CN100344625C

CN100344625C - 一种制备坎地沙坦的方法

Info

Publication number: CN100344625C
Application number: CNB2005101319706A
Authority: CN
Inventors: 屠勇军; 张毅; 程荣德
Original assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Linhai Tianyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2007-10-24
Anticipated expiration: 2025-12-22
Also published as: CN1800179A

Abstract

本发明涉及坎地沙坦(1)的合成方法，包括以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯(Ⅰ)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(Ⅱ)为原料，经N-烷基化反应，解保护反应，还原反应，环合反应和酯水解反应。所述的解保护反应在含有低级脂肪醇的有机混合溶剂中，同时脱去三苯甲基和叔丁氧羰基保护基而制得。本发明中直接引入四唑环，避免使用叠氮化合物、三烷基叠氮化锡或三烷基氯化锡等危险毒害原料，原料易得，操作工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种制备坎地沙坦的方法

技术领域

本发明属药物合成。具体涉及坎地沙坦(Candesartan)的一种制备方法。

背景技术

坎地沙坦(Candesartan，1)是一种长效血管紧张素II亚型I受体(AT1)的拮抗剂，为非肽类药物分子。为克服坎地沙坦口服不易吸收的缺点，其前药——坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil，2)已上市。坎地沙坦的化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化学名为(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰氧基)乙酯。坎地沙坦和坎地沙坦酯的化学结构分别如下所示：

坎地沙坦(1) 坎地沙坦酯(2)

已有的坎地沙坦和坎地沙坦酯的合成方法可见专利EP 459136，CN1204125C，CN 1207287C和J.Med.Chem.1993，36，2182-2196；J.Med.Chem.1993，36，2343-2349。

根据坎地沙坦或坎地沙坦酯制备过程中，四唑基的合成方法的不同，已有路线可分为以下两类：

其一，已有专利EP 459136等，以氰基联苯取代的苯并咪唑衍生物(3A)为原料，采用三烷基叠氮化锡与氰基在100-120℃下反应生成四氮唑化合物(4A)，如反应式1所示：

反应式1

四氮唑化合物(4A)再经水解，制得坎地沙坦(1)。坎地沙坦(1)经保护，酯化，去保护制得坎地沙坦酯(2)。

中国专利CN 1204125C对上述方法进行了改进。以氰基联苯取代的苯并咪唑衍生物(3B)为原料，采用三烷基氯化锡/叠氮化钠与氰基在100-120℃下进行成四唑反应，直接制备坎地沙坦酯(2)。如反应式2所示：

反应式2

其二，已有专利CN 1207287C以取代的苯并咪唑衍生物(5)和有机锌试剂(6)原料，采用过渡金属催化的芳基偶联反应，直接引入保护的四唑基，经去保护反应制备坎地沙坦酯(2)，如反应式3所示：

反应式3

上述专利路线中，第一类路线采用有机锡试剂与氰基反应制备四氮唑，需在高温(100-120℃)条件下进行，反应时间长，毒害试剂污染较大；第二类路线中，有机锌试剂(6)无工业品，反应需无水无氧体系，操作条件苛刻。

发明内容

本发明涉及一种坎地沙坦(1)的制备方法，以其为原料可以方便合成坎地沙坦酯。

本发明的目的是寻找简便的、反应条件不苛刻、低污染性的制备坎地沙坦的工业生产方法。

本发明提供的一种坎地沙坦的制备方法的反应步骤如反应式4所示：

反应式4

反应式4中，以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯(I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)为原料，在碱性条件下经N-烷基化反应得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸酯(III)。

具体地说，是以碳酸钾为缚酸剂，在乙睛溶剂中，60-90℃下，反应6-24小时制备。

在上述反应中，原料2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯(I)可以是甲酯或乙酯。

反应式4中，化合物(III)在含有低级脂肪醇的有机混合溶剂中加热，解保护制得化合物(IV)。例如，解保护反应时，化合物(III)可以同时脱去三苯甲基和叔丁氧羰基保护基，得2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸酯，即化合物(IV)。解保护反应见反应式5：

反应式5：

已有文献(如专利EP 459136，CN 1204125C和J.Med.Chem.1993，36，2182-2196等)报道的类似化合物中，叔丁氧羰基的除去方法，是在酸性条件下脱去。我们试验中发现，在此条件下，化合物(III)中的三苯甲基会迁移至氨基上，生成化合物(VII)。见反应式6：

反应式6

关于叔丁氧羰基的除去方法，有文献报道(Rawal，V.H，J.Org.Chem.1987，52，19；Wasserman，H.H.Tetrahedron Lett.，1982，23，465)在180-200℃下可脱去氨基上的叔丁氧羰基保护基。

本发明中，我们发现，在含有低级脂肪醇的有机混合溶剂中，化合物(III)可同时脱去三苯甲基和叔丁氧羰基保护基，高收率地得到化合物IV。

在上述反应中，有机混合溶剂是由低级脂肪醇与其它有机溶剂组成的混合物。这里的低级脂肪醇可以选自甲醇或乙醇中的任意一种；这里的其它有机溶剂是指可与低级脂肪醇互溶的溶剂；可以选自THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种。

在上述反应中，低级脂肪醇与其它有机溶剂的体积比为1∶5至20∶1，优选条件在5∶5至10∶1。

在上述反应中，解保护反应的反应温度在30-140，优选条件在50-100℃。

反应式4中，化合物IV在有机溶剂中，金属催化剂存在下，催化加氢还原硝基，得2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸酯(V)。化合物IV中硝基的还原反应，可由已知的一般方法类似地进行。反应介质为乙酸乙酯、四氢呋喃、低级醇(如甲醇、乙醇等)，金属催化剂为Pd-C，雷尼镍等，反应压力在1-10atm，反应时间为4-24小时。反应中间体化合物V不需纯化，可直接用于下步反应中。

反应式4中，化合物(V)与原碳酸四乙酯在常用的有机溶剂中，和在有机酸的存在下，加热环合制得2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(VI)。

反应式7

实验表明，在上述反应中，原碳酸四乙酯的用量较为重要，当原碳酸四乙酯远超过化学计量时，环合反应出现副产物VIII，影响反应收率，如反应式7所示。我们发现，在有机溶剂中，控制原碳酸四乙酯的用量略超过化学计量时，可有效抑制副反应。

具体地说，上述反应中常用的有机溶剂指脂肪烃(如正己烷、石油醚)，芳烃(如苯，甲苯)，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙睛等。

上述反应中，有机酸指乙酸，甲酸，甲烷磺酸或对甲苯磺酸。优选为乙酸、甲烷磺酸。有机酸以当量计算的用量为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸酯(V)的0.1-5.0倍，优选条件为0.1-0.5倍。

原碳酸四乙酯以当量计算的用量为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸酯(V)的0.9-2倍，优选条件为0.9-1.2倍。

在上述反应中，反应温度的范围在30-150℃，优选条件在50-100℃。

反应式4中，化合物VI在碱性条件下水解，酸化，可方便地制得2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦，1)。

在上步反应中，化合物VI的水解反应，可参考已知方法，如文献J.Med.Chem.1993，36，2182-2196；J.Med.Chem.1993，36，2343-2349，在碱性条件水解，酸化后可方便地制得坎地沙坦。

与已有的坎地沙坦的合成方法相比，本发明具有以下优点：

1.以N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)为原料，直接引入四唑环，避免使用叠氮化合物、三烷基叠氮化锡或三烷基氯化锡等危险毒害原料。

2.原料易得，操作工艺简单，易于工业化生产。

具体实施方式

下面各实施例进一步说明本发明，但并非对本发明作任何限制。

参考实例1.2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯(I，R＝乙基)的制备

在装有温度计、回流冷凝管、干燥管，及机械搅拌的1000mL四口瓶中，依次加入2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯(240g，1.0mol)、氯化亚砜(120mL)，及干燥的甲苯600mL，搅拌下回流反应3.5h，减压浓缩。残余物溶于200mL二氯甲烷中，将此溶液在搅拌下缓慢滴入96g叠氮化钠的DMF(200mL)溶液中，搅拌反应30min。反应结束后，将反应液倾入乙醚-正己烷(3∶1，1L)和水(1L)的混合液中；分出有机相，用去离子水洗涤后，减压浓缩至一半体积，加入600mL叔丁醇，搅拌下缓慢加热至回流，反应2h后减压蒸出溶剂，即得2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯，为黄色膏状物，重量300g，收率94％，HPLC纯度为92％。该品直接用于下步反应。

参考实例2.2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(I，R＝甲基)的制备

按照参考实例1的方法，以225g的2-羧基-3-硝基苯甲酸甲酯代替2-羧基-3-硝基苯甲酸乙酯，得黄色膏状物290g，即目标产物2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯。收率94％，HPLC纯度为93％。

实施例1.2-[N-(叔丁氧羰基)-N-[[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(III，R＝乙基)的制备

在装有温度计、回流冷凝管、干燥管，及机械搅拌的1000mL四口瓶中，加入2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯51.4g(纯度92％，0.15mol)及乙睛500ml，搅拌下加入碳酸钾32g(0.23mol)。混合物搅拌30分钟后，再加入N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)89g(含量95％，0.15mol)，搅拌回流反应14小时。冷却过滤，减压浓缩回收乙睛。残余物溶于二氯甲烷中，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得淡黄色油状物。该油状物为中间体III，重量131g。该品可直接用于下步反应。熔点：156-157℃。

实施例2.2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(IV，R＝乙基)的制备

在装有温度计、回流冷凝管、干燥管，及机械搅拌的1000mL四口瓶中，将上步所得的2-{N-(叔丁氧羰基)-N-[(2’-(N’-三苯甲基)-四氮唑-5-基)联苯-4-基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯粗品溶于100ml乙酸乙酯和500ml甲醇的混合溶剂中，加热回流24小时，浓缩。残余物用二氯甲烷和石油醚结晶，过滤，滤饼用少许石油醚洗涤，抽干，真空干燥，得淡黄色固体54.4g，为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯。以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯计，两步总收率为81.5％。所得固体用二氯甲烷和石油醚重结晶后，分析结果如下。熔点：105-106℃，元素分析：C23H20N6O4，计算值(％)：C，62.16；H，4.54；N，18.91；O，14.40，实测值(％)：C，62.21；H，4.49；N，14.48。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(t，J＝5.2Hz，3H)，4.14(d，J＝4.4Hz，2H)，4.26(q，J＝5.6Hz，2H)，6.83(t，J＝6.4Hz，1H)，7.07(d，J＝6.4Hz，2H)，7.24(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.64-7.67(m，2H)，8.05(d，J＝6Hz，2H)，8.56(brs，1H)。

实施例3.2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(IV，R＝甲基)的制备

在装有温度计、回流冷凝管、干燥管，及机械搅拌的1000mL四口瓶中，加入2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯47.7g(纯度93％，0.15mol)及乙睛500ml，搅拌下加入碳酸钾32g(0.23mol)。混合物搅拌30分钟后，再加入N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)89g(含量95％，0.15mol)，搅拌回流反应14小时。冷却过滤，减压浓缩回收乙睛。残余物中加入150ml乙酸乙酯溶解，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤。滤液中加入600ml甲醇，加热回流24小时，浓缩。残余物用二氯甲烷和石油醚结晶，过滤，滤饼用少许石油醚洗涤，抽干，真空干燥，得固体54.8g，为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯计，收率为85.5％。

实施例4.2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(V，R＝甲基)的制备

1升高压釜中，加入2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯43.1g(0.1mol)，乙酸乙酯450ml，10％钯碳2.5g，3atm氢化，过滤，减压浓缩，得油状物40.5g。该油状物为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯，可直接用于下步反应。

实施例5.2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(VI，R＝甲基)的制备

在装有温度计、回流冷凝管、干燥管、及机械搅拌的500mL四口瓶中，依次加入2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯40g，原碳酸四乙酯16.3g(0.12mol)，乙酸3g，及200ml乙酸乙酯，搅拌回流反应1小时。冷却，在冰水浴中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和；然后分出有机相，依次用饱和氯化钠、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得膏状物。活性炭脱色，乙酸乙酯-氯仿重结晶得2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯27.8g，收率为61％，熔点191-192℃。

实施例6.2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯(V，R＝乙基)的制备

1升高压釜中，加入2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯44.4g(0.1mol)，乙酸乙酯350ml，5％钯碳3.5g，2atm氢化，过滤，减压浓缩，得油状物42.5g。该油状物为2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯，可直接用于下步反应。

实施例7.2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(VI，R＝乙基)的制备

在装有温度计、滴液漏斗、回流冷凝管(干燥管)，及机械搅拌的500mL四口瓶中，依次加入2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸乙酯42g，乙酸2g，及300ml苯，加热至回流，滴加原碳酸四乙酯19.1g(0.14mol)，搅拌回流反应1小时。冷却，在冰水浴中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和；然后分出有机相，依次用饱和氯化钠、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得膏状物。活性炭脱色，乙酸乙酯-苯重结晶，得2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯25.4g，收率为54.2％，熔点158-159℃。

实施例8.2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦，1)的制备

在装有温度计、回流冷凝管，及机械搅拌的500mL三口瓶中，依次加入按实例5所制备的2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯55g(0.12mol)，甲醇300ml，及1M的NaOH水溶液150ml，回流搅拌反应1小时，浓缩，浓缩物加入去离子水150ml，用乙酸乙酯萃取，水层用1M的盐酸调节至pH3～4析出晶体，将其在乙酸乙酯-乙醇重结晶，得产物坎地沙坦(1)46g，熔点，181-183℃，收率为86％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，5.62(s，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47-7.69(m，6H)。

实施例9.2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(坎地沙坦，1)的制备

在装有温度计、回流冷凝管，及机械搅拌的500mL三口瓶中，依次加入按实例7所制备的2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯48g(0.10mol)，乙醇300ml，及1M的NaOH水溶液150ml，室温反应1小时后，反应液回流搅拌反应1小时，浓缩，浓缩物加入去离子水150ml，用乙酸乙酯萃取，水层用1M的盐酸调节至pH3～4析出晶体，将其在乙酸乙酯-乙醇重结晶，得产物坎地沙坦(1)38.8g，熔点，181-183℃，收率为88％。

Claims

1、一种制备坎地沙坦的方法，其特征在于反应步骤如反应式4所示：

反应式4

反应式4中，以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯(I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)为原料，经N-烷基化反应，解保护反应，还原反应，环合反应和酯水解反应制得坎地沙坦(1)。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的解保护反应中，2-[N-[(2’-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸酯(IV)是由化合物(III)在含有低级脂肪醇的有机混合溶剂中，同时脱去三苯甲基和叔丁氧羰基保护基而制得的。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机混合溶剂是由低级脂肪醇与其它有机溶剂组成的混合物；

这里的低级脂肪醇可以选自甲醇或乙醇中的任意一种；

这里的其它有机溶剂是可与低级脂肪醇互溶的溶剂；可以选自THF、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种。

4、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的低级脂肪醇与其它有机溶剂的体积比为1∶5至20∶1。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述体积比为5∶5至10∶1。

6、根据权利要求2所述的方法，其特征在于解保护反应的反应温度在30-140℃。

7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述反应温度为50-100℃。

8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(VI)是由化合物(V)与原碳酸四乙酯在常用的有机溶剂中，和在有机酸的存在下，加热环合而制得的；所述原碳酸四乙酯以当量计算的用量，为化合物(V)的0.9-2倍。

9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于常用的有机溶剂可以选自脂肪烃中的任意一种；也可以选自芳烃中的任意一种；也可以选自乙酸乙酯，四氢呋喃，乙腈中的任意一种。

10、根据权利要求8所述的方法，所述原碳酸四乙酯以当量计算的用量，为化合物(V)的0.9-1.2倍。

11、根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的有机酸可以选自乙酸，甲酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸中的任意一种；有机酸以当量计算的用量为化合物(V)的0.1-5.0倍。

12、根据权利要求11所述的方法，所述的有机酸以当量计算的用量为0.1-0.5倍。

13、根据权利要求1所述的方法，其特征在于化合物VI在碱性条件下水解，酸化可制得坎地沙坦(1)。