CN1915990A

CN1915990A - 一种制备洛沙坦的方法

Info

Publication number: CN1915990A
Application number: CN 200610126828
Authority: CN
Inventors: 王亚平; 郑国君; 蔡刚华; 李贺; 陈必赏
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-09-06
Filing date: 2006-09-06
Publication date: 2007-02-21
Anticipated expiration: 2026-09-06
Also published as: CN1915990B

Abstract

本发明提供了一种合成洛沙坦的新方法。2－丁基－4－氯－5－醛基咪唑(3)经还原剂如KBH₄还原后再与2′－氰基－4－溴甲基联苯反应；或者先与2′－氰基－4－溴甲基联苯反应，再经KBH₄还原，得到2－丁基－4－氯－5－(羟甲基)－1－[(2’－氰基)－联苯－4－甲基]咪唑(5)，该中间体经与叠氮化钠一步转化得到洛沙坦。本发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，反应步骤少，操作方便安全，反应收率高，而且成本低。

Description

一种制备洛沙坦的方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种制备洛沙坦的新方法。

背景技术

洛沙坦(Losartan，也称：氯沙坦)是已知的血管紧张素II的受体拮抗剂。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要参与者，对血压有很强的调节作用，它是一种良好的抗高血压药物。此外，由于洛沙坦能够降低总胆固醇量，对于治疗高胆固醇症也有一定的作用，因此具有很大的开发价值。洛沙坦其结构如下式(6)所示：

其化学名为：2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-]甲基]咪唑。以往公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为以下几条制备路线。一是以2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与5-(4-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑进行氮烷基化反应，接着用KBH₄还原醛基，最后脱保护得到本品，例如US5206474 A中使用的方法，反应式如下：

二是通过Suzuki偶联的方法得到本品，例如US5962500 A中的方法，反应式如下：

三是以2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与2′-氰基-4-溴甲基联苯进行氮烷基化反应，接着保护羟基，然后用NaN₃/NH4Cl成四唑，脱保护后得到本品。如US5138069 A，反应式如下：

本发明人经过多年地潜心研究，找到了一种制备洛沙坦的新方法。

本发明的方法与文献报道的技术相比，其原料易得，反应步骤短，反应时间缩短，产率显著提高，操作方便。特别是与方法三相比，本发明不需要对羟基进行保护，大大简化了工艺。

发明内容

本发明的目的是提供了一种制备洛沙坦的新方法。

本发明方法的反应步骤如下：

1)2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(4)的合成

在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，以2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑(3)(制备方法参见：US5206474 A)为原料，缓慢加入还原剂如KBH₄或NaBH₄。其中2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与还原剂的摩尔比为1∶0.5～3，优选为1∶1，反应时间为1～6小时，优选为2小时。

2)2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(7)

在0～100℃时，在有机溶剂中，以2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑(3)为原料，加入2′-氰基-4-溴甲基联苯，在碱作用下反应。其中2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与2′-氰基-4-溴甲基联苯的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1。所述的碱可以为NaOH，KOH，LiOH，Na₂CO₃，K₂CO₃等无机碱，也可以是三乙胺，三丁胺，吡啶等有机碱。反应时间为1～20小时，优选为10小时。

3)2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(5)

方法一：

在0～100℃时，在有机溶剂中，以2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(4)为原料，加入2′-氰基-4-溴甲基联苯，在碱作用下反应。其中2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(4)与2′-氰基-4-溴甲基联苯的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1。所述的碱可以为NaOH，KOH，LiOH，Na₂CO₃，K₂CO₃等无机碱，也可以是三乙胺，三丁胺，吡啶等有机碱。反应时间为1～20小时，优选为10小时。

方法二：

在-20～100℃时，在有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，以2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(7)为原料，缓慢加入还原剂如KBH₄或NaBH₄。其中2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(7)与还原剂的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1，反应时间为1～10小时，优选为2小时。

4)洛沙坦(6)的合成

在有机溶剂或混合的有机溶剂中，以2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(5)为原料，加入NaN₃及催化剂。其中2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑∶NaN₃∶催化剂的摩尔比为1∶1～10∶1～10，优选为1∶3.5∶2～2.5。催化剂选自路易斯酸或者弱碱强酸盐，反应温度为80-160℃，优选110-140℃。所述路易斯酸可以是氯化锌或氯化锂，优选氯化锌；所述弱碱强酸盐可以是三乙基胺盐酸盐、三甲基胺盐酸盐、三丙基胺盐酸盐或吡啶盐酸盐，优选三乙基胺盐酸盐。上述的有机溶剂可以是二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮，二氧六环，甲苯，二甲苯，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，DMSO，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等，优选DMF。

本发明的方法与现有技术方法相比，不需要对羟基进行保护，由原来三步给缩短至一步，大大简化了工艺。而且由于使用了良好的催化剂，使易爆炸的原料NaN₃的用量降低，降低了后处理时可能对环境或人身安全造成的污染或影响，而且大大缩短了反应时间，大大节省了能耗，反应收率高，降低了成本。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1：2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑(4)的合成

将化合物(3)(制备方法参见：US5206474 A)(18.7g，100mmol)溶于30mL甲醇，在0℃下缓慢加入KBH₄(5.4g，100mmol)，加完后室温搅拌1小时。将反应液缓慢倾倒于装有120mL冰水的250mL得烧杯中，析出白色固体，烘干后得产物(17.8g，产率94％)。

¹H NMR(400MHz，d-DMSO)δ：0.87(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.25-1.32(m，2H，CH₂)，1.54-1.61(m，2H，CH₂)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，4.32(d，J＝4.2Hz，2H，CH₂OH)，5.09(t，J＝4.2Hz，2H，OH)，12.07(s，br，1H，NH)；

¹³C NMR(100MHz，d-DMSO)δ：14.1，22.1，28.0，30.4，52.8，124.3，124.7，147.0；

Ms(+C，ESI)：M＝188，Found(189，M+1)，(191，M+3)IR(film，cm^-1)：3069，3019，2781，2652，1596，1453，1240，1108，1026，859，806。

实施2：2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(7)的合成

将化合物(3)(18.6g，100mmol)，2′-氰基-4-溴甲基联苯(27.2g，100mmol)和K₂CO₃(27.6g，200mmol)溶于100mL DMF，在室温下反应10小时。加水稀释，用乙酸乙酯萃取，经分离纯化后得产物(32.1g，产率85％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.81(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.27-1.33(m，2H，CH₂)，1.63-1.66(m，2H，CH₂)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，5.24(s，2H，NCH₂)，7.14(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.41-7.46(m，2H，ArH)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.59-7.60(m，1H，ArH)，7.41-7.460(m，1H，ArH)，9.85(s，1H，CHO)；

¹³C NMR(100MHz，CDCL₃)δ：13.7，22.2，27.4，29.1，46.7，111.0，119.4，125.2，126.5，128.0，129.5，130.0，133.0，133.7，134.3，135.0，138.2，144.2，150.5，183.3；

Ms(+C，ESI)：M＝377，Found(378，M+1)，(380，M+3)；

IR(film，cm^-1)：2958，2866，2225，1685，1530，1406，1371，1170，911，767，732。

实施例3：2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑(5)的合成

方法一：

将化合物(4)(18.5g，100mmol)，2′-氰基-4-溴甲基联苯(27.2g，100mmol)和K₂CO₃(27.6g，200mmol)溶于50mL DMF，在室温下反应10小时。加水稀释，用乙酸乙酯萃取，经分离纯化后得产物(22.7g，产率60％)。

方法二：

将化合物(7)(37.7g，100mmol)溶于100mL甲醇，在0℃下缓慢加入KBH₄(5.4g，100mmol)，加完后室温搅拌3小时，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩.经分离纯化后得产物(34g，产率90％)。

¹H NMR(400MHz，d-DMSO)δ：0.81(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.21-1.28(m，2H，CH₂)，1.48-1.51(m，2H，CH₂)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，4.41(d，J＝4.2Hz，2H，CH₂OH)，5.31(t，J＝4.2Hz，2H，OH)，5.38(s，2H，NCH₂)，7.27(d，J＝16.4Hz，2H，ArH)，7.60-7.70(m，4H，ArH)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)；

¹³C NMR(100MHz，d-DMSO)δ：14.0，22.1，26.3，29.6，46.9，51.9，110.7，118.9，125.8，126.2，127.2，128.7，129.5，130.5，134.0，134.4，137.4，138.2，144.2，147.9；

Ms(+C，ESI)：M＝379，Found(380，M+1)，(382，M+3)；

IR(film，cm^-1)：3173，2952，2864，1569，1510，1414，1356，1230，1080，1032，845，821，773。

实施例4：洛沙坦(6)的合成

方法一：将化合物(5)(38g，100mmol)，无水ZnCl₂(34g，250mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于300mL DMF，在130℃下反应60小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(37.1g，产率88％)。

方法二：将化合物(5)(38g，100mmol)，三乙胺盐酸盐(NEt₃.HCl)(27.5g，200mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于300mL DMF，在140℃下反应50小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(40.1g，产率95％)。

方法三：将化合物(5)(38g，100mmol)，NEt₃.HCl(27.5g，200mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于300mL N-甲基吡咯烷酮，在140℃下反应48小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(37.9g，产率90％)。

方法四：将化合物(5)(38g，100mmol)，NEt₃.HCl(27.5g，200mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于76mL N-甲基吡咯烷酮和228mL甲苯，在130℃下回流反应72小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(37.9g，产率90％)。

方法五：将化合物(5)(38g，100mmol)，无水ZnCl₂(34g，250mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于76mL DMF和228mL甲苯，在130℃下回流反应72小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(35.9g，产率85％)。

方法六：将化合物(5)(38g，100mmol)，ZnCl₂(34g，250mmol)和NaN₃(22.7g，350mmol)溶于300mL N-甲基吡咯烷酮，在130℃下反应60小时。接着加水稀释，并用少量浓盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。经纯化后得产物(38.8g，产率92％)。

¹H NMR(300MHz，d-DMSO)δ：0.78(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.18-1.25(m，2H，CH₂)，1.41-1.46(m，2H，CH₂)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H，CH₂)，4.32(s，2H，CH₂OH)，5.23(s，2H，NH)，7.00-7.08(m，4H，ArH)，7.49-7.58(m，2H，ArH)，7.63-7.66(m，2H，ArH)；

¹³C NMR(75MHz，d-DMSO)δ：13.5，21.5，25.7，28.9，46.4，5 1.3，123.5，125.2，125.6，126.2，127.7，129.1，130.5，131.0，136.1，138.4，141.0，147.3，155.0；

Ms(+C，ESI)：M＝422，Found(423，M+1)，(425，M+3)；

IR(film，cm^-1)：3201，2957，2868，1578，1461，1424，1356，1259，1001，840，763。

Claims

1.一种制备式(6)的洛沙坦化合物的方法，包括将式(5)的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑化合物与叠氮化钠在催化剂作用下反应：

其中催化剂选自路易斯酸或弱碱强酸盐。

2.根据权利要求1的方法，其中催化剂路易斯酸选自氯化锌或氯化锂，弱碱强酸盐选自三乙基胺盐酸盐、三甲基胺盐酸盐、三丙基胺盐酸盐或吡啶盐酸盐。

3.根据权利要求2的方法，其中催化剂选自氯化锌或三乙基胺盐酸盐。

4.根据权利要求1的方法，其中化合物(5)：叠氮化钠：催化剂的摩尔比是1∶1～10∶1～10。

5.根据权利要求4的方法，其中化合物(5)与催化剂的摩尔比是1∶2～2.5。

6.根据权利要求1的方法，其中化合物(5)与叠氮化钠的摩尔比是1∶3.5。

7.根据权利要求1的方法，其中反应温度为80-160℃。

8.根据权利要求1的方法，其中式(5)的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑化合物由式(4)的2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑与2′-氰基-4-溴甲基联苯在碱作用下反应制备得到：

9.根据权利要求8的方法，其中式(4)的2-丁基-4-氯-5-羟甲基咪唑由式(3)的2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑用还原剂还原制备得到：

其中还原剂选自KBH₄或NaBH₄。

10.根据权利要求1的方法，其中式(5)的2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑化合物由式(7)的2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑用还原剂还原制备得到：

其中还原剂选自KBH₄或NaBH₄。

11.根据权利要求10的方法，其中式(7)的2-丁基-4-氯-5-(醛基)-1-[(2’-氰基)-联苯-4-甲基]咪唑由式(3)的2-丁基-4-氯-5-醛基咪唑与2′-氰基-4-溴甲基联苯在碱作用下反应制备得到：