，将湿品中加400ml水和100ml乙酸乙酯搅拌，用稀盐酸调Ph至3搅拌1小时，过滤干燥得到高纯度洛沙坦(147g，摩尔收率96.7％，按EP Pharmeuropavol.19，No.1，January 2007检测，单个杂质不大于0.10％，总杂质不大于0.50％)。
实施例6：高纯度洛沙坦的制备
将用实施例1制备的洛沙坦(152g，0.5mol)溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中(氢氧化钾20g，甲醇500ml)，加15g活性炭，回流反应1小时，过滤，减压蒸馏，残留物在35～40℃下加120ml正丁酮，降温至0～5℃时搅拌1小时，过滤干燥，得到洛沙坦钾湿品，将湿品中加400ml水和100ml乙酸乙酯搅拌，用稀盐酸调Ph至3搅拌1小时，过滤干燥得到高纯度洛沙坦(147g，摩尔收率96.7％，按EP Pharmeuropa vol.19，No.1，January 2007检测，单个杂质不大于0.10％，总杂质不大于0.50％)。
实施例7：洛沙坦钾的制备
往实施例5制备的洛沙坦(152g，0.5mol)中加入1000ml异丙醇，加热到35～40℃时加入氢氧化钾异丙醇溶液至反应液pH为10，蒸馏带水，残留液中加庚烷500ml，搅拌1小时，过滤干燥得到洛沙坦钾(摩尔收率为90％，按EP Pharmeuropavol.19，No.1，January 2007检测，单个杂质不大于0.10％，总杂质不大于0.50％)。

Claims (7)

1.一种制备式(I)所示的洛沙坦的方法，包括将式(II)所示的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-{[(2’-氰基)联苯基-4-基]甲基}咪唑与叠氮钠和三乙胺盐酸盐在甲苯中反应；用碱调节所得反应液，反应液的pH值为9～10，分离出有机层；收集到的液体加还原剂；用酸调节所得反应液，反应液的pH值为2.5～4.5，得到洛沙坦固体；
Figure FSB00000735920900011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的还原剂为还原性的无机盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的还原性的无机盐为亚硝酸钠、硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为100～120℃
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于获得的洛沙坦固体用异丙醇精制，方法包括：将得到的洛沙坦在异丙醇中回流，然后降温至10～20℃，过滤干燥。
6.一种纯化洛沙坦的方法，包括：按照权利要求1-5任一项所述的方法制备洛沙坦，然后将其溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中；反应液蒸馏；残留物在35～40℃下加正丁酮；降温至0～5℃时得到洛沙坦钾；加水和乙酸乙酯，调反应液pH至2.5～4.5，过滤干燥得到高纯度洛沙坦。
7.根据权利要求6所述的纯化洛沙坦的方法，其特征在于在反应液蒸馏前加入活性炭。
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