KR20200082424A - 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저렴한 출발물질을 사용하고, 온화한 반응조건에서, 고순도 및 고수율로 로잘탄 대사체 EXP-3174를 제조할 수 있는 제조 방법을 제공한다.

Description

로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조방법 {MANUFACTURING METHOD OF LOSARTAN METABOLITE EXP-3174}
본 발명은 고수율로 로잘탄 대사체 EXP-3174를 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 식 (1) 의 화합물인 로잘탄(Losartan)은 앤지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonist)로서 고혈압치료제로 잘 알려져 있다. 로잘탄의 경구 생체이용율은 33% 정도이며 빠른 흡수를 보여준다. 그러나, 로잘탄은 배설반감기가 약 2시간 정도로 짧아 일시적으로만 혈압강하 효과가 있는 문제점이 있다.
Figure pat00001
식 (1)
한편, 하기 식 (2)의 로잘탄 대사체 EXP-3174는 배설반감기가 약 6~9시간 정도로 길어 지속적인 혈압 강하 효과로 고혈압의 효과적인 치료가 가능하며, 앤지오텐신 수용체에 대한 길항 활성이 로잘탄에 비해 약 10 ~ 40배 강한 것으로 알려져 있다:
Figure pat00002
식 (2)
로잘탄 대사체 EXP-3174의 합성은 문헌 [Tetrahedron Letters 44 (2003) 1149-1152]에 기술되어 있다. 이 문헌에 따르면, EXP-3174는 마이크로파(microwave) 조사 조건 하에서 로잘탄과 MnO2를 수용액 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 이러한 반응에 의하면 수율은 약 64% 이다. 그러나, 이 반응은 부산물을 매우 많이 생성하여 HPLC를 사용하는 정제 과정이 요구되었다.
또한, 한국공개특허공보 10-2008-0096707 (2008.10.31) 및 US 2008/0090885A1에는 로잘탄 및 로잘탄염을 출발물질로 사용하고, KMnO4를 산화제로 사용하여 5-하이드록시메틸기를 5-카르복실기로 산화시켜 EXP-3174를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이들 방법은 제품으로 판매되는 값비싼 로잘탄 및 로잘탄염을 출발물질로 사용하여야 한다. 또한 산화력이 매우 강한 KMnO4를 사용하므로, 산화 반응시 선택성이 낮아 원하는 위치 이외의 산화에 의한 불순물이 다량 생성되고, 이러한 불순물은 제거가 용이하지 않아 최종 생성물의 순도가 떨어져 정제가 매우 어려워지는 문제점이 있다.
본 발명은 상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 저렴한 출발물질을 사용하고, 온화한 반응조건에서, 고순도 및 고수율로 로잘탄 대사체 EXP-3174를 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드(NaN3), 염 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하는 단계; 를 포함하는 하기 화학식 5의 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
[화학식 4]
Figure pat00006
[화학식 5]
Figure pat00007
상기 식에서 X1은 Cl, Br, I 또는 -Ots(Octadecyl-trichloro-sillane) 이고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 제조방법에 의하면 혈압강하제로서 유효한 로잘탄 대사체 EXP-3174를 경제적이고 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 하기 화학식 5의 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법은 (a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드(NaN3), 염 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하는 단계;를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pat00008
[화학식 2]
Figure pat00009
[화학식 3]
Figure pat00010
[화학식 4]
Figure pat00011
[화학식 5]
Figure pat00012
상기 식에서 X1은 Cl, Br, I 또는 -Ots(Octadecyl-trichloro-sillane) 이고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
상기 단계 (a)에서 상기 화학식 1의 화합물과 상기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재 하에 반응시키게 되면 상기 화학식 1의 NH와 상기 화학식 2의 X1가 서로 결합하여 상기 화학식 3의 화합물이 제조된다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (a)는 상전이 촉매 하에서 진행될 수 있다. 상기 상전이 촉매는 테트라부틸 암모늄브로마이드(TBAB), 테트라부틸 암모늄클로라이드(TBAC) 및 테트라부틸 암모늄아이오다이드(TBAI) 중 1종일 수 있고, 테트라부틸 암모늄브로마이드가 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (a)의 염기는 알칼리금속 수산화물일 수 있고, 구체적으로 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 그 중 수산화나트륨이 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (a)의 반응 온도는 40℃ 내지 80℃ 일 수 있고, 반응 시간은 15 내지 20 시간일 수 있다. 상기 온도 및 시간 범위 내에서 화학 반응을 진행시킬 경우, 목적물인 상기 화학식 3의 화합물을 고수율로 얻을 수 있다.
상기 단계 (b)에서는 상기 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드(NaN3), 염 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 반응시키면 상기 화학식 3의 시아노기가 소듐 아자이드와 반응하여 질소 고리 구조를 형성하여 상기 화학식 4의 화합물이 제조된다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (b)의 극성 비양성자성 용매는 N-메틸 피롤리디논(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO) 일 수 있다. 그 중 N-메틸 피롤리디논이 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (b)의 염은 피리딘 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 하이드로클로라이드, 피페리딘 아세테이트 또는 디알킬아민 하이드로클로라이드일 수 있다. 그 중 트리에틸아민 하이드로클로라이드가 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (b)의 반응 온도는 90 ℃ 내지 130 ℃일 수 있다. 구체적으로, 100 ℃ 내지 120 ℃가 바람직하고, 110 ℃ 내지 120 ℃ 가 더욱 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (b)의 반응 시간은 30 내지 50 시간일 수 있다. 구체적으로, 35 내지 45 시간이 바람직하고, 40 내지 45 시간이 더욱 바람직하다.
상기 온도 및 시간 범위 내에서 화학 반응을 진행시킬 경우, 목적물인 상기 화학식 4의 화합물을 고수율로 얻을 수 있다.
상기 단계 (c)는 상기 화학식 4의 화합물의 에스테르기를 가수분해하여 카르복시기의 형태의 화합물인 화학식 5의 로잘탄 대사체 EXP-3174를 최종 산물로 제조하는 단계에 해당한다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (c)는 염기의 존재 하에 진행될 수 있다. 상기 염기는 알칼리금속 수산화물일 수 있고, 구체적으로 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 그 중 수산화나트륨이 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 단계 (c)의 반응 시간은 15 내지 25 시간일 수 있다. 또한, 본 발명의 다른 실시상태에 따르면, 상기 단계 (c)의 반응 온도는 80 ℃ 내지 90 ℃일 수 있다.
상기 온도 및 시간 범위 내에서 화학 반응을 진행시킬 경우, 목적물인 로잘탄 대사체 EXP-3174을 고수율로 얻을 수 있다.
상기 단계 (c)에서 얻은 로잘탄 대사체 EXP-3174는 그대로 사용하거나, 추가의 정제 과정을 거친 후 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 산화적 에스테르화 반응하여 제조한 것일 수 있다.
[화학식 6]
Figure pat00013
상기 산화적 에스테르화 반응은 상기 화학식 6의 알데하이드기를 산화적 에스테르화 하여 에스테르기로 변환하는 단계로, 알코올을 첨가하여 반응시킨다. 구체적으로 알데하이드기는 산화되어 카르복시기가 되고, 알코올과 에스테르화 하여 상기 화학식 2의 화합물이 제조된다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 산화적 에스테르화 반응은 Corey-Gilman-Ganem 산화반응일 수 있다. 구체적으로, 산화제로 MnO2를 첨가하고, 알코올을 첨가하여 알데하이드기를 산화 및 에스테르화 하는 반응일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 알코올은 특별히 한정되지 않으나, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올과 같은 C1 내지 C4의 알코올이 바람직하며, 입체 장애를 최소화하기 위해 에탄올이 가장 바람직하다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 산화적 에스테르화 반응은 가열 환류 조건에서 수행될 수 있고, 반응 시간은 12 내지 50 시간일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 로잘탄 대사체 EXP-3174를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
하기 반응식 1에 본 발명의 일 실시상태에 따른 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조방법을 단계별로 나타내었다.
Figure pat00014
(a) 에틸 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(화학식 3-1)의 제조
에틸 2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복실레이트 (화학식 1-1, CAS 136540-89-1, Reference: European Journal of Medicinal chemistry, 50, 2012, 90 /Rare chemicals building blocks 판매) 2.68 g(11.28 mmol)과 4'-(브로모메틸)-[1,1'-바이페닐]-2-카보니트릴 3.68 g(화학식 2-1, 3.54 mmol)를 톨루엔 35 mL에 녹이고, 1 N NaOH 17 mL(16.92 mmol)과 테트라부틸 암모늄브로마이드(TBAB) 1.27 g (3.95 mmol)을 넣은 뒤 60 ℃에서 20 시간 동안 가열 교반하였다. 반응이 종결된 후, 플라스크를 상온에서 식혀준 뒤, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)로 씻어준 뒤, 무수 MgSO4로 건조 후 걸러서 농축하였다. 농축한 조 생성물을 플래쉬 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hex : MeOH = 1 : 4 : 0.05)로 정제 후 농축하여 에틸 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트(화학식 3-1, 연한 노란색의 고체)을 75%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 4H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(b) 에틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복실레이트(화학식 4-1)의 제조
상기 (a)에서 얻은 에틸 2-부틸-4-클로로-1-((2'-시아노-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카복실레이트 600 mg (화학식 3-1, 0.14 mmol)을 톨루엔 0.6 mL에 녹이고, 여기에 NaN3 43.7 mg(0.57 mmol)과 트리메틸아민 하이드로클로라이드 78.3 mg (0.57 mmol)과 NMP 0.06 mL (0.57 mmol)를 넣은 뒤 60℃에서 가열 환류하였다. 43시간 뒤, 반응이 종결된 것을 확인하고, 반응 용기를 상온에서 식혀주었다. 상온에서 식힌 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 용액 10 mL를 가하고, 디클로로메탄(DCM) 10ml로 각각 3회 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조 후 여과하여 농축하였다. 농축한 조 생성물을 플래쉬 관 크로마토그래피 (CH2Cl2: MeOH = 10: 1)로 정제 후 농축하여 에틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복실레이트(화학식 4-1, 갈색 오일 제형)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 (quint, J = 7.7 Hz, 2H), 1.39-1.25 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
(c) 로잘탄 대사체 EXP-3174 의 제조
상기 (b)에서 얻은 에틸 1-((2'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-2-부틸-4-클로로-1H-이미다졸-5-카복실레이트 40 mg (화학식 4-1, 0.086 mmol)을 에탄올 0.6 mL에 녹이고, 2 N NaOH 0.14 mL (0.26 mmol)를 가하여 90 ℃에서 가열 환류하였다. 20시간 뒤, 반응이 종결되면 반응용기를 상온으로 냉각하였다. 다시 반응용기를 0 ℃로 냉각한 후 1 N HCl을 상기 용액의 pH가 3~4가 될 때까지 적가한 뒤, EtOAc 15ml로 2회 추출하였다. 추출한 유기층은 무수 MgSO4로 건조하였고, 여과하여 농축하였다. 농축한 조생성물을 플래쉬 관 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH = 2: 1)로 정제 후 농축하여 로잘탄 대사체 EXP-3174 (백색 고체)를 90%의 수율로 얻었다.
1H NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.55 (quint, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H)

Claims (11)

  1. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 화학식 3의 화합물을 소듐 아자이드(NaN3), 염 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는 용액에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 화학식 4의 화합물을 가수분해하는 단계;
    를 포함하는 하기 화학식 5의 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00015

    [화학식 2]
    Figure pat00016

    [화학식 3]
    Figure pat00017

    [화학식 4]
    Figure pat00018

    [화학식 5]
    Figure pat00019

    상기 식에서 X1은 Cl, Br, I 또는 -Ots(Octadecyl-trichloro-sillane) 이고,
    R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (a)는 상전이 촉매 하에서 진행되는 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 상전이 촉매는 테트라부틸 암모늄브로마이드(TBAB), 테트라부틸 암모늄클로라이드(TBAC) 또는 테트라부틸 암모늄아이오다이드(TBAI)인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (a)의 염기는 알칼리금속 수산화물인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (b)의 극성 비양성자성 용매는 N-메틸 피롤리디논(NMP), 디메틸포름아마이드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (b)의 염은 피리딘 하이드로클로라이드, 트리에틸아민 하이드로클로라이드, 피페리딘 아세테이트 또는 디알킬아민 하이드로클로라이드인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (c)는 염기의 존재 하에 진행되는 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (c)의 반응 시간은 15 내지 25 시간인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 단계 (c)의 반응 온도는 80 ℃ 내지 90 ℃인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 산화적 에스테르화 반응하여 제조한 것인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조방법.
    [화학식 6]
    Figure pat00020

  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 산화적 에스테르화 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올을 첨가하여 수행되는 것인 로잘탄 대사체 EXP-3174의 제조 방법.
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