CN105693617B - 一种tmsn3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种TMSN3参与的还原环化反应制备4‑咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料,以N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源,叠氮三甲基硅烷(TMSN3)为还原剂,水作为添加剂的条件下,发生还原环化反应得到二氢咪唑,然后在脱水试剂双[Α,Α‑双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率的得到4‑咪唑甲醛类衍生物。丙炔酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到,且TMSN3同时作为氮源和还原剂,一步发生还原环化和分子内氧原子转移反应得到二氢咪唑,然后进行简单的脱水反应即可得到4‑咪唑甲醛类衍生物,该反应操作简单,反应条件温和,不需要使用金属催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种TMSN3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料,以N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为碘源,叠氮三甲基硅烷(TMSN3)为还原剂,水作为添加剂的条件下,发生还原环化反应得到二氢咪唑,然后在脱水试剂双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫作用的条件下高收率地得到4-咪唑甲醛类衍生物。
背景技术
咪唑类化合物是重要的杂环化合物之一,具有良好的生理和药理活性,广泛的存在于很多天然产物和药物中,例如从海绵动物中提取出的天然咪唑类生物碱Oroidin,用于降压的药物Moxonidine等,而新型咪唑类化合物III具有抗HeLa细胞增殖活性的作用(文献1:Meng,T.;Wang,W.;Zhang,Z.;Ma,L.;Zhang,Y.;Miao,Z.;Shen,J.Bioorg.Med.Chem.2014,22,848.)。因此,咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。
由于咪唑类化合物应用广泛,因此,此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。目前来说,构建咪唑杂环的方法主要有:通过事先合成的前体进行环合异构化反应,形式环加成反应以及多组分反应。但所有这些方法对于构建以4-咪唑甲醛类衍生物报道很少。
发明内容
针对上述问题,本专利提供了一种以丙炔酰胺作为前体,在NIS/TMSN3/H2O条件下,发生还原环化反应,再进行后续的脱水反应即可高收率获得4-咪唑甲醛衍生物的方法。制备过程表达式如图1所示,其中丙炔酰胺上的取代基R为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基,苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-、F-、Cl-、Br-、I-、NO2-中的一种、二种或三种。
具体制备过程如下:将反应器抽真空后通惰性气体进行置换,向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶剂和TMSN3以及水,60-80℃下反应8-18h;反应结束后旋蒸掉溶剂后,固体进行硅胶柱层析,得到二氢咪唑化合物;随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中,再加入脱水剂,在室温下反应12h,直接上样进行柱层析得到最终的4-咪唑甲醛化合物。
所加入的丙炔酰胺、NIS、TMSN3、H2O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.9。
所加入的脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫。
所述两反应所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或 二种以上,其用量为10-30mL/mmol,以丙炔酰胺的用量为基准。
所述的惰性气体为氩气。
附图说明
图1本发明提供的4-咪唑甲醛衍生物的合成路线图;
图2丙炔酰胺的合成路线图;
图3实施例1中制得的丙炔酰胺1a的1H NMR谱图;
图4实施例1中制得的丙炔酰胺1a的13C NMR谱图;
图5实施例1中制得的丙炔酰胺1a的HRMS谱图;
图6实施例1中制备的4-咪唑甲醛衍生物路线图
图7实施例1制得的二氢咪唑1b的1H NMR谱图;
图8实施例1制得的二氢咪唑1b的13C NMR谱图;
图9实施例1制得的二氢咪唑1b的HRMS谱图
图10实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的1H NMR谱图;
图11实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的13C NMR谱图;
图12实施例1制得的4-咪唑甲醛衍生物1c的HRMS谱图;
具体实施方式
经两步合成末端的丙炔酰胺:第一步,炔丙胺和对甲基苯磺酰氯在三乙胺条件下反应生成Ts保护的丙炔胺(图2,反应方程式1);第二步,以四氢呋喃为溶剂,在NaH作为碱条件下,加入酰氯得到原料丙炔酰胺(图2,反应方程式2)。
实施例1
丙炔酰胺1a的制备:于100mL三口反应瓶中进行反应,反应管抽真空后通氩气置换三次后,加入10mmol的炔丙胺,溶于50mL的DCM,再加入20mmol的Et3N,然后缓慢滴加15mmol的TsCl,室温下搅拌反应12小时,乙酸乙酯萃取,用乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体炔丙基对甲苯磺酰胺。于50mL三口反应瓶中进行反应,反应管抽真空后通氩气置换三次后,加入6mmol的NaH,溶于20mL四氢呋喃,然后称取5mmol的炔丙基对甲苯磺酰胺,溶于10mL四氢呋喃,0℃条件下,将该溶液缓慢滴加到反应体系中,搅拌1h,再滴加7.5mmol的苯甲酰氯,室温下反应3h,饱和NH4Cl猝灭,乙酸乙酯萃取,用乙醇和石油醚重结晶得到白色固体丙炔酰胺1a。
丙炔酰胺1a的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.58–7.47(m,3H),7.38(t,J=7.7Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),4.58(d,J=2.3Hz,2H),2.43(s,3H),2.36(t,J=2.3Hz,1H).(如图3)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.6,145.2,135.6,134.0,131.9,129.5,129.0,128.5,128.0,78.5,73.3,37.7,21.8.(如图4)
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H16NO3S[M+H]+314.0845, found 314.0852.(如图5)
如图6所示的制备过程,于10mL Schlenk反应管中进行反应,反应管抽真空后通氩气置换三次后,加入0.4mmol(127.2mg)的丙炔酰胺1a,0.96mmol(216.0mg)NIS,然后加入6ml DCE、1.52mmol(180μL)TMSN3和0.76mmol(13.7μL)的水,60℃下搅拌反应12小时。反应结束后,直接上样进行硅胶柱层析,用石油醚:乙酸乙酯=3:1的洗脱剂冲洗柱子,得到185.6mg的二氢咪唑1b,分离收率为80%。二氢咪唑的1b1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.56(m,3H),7.52–7.36(m,6H),5.76(s,1H),5.33(s,1H),4.27(d,J=11.9Hz,1H),4.15(d,J=11.9Hz,1H),2.42(s,3H).(如图7)
13C NMR(101MHz,Acetone)δ161.4,146.1,136.0,131.8,131.0,130.8,130.5,128.7,128.4,96.6,58.9,21.5,-11.8.(如图8)
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H17I2N2O3S[M+H]+582.9044,found 582.9058.(如图9)
随后将0.2mmol二氢咪唑1b(116.0mg)溶于3mL CDCl3,再加入0.4mmol的脱水剂双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫(268.8mg),在室温下反应12h,直接上样进行柱层析,用石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脱剂冲洗柱子,得到58.0mg 4-咪唑甲醛衍生物1c,分离收率为89%。4-咪唑甲醛衍生物1c的1H NMR(400MHz,Acetone)δ9.89(d,J=1.6Hz,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.51–7.24(m,8H),2.40(d,J=1.2Hz,3H).(图10)
13C NMR(101MHz,Acetone)δ185.5,149.9,148.1,141.2,134.6,131.3,131.2,131.1,130.0,128.8,128.7,127.9,21.6.(如图11)
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H15N2O3S[M+H]+327.0798,found 327.0815.(如图12) 。
Claims (5)
1.一种TMSN3参与的还原环化反应制备4-咪唑甲醛衍生物的方法,其特征在于:
所述的4-咪唑甲醛衍生物的合成路线路如式1所示,以N-炔丙基酰胺为原料,在NIS/TMSN3/H2O条件下发生还原环化反应得到二氢咪唑类化合物,然后在Martin’s脱水剂作用下,得到最终的4-咪唑甲醛衍生物,其中,原料炔丙基酰胺上的R基团为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基,苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-、F-、Cl-、Br-、I-、NO2-中的一种、二种或三种,Martin’s脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫。
2.按照权利要求1所述的方法,其特征在于:具体操作流程为,将反应器抽真空后,通惰性气体进行置换,向其中加入N-炔丙基酰胺、NIS、溶剂和TMSN3以及水,60-80℃下反应8-18h;反应结束后旋蒸掉溶剂后,固体进行硅胶柱层析,得到二氢咪唑化合物;随后将得到的二氢咪唑化合物溶于溶剂中,再加入Martin’s脱水剂,所述的Martin’s脱水剂为双[Α,Α-双(三氟甲基)苯甲醇合]二苯硫,在室温下反应12h,直接上样进行柱层析得到最终的4-咪唑甲醛化合物。
3.按照权利要求1或2所述的方法,其特征在于:
所加入的N-炔丙基酰胺、NIS、TMSN3、H2O的摩尔比为1:2.4:3.8:1.9。
4.按照权利要求1或2所述的方法,其特征在于:两步反应中所用的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上,其用量为10-30mL/mmol,以N-炔丙基酰胺的用量为基准。
5.按照权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的惰性气体为氩气。
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