CN1487924A - 法尼基转移酶抑制剂 - Google Patents

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CN1487924A CNA018223427A CN01822342A CN1487924A CN 1487924 A CN1487924 A CN 1487924A CN A018223427 A CNA018223427 A CN A018223427A CN 01822342 A CN01822342 A CN 01822342A CN 1487924 A CN1487924 A CN 1487924A
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Abstract

公开了可用于抑制法尼基转移酶的具有式(I)的取代咪唑或噻唑。还公开了抑制法尼基转移酶的组合物和抑制患者法尼基转移酶的方法。

Description

法尼基转移酶抑制剂
技术领域
本发明提供了抑制法尼基转移酶的取代咪唑和噻唑、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药用组合物和使用这些化合物的治疗方法。
发明背景
网状激活系统(Ras)癌基因是人类肿瘤中最常确认的活性癌基因。转化蛋白质网状激活系统参与癌细胞的增殖。所述网状激活系统必须在这种可能的增殖发生前被法尼焦磷酸法尼基化，而这种网状激活系统被法尼焦磷酸的法尼基化受蛋白质法尼基转移酶的影响。蛋白质法尼基转移酶的抑制作用，及由此产生的网状激活系统蛋白质的法尼基化切断了转化细胞增殖的能力。
被法尼基化的网状激活系统和相关蛋白质的激活也部分介导平滑肌细胞增殖(Circulation，I-3：88(1993))。蛋白质异戊二烯基转移酶的抑制，及由此产生的网状激活系统蛋白质的法尼基化也有助于防止伴随再狭窄和动脉粥样硬化的内膜增生(这是一种对血管成形术和阻塞性血管病变的外科旁通管能否成功产生威胁的症状)。
由于法尼基转移酶在肿瘤形成和转移中所起的关键作用，诸如在WO97/36897、WO97/36881、WO97/36875、WO97/36901、WO99/17777、WO99/18096、WO99/20609、WO99/27928、WO99/27933、WO99/27929、WO99/28313、WO99/28314、US5872136和US5939557中报告的化合物已经成为目前研究的主题。但是，仍然持续需要具有改良或改善活性特征的法尼基转移酶抑制剂。
发明概述
本发明的主要实施方案提供了式(I)的法尼基转移酶抑制剂或其治疗学上可接受的盐：
Figure A0182234200161
式中：
E为五、六或七元芳族或非芳族碳环，其中0到3个碳原子被氮置换；
F和G独立选自C和N；前提是F和G的一个为N时，另一个为C；
L1和L2各自独立选自一个键、C2亚链烯基、C2亚炔基、O、NR9、C(O)、S、S(O)、SO2、SO2NR9、NR9SO2、C(O)NR9、NR9C(O)和CO2；
X选自S和NR7；
R1选自芳基、芳烷基、杂环和(杂环)烷基；
R2选自氢、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤基、卤代烷基、杂环、(杂环)烷基、羟基和羟烷基；
R3选自芳基、杂环和环烷基；
R4-6各自独立选自氢、NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基磺酰基、叠氮基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环、(杂环)烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基和硫代(氧代)基；
R7选自氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环、(杂环)烷基和三烷基甲硅烷基；
R9选自氢、烷氧基烷基、烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羧烷基、杂环、(杂环)烷基、羟烷基和氮保护基；
各个R12独立选自氢、烷氧基、烷基、氨基、卤基和羟基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；和
q为0、1、2、3或4。
在另一实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物或其治疗学上可接受的盐
Figure A0182234200171
其中
E、F、G、L1、L2、X、R2、R3、R4-6、R12和p与式(I)中的定义相同；和
R18、R19和R20各自独立选自氢、氰基和卤基。
在一优选实施方案中，本发明提供了式(II)的化合物，其中E、F、G和R4-6与式(I)中定义相同；和
L1选自O和C2亚炔基；
L2选自一个键、NR9SO2和C(O)NR9；其中各个基团的左端与F连接，右端与R3连接；
X为NR7；
R2选自氢和羟基；
R3选自芳基和杂环；
R12为氢；和
p为0或1。
在另一实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物或其治疗学上可接受的盐
式中L1、X和R2与式(1)中的定义相同；和
R21选自芳基和杂环。
在一优选的实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物，其中：
L1选自NR9和O；
X选自NR7和S；和
R2选自氨基、卤基和羟基。
在一更优选的实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物，其中：
L1为O；和
X为NR7。
在一最优选的实施方案中，本发明提供了式(III)的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7；
R2为羟基；和
R21为芳基。
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(IV)化合物的单一对映体或其治疗学上可接受的盐的方法
Figure A0182234200191
式中：
R21和X与式(III)的定义相同；
所述方法包括：
(a)使式(V)的化合物：
在乙醇钛的存在下与(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇反应；
(b)使步骤(a)的产物在溴化镁乙醚合物的存在下与式(VI)的化合物反应，
式(VI)中X与式(III)的定义相同；
(c)使步骤(b)的产物与还原剂反应；和
(d)使步骤(c)的产物在碱的存在下与式(VII)的化合物反应：
Figure A0182234200194
在另一实施方案中，本发明提供了一种制备式(IV)化合物的单一对映体的方法，该方法包括：
(a)使式(V)的化合物在乙醇钛的存在下与(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇反应；
(b)使步骤(a)的产物在溴化镁乙醚合物的存在下与式(VI)的化合物反应；
(c)使步骤(b)的产物与还原剂反应；
(d)使步骤(c)的产物在碱的存在下与4-氟-3-溴苄腈反应；和
(e)使步骤(d)的产物在钯催化剂的存在下与式(VIII)的化合物反应
                    (HO)2B-R21
                      (VIII)。
在另一实施方案中，本发明提供了一种包括式(I)-(III)的化合物或其治疗学上可接受的盐，结合治疗学上可接受的载体的药用组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了一种抑制经确诊需要治疗的患者的法尼基转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者治疗学上可接受量的式(I)-(III)的化合物或其治疗学上可接受的盐的步骤。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗经确诊需要治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗学上可接受量的式(I)-(III)的化合物或其治疗学上可接受的盐的步骤。
本发明的详细说明
本发明提供了抑制法尼基转移酶的取代咪唑和取代噻唑。本专利说明书中所用的术语的含义如下：
此中所用的术语“烷酰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷基。
此中所用的术语“链烯基”是指含至少一个碳-碳双键的含2至6个碳原子的一价直链或支链基团。
此中所用的术语“亚链烯基”是指源于含至少一个双键的直链或支链烃的二价基团。
此中所用的术语“C2亚链烯基”是指源于含一个双键的两碳烃的二价基团。
此中所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷基。
此中所用的术语“烷氧基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的烷氧基。
此中所用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的烷氧基。
此中所用的术语“烷基”是指源于通过去除直链或支链饱和烃的一个氢原子得到的一价基团。
此中所用的术语“亚烷基”是指源于直链或支链饱和烃的二价基团。
此中所用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的烷基。
此中所用的术语“炔基”是指含至少一个三键的含2到6个碳原子的一价直链或支链基团。
此中所用的术语“亚炔基”是指源于含至少一个三键的直链或支链烃的二价基团。
此中所用的术语“C2亚炔基”是指源于含一个三键的含两原子烃的二价基团。
此中所用的术语“酰氨基”是指通过羰基与母体分子部分相连的氨基。
从中所用的术语“酰氨基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的酰氨基。
此中所用的术语“氨基”是指-NR10R11，其中R10和R11独立选自氢、烷酰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基和氮保护基团，其中芳基和芳烷基的芳基部分可任选进一步被一、二、三、四或五个独立选自烷酰基、烷基、氰基、卤基、羟基和硝基的取代基取代。
此中所用的术语“氨基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的氨基。
此中所用的术语“氨基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的氨基。
此中所用的术语“芳基”是指单环环状系统、或双环或三环稠环系统，其中稠环的一个或多个环为芳环。芳基的代表性例子包括但不限于蒽基、薁基、芴基、2，3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。具有稠合到其芳环上的不饱和或部分饱和环的芳基可通过基团的饱和或不饱和部分进行连接。本发明的芳基可任选被一、二、三、四或五个独立选自NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、链炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳烷基、芳氧基、芳基磺酰基、叠氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环、(杂环)烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、硫代(氧代基)和另一芳基的取代基取代；其中所述另一芳基、芳烷基的芳基部分、芳氧基的芳基部分、芳基磺酰基的芳基部分、杂环和(杂环)烷基的杂环部分可任选被一、二或三个独立选自NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、链炔基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、叠氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的术语“芳烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的芳基。
此中所用的术语“芳氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的芳基。
此中所用的术语“芳基磺酰基”是指通过磺酰基与母体分子部分相连的芳基。
此中所用的术语“叠氮基”是指-N3。
此中所用的术语“碱”代表能在反应过程中接受质子的试剂。碱的例子包括碳酸盐诸如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸铯；卤化物诸如氟化铯；磷酸盐诸如磷酸钾、磷酸二氢钾和磷酸氢二钾；氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；醇盐诸如叔丁醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇锂；烷基锂诸如叔丁基锂、正丁基锂和甲基锂；二烷基氨基化物诸如二异丙基氨基化锂；二甲硅烷基氨基化物诸如六甲基二甲硅烷基氨基化锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钾和六甲基二甲硅烷基氨基化钠；烷基胺诸如三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺；杂环胺诸如4-二甲基氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪；二环胺诸如1，8-二氮杂二环(4.3.0)十一碳-7-烯；和氢化物诸如氢化锂、氢化钠和氢化钾。用于具体转化的碱的选择取决于原料的性质、进行反应的溶剂和反应温度。
此中所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
此中所用的术语“酯基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的烷酰基。
此中所用的术语“羧基”是指-CO2H。
此中所用的术语“羧烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的羧基。
此中所用的术语“氰基”是指-CN。
此中所用的术语“氰基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的氰基。
此中所用的术语“环烷基”是指具有三到八个碳原子的非芳环环状系统，其中各个五元环具有0到一个双键，各六元环具有0到2个双键，各七元和八元环具有0到3个双键。环烷基的例子包括环己烯基、环己基、环戊基等。本发明的环烷基可任选被1、2、3、4或5个独立选自烷酰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、氨基、氨基烷基、酯基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的术语“环烷基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的环烷基。
此中所用的术语“甲酰基”是指通过羰基与母体分子部分相连的氢。
此中所用的术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
此中所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分相连的卤代烷基。
此中所用的术语“卤代烷基”是指被1、2、3、或4个卤素原子取代的烷基。
此中所用的术语“杂环”是指含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元环。五元环具有0到2个双键，六和七元环具有0到3个双键。术语“杂环”也包括其中的杂环稠合到芳基或另一杂环的双环基团。本发明的杂环基团可在基团的碳原子或氮原子处被取代。杂环的代表性例子包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、2(1H)-吡啶酮基、4(1H)-吡啶酮基、嘧啶基、二氢嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基等。本发明的杂环基团可任选被1、2、3或4个独立选自NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基磺酰基、叠氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、(杂环)烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、硫代(氧代基)和另一杂环基团的取代基取代；其中所述另一杂环基团、(杂环)烷基的杂环部分、芳基、芳烷基的芳基部分、芳氧基的芳基部分和芳基磺酰基的芳基部分可进一步被1、2或3个独立选自NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、叠氮基、酯基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基和硫代(氧代基)的取代基取代。
此中所用的术语“(杂环)烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的杂环基团。
此中所用的术语“羟基”是指-OH。
此中所用的术语“羟烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的羟基。
此中所用的术语“硝基”是指-NO2。
此中所用的术语“硝基烷基”是指通过烷基与母体分子部分相连的硝基。
此中所用的术语“氮保护基团”是指用于防止合成过程中发生不需要反应的基团。常规的N-保护基团包括酰基诸如乙酰基、苯甲酰基、2-溴乙酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基乙酰基、醛基、2-氯乙酰基、4-氯苯甲酰基、α-氯丁酰基、4-硝基苯甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、邻苯二甲酰基、新戊酰基、丙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基；磺酰基诸如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团诸如苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基等。
此中所用的术语“氧代基”是指(＝O)。
此中所用的术语“偶合催化剂”代表增强联芳基偶联速率的钯络合物。催化剂的例子包括乙酸钯(II)、四(三苯膦)合钯(0)、Pd2(dba)3、Pd2Cl2(dba)和PdCl2(PPh3)2。每种所述催化剂可与任选存在的添加剂诸如三苯膦、2-二环己基膦-2’-二甲基氨基联苯、三苯砷或三烷基膦诸如三丁基膦一起使用。
此中所用的术语“还原剂”代表能将酮转变成醇的试剂。优选用于本发明的还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠和硼氢化锂。
此中所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
此中所用的术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子与母体分子部分相连的烷基。
此中所用的术语“硫代烷氧基烷基”是指通过烷基连接到母分子的硫代烷氧基。
此中所用的术语“硫代(氧代基)”是指(＝S)。
此中所用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiR13 3，其中R13为烷基。
本发明的化合物可以治疗学上可接受的盐的形式存在。此中所用的术语“治疗学上可接受的盐”代表盐或两性离子形式的本发明化合物，其为水溶性或油溶性或可分散，适合于治疗疾病而无不适当的毒性、刺激和过敏反应；与其合理的利益/风险比相称并且对其目标用途有效。所述盐可在最终的化合物分离和纯化中制备或者可单独通过使氨基与适合的酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，在本发明化合物中的氨基可用甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物季铵化。可用于形成治疗学上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸诸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及有机酸诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
本发明化合物也可作为治疗学上可接受的前体药物形式存在。术语“治疗学上可接受的前体药物”是指适用于与患者的组织接触而没有不适当的毒性、刺激和过敏反应的前体药物或两性离子，与其合理的利益/风险比相称并且对目标用途有效。术语“前体药物”是指在体内，例如通过在血液中水解快速转变成式(I)的母体化合物的化合物。
不对称中心存在于本发明的化合物中。当绝对立体化学结构已知时，如在“IUPAC 1974 Recommendation for Section E，FundamentalStereochemistry”，Pure Appl.Chem.1976，45，13-30中的规定使用术语“R”和“S”标记或用根据旋光而确决定的符号(+)或(-)标记。如果绝对立体化学结构未知，则省略术语“R”、“S”、(+)和(-)。在没有这些术语的情况下，单一对映体的存在将通过该实例所示的光谱数据(即旋光性、手性HPLC)验证。应理解本发明包括具有抑制法尼基转移酶能力的两种立体化学异构体形式或其混合物。化合物的各立体异构体可通过用含手性中心的原料合成来制备，或者通过制备对映体产物混合物并接着分离，诸如转变成非对映体的混合物，接着分离或重结晶、色谱技术来制备，或者在手性色谱柱上直接分离对映体来制备。具体立体化学结构的原料化合物可商业购置或可通过本领域人们已知的技术制备和拆分。
根据治疗方法，当本发明的化合物单独使用或结合常用于治疗癌症患者的放射治疗和/或其它化疗使用时，可用于预防上述肿瘤的转移。当使用本发明的化合物进行化疗时，对于任何具体患者的具体治疗有效剂量取决于各种因素，诸如所治疗的疾病和疾病的严重性、所用的具体的化合物的活性、具体使用的组合物、患者的年龄、体重、体质、性别和饮食；给药的时间；给药途径；所用化合物的排泄速率；治疗期限；以及结合或偕同所用化合物使用的药物。例如，当用于治疗实体瘤时，本发明的化合物可与化疗药剂诸如α-干扰素、COMP(环磷酰胺、长春新碱、安甲蝶呤和泼尼松)、依托泊苷、mBACOD(氨甲蝶呤、博来霉素、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、和地塞米松)、PRO-MACE/MOPP(泼尼松、氨甲蝶呤(w/leucovinrescue)、多柔比星、环磷酰胺、泰素、依托泊苷/氮芥、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)、长春新碱、长春花碱、血管抑制素、TNP-470、戊聚糖聚硫酸盐、血小板因子4、制管张素、LM-609、SU-101、CM-101、Techgalan、沙利度胺、SP-PG等一起给药。例如，肿瘤可用外科手术、放射或化疗常规治疗，随后可给药本发明的化合物以扩大微转移的停止以及稳定和抑制任何残余原生肿瘤的生长。
本发明的化合物可经口、经肠胃外、经渗透(鼻喷雾)、经直肠、经阴道或局部，以含载体、助剂、稀释剂、溶媒或它们的组合的单位剂量制剂的形式给药。术语“经肠胃外”包括灌输以及皮下、静脉、肌肉和胸骨内注射。
经肠胃外给药的本发明化合物的水剂或含油悬浮液可与分散剂、润湿剂或悬浮剂一起配制。可注射制剂也可以是一种在稀释剂或溶剂中的注射溶液或注射悬浮液。所用的可接受的稀释剂或溶剂有水、盐水、林格氏液、缓冲液、稀酸或稀碱、稀氨基酸溶液、甘油单酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸诸如油酸、和固定油脂诸如甘油单酸酯和甘油二酸酯。
肠胃外给药化合物的化疗效果可通过减缓其吸收来延长。减缓具体化合物吸收的一条途径是以可注射贮存形式，包括化合物的结晶、无定形或其它水不溶形式的悬浮液的形式给药。化合物吸收的速率取决于其溶出率，而溶出率本身又取决于其物理状态。减缓具体化合物吸收的另一途径是以含油溶液或悬浮液的可注射贮存形式给药。减缓具体化合物吸收的再一种形式是以包括包囊于脂质体、微乳或生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚原酸酯或聚酸酐中的化合物的微囊的可注射贮存形式给药。根据药物对聚合物的比率和聚合物的组成，可控制药物释放速率。
透皮贴片也提供了化合物的可控给药。吸收速率可通过使用速率控制膜或通过将化合物包封于聚合物基材或凝胶中来减缓。相反，可使用吸收促进剂提高吸收速率。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物可任选包括稀释剂诸如蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、制片润滑剂、和制片助剂诸如硬脂酸镁或微晶纤维素。胶囊剂、片剂和丸剂也可包括缓冲剂；片剂和丸剂可用肠包衣或其它可控制释放的包衣制备。粉剂和喷雾剂也可包含赋形剂诸如滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂诸如氯氟烃或其取代物。
供口服给药的液体剂型包括含惰性稀释剂如水的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物也可包括助剂诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
局部剂型包括软膏、药膏、乳剂、洗液、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和透皮贴片。所述化合物在无菌条件下与载体和需要的防腐剂或缓冲剂混和。这些剂型也可包括赋形剂诸如动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。供直肠和阴道给药的栓剂可通过将本发明的化合物与适合的非刺激性赋形剂诸如可可脂或聚乙二醇(两者在常温下为固体，但在直肠和阴道中为液体)混和来制备。包括滴眼液、眼膏、粉剂和溶液在内的眼用药剂也在本发明的范围内。
以单剂和分多剂形式给予患者的本发明化合物的总日剂量可为约0.1-200mg/kg体重或优选约0.25-100mg/kg体重。单剂组合物可包含上述量或其约数来组成日剂量。
优选的本发明化合物为式(III)的化合物，其中：
L1选自NR9和O；
X选自NR7和S；和
R2选自氨基、卤基和羟基。
已经有证据证明本发明的化合物提高了潜能并且改善了药代动力学和电生理学分布。
生物活性的测定
本发明化合物抑制法尼基转移酶的能力可按照在J.Biol.Chem.，266：14603(1991)或J.Biol.Chem.，270：660-664(1995)中所述的方法测定。测定癌基因蛋白质网状激活系统法尼基化的抑制作用的方法描述于J.Biol.Chem.266：15575-15578(1991)和US 5,245,061。鼠脑法尼基转移酶的抑制也可使用Amershan Life Science商品闪烁亲近测定试剂盒并且以生物素-K网状激活系统B片断(最终浓度0.1μM)代替Amersham提供的生物素-核纤层蛋白底物在体外测量。酶可按照Cell，62：81-88(1990)使用步骤1、2和3来纯化。酶的比活性大约为10nmol法尼基化底物/mg酶/小时。相对于未抑制对照样品可在相同的Amershan测试系统中评价由本发明的化合物引起的法尼基转移酶的抑制百分率。
简要地说，将3H-法尼二磷酸(最终浓度0.6μM)、H-Ras(最终浓度5.0μM)和测试化合物(从在50％DMSO/水中的贮备液稀释到各最终浓度，最终DMSO浓度＜2％)在包括50mM HEPES(pH 7.5)、30mMMgCl2、20mM KCl、10μM ZnCl2、5mM DTT和0.01％Triton X-100的缓冲液中混和而得到最终50μl的终体积。使混合物温度升高到37℃、用酶处理、保温30分钟、用1M HCl/乙醇(1mL)处理使其停止反应、在室温下搅拌15分钟、用乙醇(2mL)稀释、通过2.5cm玻璃微纤过滤器(Whatman)过滤并用乙醇清洗(4×2mL)。将玻璃滤器转移到闪烁管瓶中并用闪烁液(5mL)处理。计数保留在玻璃纤维过滤器上的放射性同位素，由此反映出酶的活性。在10-7M、10-8M或10-9M的浓度下测定本发明代表性化合物的法尼基转移酶抑制百分率。结果列于表1和表2。
表1.代表性化合物的抑制潜力
  实施例  在10-7M下的百分抑制率   实施例  在10-7M下的百分抑制率
    1     73     28     ＞85
    2     ＞66     29     92
    3     90     30     92
    4     89     31     ＞97
    5     79     32     ＞98
    6     ＞91     33     ＞98
    7     ＞85     34     ＞97
    8     96     35     96
    9     ＞91     36     70
    10     94     37     ＞96
    11     92     38     80
    12     92     39     74
    13     84     40     ＞83
    14     96     41     10
    15     82     42     87
    16     ＞83     43     ＞81
    17     ＞85     44     89
    18     97     45     87
    19     ＞95     46     100
    20     94     47     100
    21     91     48     100
    22     64     49     100
    23     ＞92     50     100
    24     94     51     100
    25     87     52     100
    26     98     53     100
    27     47     54     100
表2代表性化合物的抑制潜力
  实施例 在10-8M下的百分抑制率   实施例  在10-8M下的百分抑制率
    55     98     74     95
    56     97     75     96
    57     98     76     95
    58     96     77     98
    59     83     78     97
    60     73     79     96
    61     96     80     90
    62     93     81     90
    63     97     82     15
    64     90     83     96
    65     75(10-9M)     84     92
    66     93     85     65
    67     94     86     94
    68     91     87     91
    69     95     88     90
    70     94     89     75(10-9M)
    71     97     90     92
    72     94     91     77
    73     96     92     94
    93     90(10-9M)
如表1中的数据所示，本发明的化合物(包括但不限于实施例中所示的化合物)可用于治疗由法尼基转移酶引起或加剧的疾病。作为法尼基转移酶抑制剂来说，这些化合物可用于治疗原生和转移实体瘤和乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、口咽癌、喉咽癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、小肠癌、尿道(肾、膀胱和泌尿道上皮)癌、雌生殖道癌(子宫颈、子宫、和卵巢)、雄生殖道癌(前列腺、精囊和睾丸)、内分泌腺癌(甲状腺、肾上腺和垂体)、皮肤癌(血管瘤、黑素瘤、和肉瘤)；脑、神经和眼的肿瘤；脑膜癌(星形细胞瘤、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成视网膜细胞瘤、神经瘤、成神经细胞瘤、和脑膜瘤)；源于成血细胞癌的实体瘤(白血病和绿色白血病)；浆细胞瘤；噬斑；蕈样肉芽肿肿瘤；皮肤T-细胞淋巴瘤/白血病；包括何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤；自身免疫病(类风湿性关节炎、免疫和骨关节炎)的预防；眼病(糖尿病型视网膜病、未熟儿视网膜病、角膜移植排斥、晶状体后纤维组织形成、新血管形成青光眼、潮红、由于黄斑变性导致的视网膜新血管形成和缺氧)；皮肤病(牛皮癣、血管瘤和动脉粥样硬化斑内毛细管增生)。
合成方法
在下面流程的说明和实施例中所用的缩写词如下：THF为四氢呋喃；MTBE为甲基叔丁基醚；NBS为N-溴琥珀酰亚胺；AIBN为2，2′-偶氮二异丁腈；dba为二亚苄基丙酮；DME为N，N-二甲基甲酰胺；NMP为N-甲基吡咯烷酮；TBAF为氟化四丁基铵；PDC为二铬酸吡啶鎓；OAc为乙酸盐；DMSO为二甲亚砜；dba为二亚苄基丙酮；Et为乙基；和DME为1，2-二甲氧基乙烷。
结合下面说明制备本发明化合物方法的合成流程将可更好地理解本发明的化合物和方法。原料可商业购置或者通过本领域技术人员所熟知的非常确实的文献方法制备。除非另加说明，否则基团R1-9如上定义。
当通过合成方法或通过代谢方法制备时，本发明将包括具有式(I)、(II)和(III)的化合物。通过代谢方法进行的本发明化合物的制备包括发生于人或动物体中(体内)或体外的方法。
                       流程1
流程1显示了式(Ia)(式中Y为CH或N)化合物的合成。式(2)化合物可顺序用强碱、式(1)的化合物和酸处理以提供式(3)的化合物。一种代表性碱为叔丁基锂，而代表性酸包括HCl、HF和乙酸。用于这些反应的溶剂例子包括THF、MTBE和乙醚。所述反应在约-78℃下进行约30分钟到约2小时。
其中X1为Br并且Z为卤素的式(5)化合物[通过化合物(4)在添加剂诸如过氧化苯甲酰或AIBN的存在下与NBS的自由基卤化来制备]可在碱诸如氧化银(I)的存在下与式(3)的化合物反应以提供式(6)的化合物。用于这些反应的溶剂的例子包括二氯甲烷、四氯化碳和氯仿。所述反应在约20-35℃下进行，反应时间一般为约8-24小时。
式(6)化合物可通过与相应的硼酸在催化剂钯和碱的存在下偶合转变成其中R3为芳基或杂环的式(Ia)的化合物。代表性钯催化剂包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3与三2-呋喃基膦。用于这些反应的碱的例子包括Na2CO3、Cs2CO3和K2CO3。常用于这些反应的溶剂包括甲苯、乙醇、水和其混合物。所述反应通常在约80-110℃下进行并且反应时间通常为约8-24小时。
或者，式(4)的化合物可通过Suzuki、Negishi或Stille偶合转变成式(7)的化合物。在约80-110℃的温度下及在溶剂诸如四氯化碳中，式(7)化合物与卤化物源(诸如NBS)和引发剂(诸如AIBN)进行自由基卤化约6-24小时得到式(8)的化合物。
式(8)的化合物可在碱(诸如氧化银或NaH)的存在下直接与式(3)的化合物反应来提供式(Ia)的化合物。
                        流程2
如图2所示，式(3)的化合物可通过用氯化剂诸如硫酰氯，在非反应性溶剂诸如THF中处理转变成式(10)的化合物。式(10)的化合物可与式(9)的化合物(通过用氮化钠和三苯膦处理式(8)的化合物形成)反应提供其中R9为氢的式(Ib)的化合物。
其中R9为氢的式(Ib)的化合物可通过本领域普遍技术人员熟悉的方法分子内转变(imtraconverte)成其中R9为烷基、氮保护基或苯基的式(Ib)的化合物。
                         流程3
Figure A0182234200361
流程3显示了式(Ic)化合物(式中Y为CH或N并且R3为芳基)的合成。式(11)的化合物可通过在碱和钯催化剂的存在下与三甲基甲硅烷基乙炔偶合转变成式(12)的化合物。代表性碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。钯催化剂的例子包括Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3与PPh3。常用于该反应的溶剂包括DMF、NMP和二噁烷。所述反应在约60-90℃下进行并且反应时间通常为约1-4小时。
式(12)化合物(其中Ra为三甲基甲硅烷基)向式(12)化合物(其中Ra为氢)的转化可通过使用本领域普遍技术人员已知的条件，用脱甲硅烷基剂，诸如K2CO3或TBAF处理来进行。
式(12)的化合物可用强碱处理并与式(13)化合物(使用试剂诸如MnO2、KMnO4或PDC氧化式(3)的化合物来制备)以提供式(Ic)的化合物。代表性碱包括叔丁基锂、正丁基锂和六甲基二甲硅烷基氨基化锂。用于该反应的溶剂的例子包括THF、戊烷、己烷、乙醚和其混合物。所述反应通常在约-78℃到约30℃的温度下进行并且反应时间通常为约6-24小时。
式(Ic)的化合物可通过在催化剂的存在下氢化转变成相应的亚链烯基或亚烷基化合物。代表性的氢化催化剂包括Pd-CaCO3与喹啉、Pd(OAc)2、Pd-BaSO4与喹啉、Pd/C和PdCl2与DMF。
                          流程4
Figure A0182234200371
流程4显示了式(Id)化合物的合成。式(14)的化合物可通过与适当取代的卤化物(R3X1)在钯催化剂的存在下偶合转变成式(15)的化合物。代表性钯催化剂包括Pd(OAc)2和PdCl2。用于该反应的溶剂的例子包括DMF、NMP和二噁烷。所述反应通常在约80-110℃下进行并且反应时间通常为约12-36小时。
式(15)的化合物可在碱存在下与甲酸乙酯缩合来提供式(16)的化合物。碱的例子包括NaH、KH和六甲基二甲硅烷基氨基化锂。常用于这些反应的溶剂包括乙醚、MTBE和THF。所述反应通常在约20-30℃的温度下进行并且反应时间通常为约2-6小时。
式(16)的化合物向式(17)化合物的转化可通过在酸的存在下用适当取代的胺(RbNH2，其中Rb为烷基、芳基或苄基)处理来进行。代表性的酸包括乙酸和三氟乙酸。用于该反应的溶剂的例子包括THF、乙腈、乙醇和其混合物。所述反应通常在约65-100℃下进行并且反应时间通常为约30分钟到2小时。
式(17)的化合物可通过酯的水解(使用本领域普通技术人员已知的方法)、用草酰氯和DMF处理转变成酰氯，并与式(18)的化合物(Rc为OH，如流程1所示的那样制备；或者Rc为NH2，通过式(10)化合物与氨反应来制备)缩合而转变成式(Id)的化合物(其中L1为CO2或CONH)。用于该反应的溶剂的例子包括THF、MTBE和乙醚。所述反应在约-10℃到30℃下进行并且反应时间通常为约12-24小时。
                       流程5
Figure A0182234200381
流程5显示了式(Ie)的合成。式(19)的化合物可通过用二甲基甲酰胺缩二甲醇处理转变成式(20)的化合物。用于该反应的溶剂的例子包括甲苯、苯和二甲苯。所述反应在约20-30℃下进行并且反应时间通常为约2-8小时。
式(20)的化合物可通过在碱的存在下用适当取代的胺(R3NH2)处理转变成式(21)的化合物(R5为CO2H)。代表性的碱包括叔丁醇钠、甲醇钠和叔丁醇钾。溶剂的例子包括乙醇、甲醇和异丙醇。所述反应在约80-100℃下进行并且反应时间通常为约12-24小时。
式(21)的化合物(其中R5为CO2H)可通过本领域技术普通人员已知的方法转变成式(21)的化合物(其中R5为氰基)。
式(21)的化合物向式(Ie)化合物的转化可按照流程1所述的步骤获得。
                          流程6
Figure A0182234200391
流程6显示了式(If)化合物的合成。式(23)的化合物可使用流程2所述的步骤分两步转变成式(If)的化合物。
                        流程7
流程7显示了式(Ig)化合物的合成。式(25)的化合物可转变成式(26)的化合物(其中X为卤素)。通常X为Br的式(26)的化合物可通过在溶剂诸如四氯化碳中用NBS处理化合物(25)来形成。
式(26)的化合物可通过与RdX1(通常Rd为烷基、酰基、烯丙基或苄基)和碱反应转变成式(27)的化合物。式(27)化合物与R3X1的钯促偶合产生式(28)的化合物。一般来说，R3X1为一种与式(27)的化合物、钯催化剂和碱在溶剂诸如甲苯、乙醇、水或其混合物中在约80-110℃下反应约2-24小时的时间的硼酸。典型的钯催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2和Pd2(dba)3，典型的碱为K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3。
在约80-110℃的温度下，在溶剂如四氯化碳中，用卤化物源(诸如NBS)和引发剂(如AIBN)将式(28)的化合物自由基卤化约4-24小时产生式(29)的化合物。
式(29)的化合物可水解成式(30)的化合物，然后式(30)的化合物与式(3)的化合物和酸诸如对甲苯磺酸在溶剂诸如甲苯、苯或二甲苯，在约80-140℃下反应而得到所需的式(Ig)的化合物。或者式(29)的化合物可在碱(诸如NaH、KH和六甲基二甲硅烷基氨基化锂)的存在下直接与式(3)的化合物反应产生式(Ig)的化合物。
                      流程8
流程8显示了式(Ih)化合物的合成。式(29)的化合物可使用流程2所述的方法分两步转变成式(Ih)的化合物。
                      流程9
式(Ii)的化合物(其中Y为CH或N)可如流程9所示那样制备。式(32)的化合物(其中Z为卤素并且P1为羟基保护基如甲乙醚)可使用如流程1所述的偶合方法转变成式(33)的化合物。
从式(33)的化合物去除P1得到式(34)的化合物。用于去保护的条件取决于保护基的特性以及在分子上的其它取代基，并通常为本领域普通技术人员所知。
式(34)的化合物与碱和式(35)化合物的反应得到式(36)的化合物。代表性碱包括K2CO3、NaH和Na2CO3。用于这些反应的溶剂的例子包括DMF、NMP和DME。所述反应通常在约20-40℃的温度下进行并且反应时间通常为约1-6小时。
式(36)的化合物可在流程1所述的条件下与式(2)的化合物反应来提供式(Ii)的化合物(其中R2为OH)。
其中R2为OH的式(Ii)化合物可通过与三氟化(二乙氨基)硫反应转变成其中R2为F的式(Ii)化合物。用于该反应的代表性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和氯仿。所述反应通常在约-25℃到0℃的温度下进行约1-4小时。
其中R2为OH的式(Ii)化合物可通过与氢氧化铵和氨反应转变成其中R2为NH2的式(Ii)化合物。用于该反应的溶剂的例子包括1，4-二噁烷和DME。所述反应在约-78℃到-45℃下进行约6-24小时。
                        流程10
Figure A0182234200431
式(Ij)的化合物(其中Y为CH或N)可如流程10所示那样制备。式(37)的化合物(其中Z为卤素)可使用诸如流程1所述的方法偶合转变成式(38)的化合物。
式(38)的化合物向式(Ij)化合物(其中R2为OH)的转化可通过用碱处理，并与式(39)的化合物反应来完成。代表性的碱包括NaH、LiHMDS和LDA。用于这些反应的溶剂的例子包括DMF、DME和1，4-二噁烷。所述反应通常在约20-40℃下进行约1-6小时。
其中R2为OH的式(Ij)化合物可通过流程9中所述的方法转变成其中R2为F的式(Ij)化合物或其中R2为NH2的式(Ij)化合物。
现在将通过某些优选实施方案来举例说明本发明，但是这并不对其范围作出限定。相反，本发明覆盖所有可包括在权利要求书范围内的替代、修改和等价形式。因此，下面的包括优选实施方案的实施例将说明本发明优选的实施情况，应理解所述实施例只用于说明某些优选的实施方案，并提供相信是其步骤和概念方面最有用和容易理解的说明。
本发明的化合物按照ACD/ChemSketch 4.01版(由AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada研制)进行命名，或者按照ACD命名规则进行命名。
实施例1
4-(((4-氯-2-碘苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
实施例1A
1-(溴甲基)-4-氯-2-碘苯
将4-氯-2-碘-1-甲基苯(3.95g，15.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(3.10g，17.6mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g)在四氯化碳(100mL)中的混合物加热到回流48小时、过滤并浓缩。将浓缩物通过硅胶快速柱层析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到3.34g(64％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 330，332(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，1H)，7.40-7.32(m，2H)，4.59(s，2H).
实施例1B
4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在-78℃下往1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑(3.35g，17.08mmol)的THF(50mL)溶液中滴加2.5M叔丁基锂的戊烷溶液(22.4mL，17.1mmol)、搅拌30分钟后，滴加4-氰基苯甲醛(2.04g，15.56mmol)的THF(10mL)溶液并搅拌1小时。将混合物用甲醇(4mL)猝灭、用1N HCl(40mL)处理、加温到室温、用30％NaOH将pH调节到12并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物与4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨而得到2.95g(89％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 214(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.53(d，2H)，7.40(s，1H)，6.67(s，1H)，5.95(s，1H)，3.53(s，3H).
实施例1C
4-(((4-氯-2-碘苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在室温下将实施例1B产物(0.5g，2.34mmol)、实施例1A产物(1.16g，3.5mmol)和氧化银(I)(1.60g，6.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在暗中搅拌12小时、通过硅藻土垫板(Celite_)过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用100∶3∶0.3乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化而得到0.70g(70％)所需产物。
MS(ESI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.53(d，2H)，7.47(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，6.95(s，1H)，5.65(s，1H)，4.52(m，2H)，3.41(s，3H).
实施例2
4-(((5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
将实施例1的产物(0.080g，0.177mmol)、苯基硼酸(0.043g，0.035mmol)、碳酸钠(0.042g，0.531mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.01g，0.0089mmol)在甲苯(3mL)、乙醇(3mL)和水(1mL)中的混合物加热到回流12小时、冷却到室温、用乙酸乙酯(10mL)处理、用盐水洗涤、硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用100∶3∶0.3乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化而得到0.045g(62％)所需产物。MS(ESI)m/z414(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.40-7.25(m，11H)，6.75(s，1H)，5.42(s，1H)，4.47(d，1H)，4.38(d，1H)，3.29(s，3H)；分析计算值C25H20ClN3O·0.41C4H8O2：C，71.10；H，5.21；N，9.31.实测值：C，71.04；H，5.11；N，9.42.
实施例3
4-(((2′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2-氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物，为其旋转异构体的混合物形式。
MS(ESI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.56(m，2H)，7.48-7.16(m，11H)，6.78和6.69(s，总共1H)，5.38(s，1H)，4.40-4.18(m，总共2H)，3.32和3.24(s，总共3H)；对C25H19Cl2N3O·0.35C4H8O2的分析计算值：C，66.17；H，4.59；N，8.77.实测值：C，66.41；H，4.88；N，8.64。
实施例4
4-(((5-氯-2′-甲基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物，为其旋转异构体的混合物形式。
MS(APCI)m/z 428(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.48-7.00(m，11H)，6.72和6.69(s，总共1H)，5.35(s，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.32和3.30(s，总共3H)，2.01和1.98(s，总共3H)；对C26H22ClN3O·0.51C4H8O2的分析计算值：C，71.22；H，5.56；N，8.89.实测值：C，71.31；H，5.50；N，8.69。
实施例5
4-(((5-氯-2′-甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物，为其旋转异构体的混合物形式。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60-6.70(m，13H)，6.72和6.69(s，总共1H)，5.36(s，1H)，4.30-4.05(m，2H)，3.63(s，3H)，3.31和3.17(s，总共3H)；对C26H22ClN3O2·0.45C4H8O2的分析计算值：C，69.05；H，5.34；N，8.69.实测值：C，68.89；H，5.41；N，9.03.
实施例6
4-(((3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.43(s，1H)，7.38-7.27(m，8H)，7.16-7.13(m，2H)，6.82(s，1H)，5.45(s，1H)，4.43(d，1H)，4.33(d，1H)，3.30(s，3H)；分析计算值C25H19Cl2N3O·0.45C4H8O2：C，65.95；H，4.67；N，8.61.实测值：C，66.22；H，4.83；N，8.34.
实施例7
4-(((5-氯-3′-甲基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.40-7.20(m，9H)，7.08-7.05(m，2H)，6.76(s，1H)，5.41(s，1H)，4.45(d，1H)，4.37(d，1H)，3.27(s，3H)，2.35(s，3H)；分析计算值C26H22ClN3O·0.28C4H8O2：C，71.97；H，5.40；N，9.28.实测值：C，71.89；H，5.46；N，9.28.
实施例8
4-(((5-氯-3′-(三氟甲基)(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-三氟甲基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.31(m，12H)，6.86(s，1H)，5.45(s，1H)，4.42(d，1H)，4.32(d，1H)，3.27(s，3H)；分析计算值C26H19ClF3N3O.0.52C4H8O2：C，63.91；H，4.42；N，7.96.实测值：C，63.85；H，4.42；N，7.96.
实施例9
4-(((5-氯-3′-甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 444(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.41-7.28(m，7H)，6.92(m，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.76(s，1H)，5.43(s，1H)，4.46(d，1H)，4.39(d，1H)，3.79(s，3H)，3.30(s，3H)；分析计算值C26H22ClN3O2·0.35C4H8O2：C，69.32；H，5.27；N，8.85.实测值；C，69.40；H，5.47；N，8.82.
实施例10
4-(((5-氯-3′-氟(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-氟苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.40-7.29(m，7H)，7.11-7.00(m，4H)，6.80(s，1H)，5.46(s，1H)，4.43(d，1H)，4.35(d，1H)，3.30(s，3H)；分析计算值C25H19ClFN3O·0.35C4H8O2：C，68.53；H，4.75；N，9.08.实测值：C，68.55；H，4.89；N，9.21.
实施例11
4-(((4′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用4-氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.40-7.18(m，11H)，6.81(s，1H)，5.45(s，1H)，4.45(d，1H)，4.33(d，1H)，3.27(s，3H)；
分析计算值C25H19Cl2N3O·0.34C4H8O2：C，66.20；H，4.58；N，8.79.实测值：C，66.29；H，4.72；N.8.67.
实施例12
4-(((4-氯-2-(1-萘基)苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用1-萘基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物，为其旋转异构体的混合物形式。
MS(APCI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(m，2H)，7.51-7.28(m，11H)，7.10和7.03(s，总共1H)，5.22和5.19(s，总共1H)，4.26-4.10(m，2H)，3.27和3.07(s，总共3H)；对C29H22ClN3O·0.50C4H8O2的分析计算值：C，73.30；H，5.16；N，8.27.实测值：C，73.23；H，5.20；N，8.35。
实施例13
4-(((3′-氨基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-氨基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 429(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(dd，8.0Hz，1H)，7.60(d，2H)，7.43(d，1H)，7.29(d，1H)7.25(s，1H)7.07-6.95(m，3H)，5.95(s，1H)，4.54(d，1H)4.40(d，1H)，3.63(s，3H).
实施例14
3′-氯-6′-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-联苯)-3-腈
按照实施例2的方法并用3-氰基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 439(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.89-7.83(m，3H)，7.69-7.52(m，5H)，7.43(d，2H)，7.40(d，1H)，7.38(d，1H)，5.88(s，1H)，7.22(s，1H)，4.52(d，1H)，4.36(d，1H)，3.62(s，3H).
实施例15
4-(((2′-乙酰基-5-氯((1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2-乙酰基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物，为其旋转异构体的混合物形式。
MS(APCI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.83(d，2H)，7.64-7.54(m，5H)，7.46(m，1H)，7.37(d，2H)，7.22(m，1H)，7.16(m，1H)，5.83(s，1H)，4.37和4.26(2d，总共1H)，4.19和4.09(2d，总共1H)，3.63和3.59(s，总共3H)，2.23和2.16(s，总共3H).
实施例16
4-(((4′-乙酰基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用4-乙酰基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，7.95(d，2H)，7.82(d，2H)，7.65-7.52(m，2H)，7.46(t，4H)，7.36(d，1H)，7.24(s，1H)，5.90(s，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.63(s，3H)，2.64(s，3H).
实施例17
4-(((5-氯-3′，4′-二甲基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3，4-二甲基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 442(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.83(d，2H)，7.58(d，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.45(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，1H)，7.06(s 1H)，7.01-6.99(m，1H)，5.87(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.60(s，3H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H).
实施例18
4-(((4′-叔丁基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用4-叔丁基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 470(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(d，1H)，7.50(d，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.39(d，2H)，7.31(d，1H)，7.23(d，2H)，7.12(s，1H)，5.87(s，1H)，4.52(d，1H)，4.33(d，1H)，3.63(s，3H)，1.32(s，9H).
实施例19
4-(((5-氯-3′-乙氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-乙氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.94(s，1H)，7.84(d，H)，7.59(d，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.45(d，2H)，7.32(d，1H)，7.29(d，1H)，6.95(m，1H)，7.19(s，1H)，6.86-6.83(m，1H)，5.89(s，1H)，4.52(d，1H)，4.39(d，1H)，3.98(q，2H)，3.62(s，3H)，1.03(t，3H).
实施例20
4-(((5-氯-2′，5′-二甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2，5-二甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.83(m，1H)，7.64-7.52(m，4H)，7.46-7.44(m，1H)，7.21(m，1H)，7.17(s，1H)，6.94(m，2H)，6.69(s，1H)，5.82(s，1H)，4.45-4.15(m，2H)，3.70(s，6H)，3.53(s，3H).
实施例21
4-(((5-氯-3′，4′-二甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3，4-二甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z：474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，7.84(d，2H)，7.64-7.42(m，2H)，7.47(d，2H)，7.33(d，1H)，7.25(s，1H)，6.94(d，1H)，6.88(d，1H)，6.80(dd，1H)，5.90(s，1H)，4.55(d，1H)，4.42(d，1H)，3.81(s，3H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H).
实施例22
N-(5′-氯-2′-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-联苯)-3-基)乙酰胺
按照实施例2的方法并用3-(乙酰氨基)苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 471(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.98(s，1H)，7.82(d，2H)，7.64-7.48(m，4H)，7.42(d，2H)，7.32(t，1H)，7.28(d，1H)，7.19(s，1H)，6.96(d，1H)，5.88(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.62(s，3H)，2.06(s，3H).
实施例23
4-(((2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.95(s，1H)，7.87(d，2H)，7.58(d，1H)，7.50(d，2H)，7.45(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.20(s，1H)，6.93(d，1H)，6.89(s，1H)，6.76(dd，1H)，6.07(d，2H)，5.91(s，1H)，4.52(d，1H)，4.38(d，1H)，3.64(s，3H).
实施例24
4-(((5-氯-3′，4′，5′-三甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.83(d，1H)，7.64-7.53(m，3H)，7.47(d，2H)，7.37(d，1H)，7.30(s，1H)，6.60(s，2H)，5.92(s，1H)，4.58(d，1H)，4.45(d，1H)，3.70(m，9H)，3.60(s，3H).
实施例25
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)((2′，3′，5′-三氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用2，3-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.72-7.52(m，5H)，7.45-7.25(m，3H)，7.29(d，1H)，5.84(s，1H)，4.42和4.31(2d，总共1H)，4.23和4.09(2d，总共1H)，3.64和3.61(2s，总共3H).
实施例26
4-(((5-氯-4′-(三氟甲基)(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 498(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，7.84(d，2H)，7.647.37(m，9H)，7.17(s，1H)，5.88(s，1H)，4.50(d，1H)，4.32(d，1H)，3.64(s，3H).
实施例27
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，5，5′-三氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3，5-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.83(d，2H)，7.65(m，3H)，7.52(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.39(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(s，1H)，5.88(s，1H)，4.51(d，1H)，4.36(d，1H)，3.64(s，3H).
实施例28
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)((3′，4，5′-三氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3，4-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 482(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，7.86(d，2H)，7.73(d，1H)，7.65(m，1H)，7.61(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.41(m，2H)，7.25(s，1H)，5.90(s，1H)，4.51(d，1H)，4.36(d，1H)，3.63(s，3H).
实施例29
4-(((4-氯-2-(5-甲酰基-2-噻吩基)苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用5-甲酰基-2-噻吩基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 448(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.05(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(d，2H)，7.67-7.51(m，5H)，7.40(d，1H)，7.33(s，1H)，6.01(s，1H)，4.69(d，1H)，4.57(d，1H)，3.63(s，3H).
实施例30
4-(((5-氯-3′-甲酰基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例2的方法并用3-甲酰基苯基硼酸替代苯基硼酸来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 442(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.03(s，1H)，7.86(s，1H)，7.95(d，1H)，7.82(d，2H)，7.69-7.52(m，4H)，7.43(d，2H)，7.41(d，1H)，7.24(s，1H)，5.89(s，1H)，4.53(d，1H)，4.37(d，1H)，3.61(s，3H).
实施例31
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3’-甲氧基(1，1′-联苯)-3-腈
实施例31A
3′-甲氧基-6-甲基(1，1′-联苯)-3-腈
在室温下，将3-氯-4-甲基苄腈(3.30g，20mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(4.56g，30mmol)、乙酸钯(89.8mg，0.4mmol)、2-二环己基磷基(phosphanyl)-2′-二甲氨基联苯(0.236g，0.6mmol)和CsF(9.11g，60mmol)在二噁烷(60mL)中的混合物搅拌12小时并浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到4.38g(98％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.52(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，6.80(m，1H)，3.84(s，3H)，2.32(s，3H).
实施例31B
6-(溴甲基)-3′-甲氧基(1，1’-联苯)-3-腈
将实施例31A产物(4.38g，19.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(3.84g，21.5mmol)和AIBN(0.2g)在四氯化碳(100mL)中的混合物加热到回流12小时，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到5.20g(88％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 320(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.63(m，2H)，7.57(m，1H)，7.39(t，1H)，7.01-6.94(m，3H)，4.22(s，2H)，3.86(s，3H).
实施例31C
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-甲氧基(1，1’-联苯)-3-腈
按照实施例1C的方法并用实施例31B产物替代实施例1A产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 435(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.54(m，6H)，7.39-7.26(m，3H)，6.96(m，1H)，6.80-6.75(m，3H)，5.47(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，3.81(s，3H)，3.34(s，3H)；分析计算值C27H22N4O2·0.50C4H8O2：C，72.79；H，5.48；N，11.71.实测值：C，72.71；H，5.48；N，11.79.
实施例32
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1’-联苯)-3-腈
实施例32A
3′-乙氧基-6-甲基(1，1’-联苯)-3-腈
在室温下，将3-氯-4-甲基苄腈(3.03g，20mmol)、3-乙氧基苯基硼酸(4.98g，30mmol)、乙酸钯(74mg，0.4mmol)、2-二环己基磷基-联苯(0.210g，0.6mmol)和KF(3.48g，60mmol)在THF(25mL)中的混合物搅拌12小时并浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用4∶100乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到4.68g(99％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 255(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.51(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，6.93(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.07(q，2H)，2.32(s，3H)，1.34(t，3H).
实施例32B
6-(溴甲基)-3′-乙氧基(1，1’-联苯)-3-腈
按照实施例31B的方法并用实施例32A的产物取代实施例31A的产物制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 334(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.51(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，6.93(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.22(s，2H)，4.07(q，2H)，1.34(t，3H).
实施例32C
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1’-联苯)-3-腈
按照实施例1C的方法并用实施例32B的产物取代实施例1A的产物制备所需产物。
MS(ESI)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.54(m，6H)，7.39-7.27(m，3H)，6.94(m，1H)，6.80-6.75(m，3H)，5.47(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，4.02(q，2H)，3.36(s，3H)，1.42(t，3H).分析计算值C28H24N4O2.0.27C4H8O2：C，73.95；H，5.58；N，11.86.实测值：C，73.78；H，5.45；N，11.86.
实施例33
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苄腈
实施例33A
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基苄腈
按照实施例32A的方法并用1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸替代3-乙氧基苯基硼酸制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+NH4)+；1HNMR(CDCl3)δ7.52-7.49(m，2H)，7.33(d，1H)，6.87(d，1H)，6.74-6.70(m，2H)，6.02(s，2H)，2.32(s，3H).
实施例33B
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(溴甲基)苄腈
按照实施例31B的方法并用实施例33A产物替代实施例31A产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 334(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.53(m，1H)，6.92-6.82(m，3H)，6.05(s，2H)，4.23(s，2H).
实施例33C
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苄腈
按照实施例1C的方法并用实施例33B产物替代实施例1A的产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.67-7.55(m，6H)，7.41(d，2H)，6.83(m，2H)，6.70-6.51(m，2H)，6.04(s，2H)，5.51(s，1H)，4.53(d，1H)，4.46(d，1H)，3.38(s，3H)；分析计算值C27H20N4O3·0.51C4H8O2：C，70.69；H，4.92；N，11.35.实测值：C，70.63；H，4.87；N，11.35.
实施例34
3′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-联苯)-3-腈
实施例34A
3′-氯-5-硝基(1，1’-联苯)-2-甲酸甲酯
将2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(0.432g，2.0mmol)、3-氯苯基硼酸(0.375g，2.4mmol)、反-二氯双(三环己基膦)合钯(II)(0.074g，0.1mmol)和碳酸钠(0.64g，6.0mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和乙醇(2mL)中的混合物加热到回流12小时，冷却到室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶10乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到0.58g(99％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 309(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.27-8.22(m，2H)，8.00(dd，1H)，7.41-7.34(m，3H)，7.23-7.18(m，1H)，3.72(s，3H).
实施例34B
5-氨基-3′-氯(1，1’-联苯)-2-甲酸甲酯
在室温下，将实施例34A产物(0.57g，1.96mmol)和37％HCl(10mL)在乙醇(20mL)中的溶液用二氯化锡二水合物(1.76g，7.82mmol)处理、搅拌4小时、浓缩去除乙醇、冷却到0℃、用50％NaOH调节pH到12并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(以3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到0.48g(94％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 262(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.83(m，1H)，7.30-7.25(m，3H)，7.14(m，1H)，6.66(m，1H)，6.51(m，1H)，4.11(br s，2H)，3.61(s，3H).
实施例34C
3′-氯-5-碘(1，1’-联苯)-2-甲酸甲酯
在室温下将实施例34B的产物(4.30g，16.5mmol)在丙酮(50mL)中的溶液用浓盐酸(150mL)处理，冷却到0℃并滴加NaNO2(1.41g，20.5mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，用KI(8.22g，49.5mmol)的水(20mL)溶液分次处理，搅拌1小时并用乙醚萃取。将合并的萃取物用Na2S2O5和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶10乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到3.70g(61％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 390(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.72(m，2H)，7.59(d，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.15(m，1H)，3.66(s，3H).
实施例34D
3′-氯-5-氰基(1，1’-联苯)-2-甲酸甲酯
将实施例34C的产物(3.72g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液用氩气鼓泡脱气1小时，用氰化锌(0.704g，6.0mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.58g，0.5mmol)处理并在氮气气氛下加热到80℃2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到2.5g(92％)的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，7.18-7.14(m，1H)，3.70(s，3H).
实施例34E
3′-氯-6-(羟甲基)(1，1’-联苯)-3-腈
在室温下，将CaCl2(2.04g，18.4mmol)的乙醇(50mL)溶液用实施例34D产物(2.50g，9.2mmol)的THF(50mL)溶液处理，用NaBH4(1.39g，36.8mmol)处理，搅拌24小时并浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用5％HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到2.1g(90％)所需产物。
MS/(DCI/NH3)m/z 261(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.77-7.67(m，3H)，7.53(d，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.31(m，1H)，7.19(m，1H)，4.66(s，2H).
实施例34F
6-(溴甲基)-3′-氯(1，1’-联苯)-3-腈
将实施例34E产物(2.43g，10mmol)的DMF(20mL)溶液用LiBr(1.0g，11.5mmol)处理，冷却到0℃，用PBr3(7.85g，10.6mmol)处理，搅拌1小时，并加温到室温。将混合物在乙酸乙酯和水间分配，有机相用盐水洗涤、经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到3.00g(98％)所需产物。MS
(DCI/NH3)m/z 324(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.68-7.62(m，2H)，7.53(d，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.31(m，1H)，4.38(s，2H).
实施例34G
3′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-联苯)-3-腈
按照实施例1C的方法并用实施例34F产物替代实施例1A产物制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.96(br s，1H)，7.71-7.57(m，5H)，7.40-7.35(m，4H)，7.27(m，1H)，7.10(d，1H)，6.89(s，1H)5.50(s，1H)，4.48(d，1H)，4.43(d，1H)，3.43(s，3H)；分析计算值C26H19ClN4O·0.30C4H8O2：C，70.21；H，4.64；N，12.04.实测值：C，70.30；H，4.60；N，11.96.
实施例35
4-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
实施例35A
(2-氯-3-吡啶基)甲醇
在0℃下往2-氯菸酸(2.0g，12.6mmol)的THF(15mL)溶液中滴加入1M LAH/THF(15mL，15.0mmol)处理，加温到室温，搅拌5小时，依次用水(0.5mL)、40％NaOH溶液(0.5mL)和水(1.5mL)处理，搅拌2小时，通过硅藻土垫(Celite_)过滤并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到1.56g(87％)具有足以供后续使用纯度的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 144(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.34(dd，1H)，7.90(m，1H)，7.29(dd，1H)，4.80(s，2H).
实施例35B
(2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲醇
将35A产物(1.56g，10.8mmol)和3-氯苯基硼酸(2.47g，15.8mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和2N Na2CO3(10mL)混合物中的悬浮液用四(三苯膦)合钯(0)(0.61g，0.54mmol)处理，加热到100℃下40小时，冷却到室温并用乙酸乙酯提取。将合并的提取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到1.32g(56％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 220(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.59(dd，1H)，7.93(m，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.30(m，4H)，4.66(s，2H).
实施例35C
(2-(3-氯苯基)-1-氧化物-3-吡啶基)甲醇
在室温下将实施例35B的产物(1.5g，6.8mmol)的乙酸(4mL)溶液用过氧化氢(30％溶液，1.4mL)处理，加热到60℃，搅拌13小时，用固体氢氧化钠调节pH到7，用饱和硫酸氢钠洗涤并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到其纯度足以供后续使用的所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 237。
实施例35D
(6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲醇
将实施例35C产物(1.02g，4.3mmol)的磷酰氯(5mL)溶液加热到回流18小时，冷却到室温，用水处理，用K2CO3调节到pH＞7并用二氯甲烷提取。合并的提取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)而得到340mg(20％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，1H)，7.62(m，1H)，7.53-7.37(m，4H)，4.55(s，2H).
实施例35E
3-(溴甲基)-6-氯-2-(3-氯苯基)吡啶
在室温下将实施例35D(160mg，0.63mmol)的DMF(2mL)溶液用PBr3(72mL，0.76mmol)和溴化锂(66mg，0.76mmol)处理，搅拌3小时，用水处理，用K2CO3调节到pH＞7并用二氯甲烷提取。合并的提取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到199mg(定量)其纯度足以满足后续用途的所需产物。
实施例35F
4-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例1C的方法并通过用实施例35E产物替代实施例1A产物来制备所需产物，并且通过快速硅胶柱层析(用10∶0.4∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵洗脱)纯化所得到的产物。将纯化的浓缩物溶解于乙醇中并用对甲苯磺酸处理而得到所述磺酸盐。
MS(DCI/NH3)m/z 449(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，2H)，7.69(d，2H)，7.5 1-7.37(m，6H)，7.22-7.19(m，4H)，5.87(s，1H)，4.65(d，1H)，4.53(d，1H)，3.72(s，3H)，2.36(s，3H)；分析计算值C24H18Cl2N4O·1.1(C7H8O3S·H2O)：C，57.97；H：4.42；N：8.53，实测值：C：57.95；H：4.37；N：8.22.
实施例36
4-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
实施例36A
2-(3-氯苯基)-6-甲基烟腈(nicotinonitrile)
将2-氯-6-甲基烟腈(2.0g，13.1mmol)和3-氯苯基硼酸(3.0g，19.7mmol)在甲苯(20mL)、二噁烷(20mL)和2N Na2CO3(20mL)的混合物中的悬浮液用四(三苯膦)合钯(0)(0.76g，0.65mmol)处理，加热到回流，搅拌16小时，冷却到室温并用二氯甲烷提取。将合并的提取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到3.2g(100％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.68-7.49(m，3H)，2.70(s，3H).
实施例36B
2-(3-氯苯基)-6-甲基烟酸
将实施例36A产物(0.5g，2.2mmol)的乙二醇(12mL)溶液用40％KOH(15mL)处理，加热到130℃5小时，用水稀释，用柠檬酸(7.0g)调节到pH 5，用NaCl饱和并用乙酸乙酯提取。合并的提取物经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到纯度足以满足后续用途的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 248(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.54(m，1H)，7.41-7.30(m，3H)，7.23(d，1H)，2.65(s，3H).
实施例36C
(2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲醇
在0℃下往实施例36B产物(3.0g，12.6mmol)的THF(24mL)溶液中滴加1M BH3/THF(24mL，24mmol)处理，加热到回流16小时，冷却到室温，用甲醇猝灭反应物，搅拌5分钟并浓缩。将浓缩物溶解于乙醇(17mL)中，用氟化铯(5.7g，36.0mmol)处理，加热到回流14小时，过滤并浓缩而得到732mg(26％)纯度足以后续用途的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 234(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.70-7.34(m，4H)，7.20(d，1H)，4.64(d，2H)，2.61(s，3H).
实施例36D
3-(溴甲基)-2-(3-氯苯基)-6-甲基吡啶
在0℃下将实施例36C产物(230mg，1.0mmol)的DMF(1.5mL)溶液用PBr3(114mL，1.2mmol)和溴化锂(104mg，1.2mmol)处理，搅拌3小时，用水处理，用K2CO3将pH调节到＞7并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到其纯度足以满足后续用途的所需产物。
实施例36E
4-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例1C的方法并通过用实施例36D产物替代实施例1A产物来制备所需产物，然后通过快速硅胶柱层析(用10∶0.4∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵洗脱)纯化所得到的产物。经纯化的浓缩物溶解于乙醇中并用对甲苯磺酸处理来提供对甲苯磺酸盐。
MS(DCI/NH3)m/z 429(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.11(d，1H)，7.75(d，2H)，7.68(d，2H)，7.51-7.38(m，7H)，7.21(d，2H)，7.17(m，1H)，5.85(s，1H)，4.62(d，1H)，4.49(d，1H)，3.69(s，3H)，2.63(s，3H)，2.36(s，3H)；分析计算值C25H21ClN4O·1.6C7H8O3S：C，61.72；H：4.84；N：7.95.实测值：C：61.50；H：4.95；N：8.14.
实施例37
4-(3-(3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)苄腈
实施例37A
3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基甲基醚
将4-氯-2-碘-1-甲氧基苯(2.5g，9.3mmol)和3-氯苯基硼酸(2.2g，13.9mmol)在甲苯(10mL)、二噁烷(10mL)和2N Na2CO3(10mL)的混合物中的悬浮液用四(三苯膦)合钯(0)(0.54g，0.47mmol)处理，加热到回流16小时，冷却到室温并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用20∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到2.5g(100％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z254(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.23(m，6H)，6.91(d，1H)，3.80(s，3H).
实施例37B
3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-醇
在室温下往实施例37A产物(1.5g，5.9mmol)的二氯甲烷(925mL)溶液中滴加1M BBr3(17.8mL，17.8mmol)处理，搅拌18小时并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用7∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到1.03g(73％)所需产物。MS(DCI/NH3)：m/z：255(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.33(m，4H)，7.33-7.20(m，3H)，6.91(m，1H)，5.07(br s，1H).
实施例37C
三氟甲磺酸3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基酯
在室温下将实施例37B产物(0.2g，0.83mmol)和二异丙基乙胺(0.44mL，2.49mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(0.45g，1.25mmol)处理，搅拌18小时，用3N HCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱层析(用己烷洗脱)纯化而得到0.3g(95％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 388(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.19(m，7H).
实施例37D
3，3′-二氯-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1，1′-联苯
将实施例37C产物(0.3g，0.79mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.17mL，1.2mmol)和三乙胺(0.5mL)在DMF(2.5mL)溶液用四(三苯膦)合钯(0)(0.54g，0.47mmol)处理，加热到70℃2小时，用水处理并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速柱层析(用己烷洗脱)纯化而得到115mg(42％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z336(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.52-7.38(m，3H)，7.37-7.32(m，3H)，0.15(s，9H).
实施例37E
3，3′-二氯-6-乙炔基-1，1′-联苯
在室温下将实施例37D产物(0.11g，0.23mmol)的甲醇(4mL)溶液用1N K2CO3(0.5mL，0.5mmol)处理，搅拌3小时并用二氯甲烷萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用己烷洗脱)纯化而得到64mg(79％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57-7.52(m，2H)，7.45(m，1H)，7.39-7.34(m，3H)，7.31(dd，1H)，3.10(s，1H).
实施例37F
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基)苄腈
在45℃下将实施例1B产物(0.86g，4.0mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用氧化锰(0.86g，9.9mmol)处理，加热到回流5小时，冷却到室温并用硅藻土垫(Celite_，以乙酸乙酯洗脱)过滤。将滤液浓缩，将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到0.52g(61％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 212(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.28(m，6H)，4.69(s，1.5H)，4.67(s，1.5H).
实施例37G
4-(3-(3′，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)苄腈
将实施例37E产物(64mg，0.26mmol)的THF(1mL)溶液在-78℃用1.5M叔丁基锂/戊烷(0.18mL，0.26mmol)处理，搅拌1小时，滴加实施例37F产物(58mg，0.27mmol)的THF(1mL)溶液处理，加温到室温16小时，用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用10∶0.6∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵洗脱)纯化。将浓缩物溶解于乙醇中并用对甲苯磺酸处理来提供磺酸盐。
MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.86(s，1H)，7.77(d，2H)，7.69(d，2H)，7.64(d，2H)，7.51(s，1H)，7.48-7.34(m，5H)，7.22(d，2H)，7.06(d，1H)，3.31(s，3H)，2.36(s，3H)；
分析计算值C26H17N3Cl2O·1.5C7H8O3S：C，61.17；H，4.08；N，5.86，实测值：C，61.30；H，4.32；N，5.99.
实施例38
4-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
实施例38A
2-氟-4-碘-5-甲基吡啶
在-78℃下将二异丙胺(7.0mL，50.0mmol)的THF(100mL)溶液用2.5M正丁基锂/己烷(20mL，50.0mmol)处理，搅拌15分钟，滴加2-氟-5-甲基吡啶(5.55g，50.0mmol)的THF(20.0mL)溶液处理，搅拌4小时，缓慢用碘(12.7g，50.0mmol)的THF(20.0mL)溶液处理，用水猝灭并用乙醚萃取。合并的萃取液依次用Na2S2O3、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用6∶1己烷/乙醚洗脱)纯化来提供7.24g(61％)2-氟-3-碘-5-甲基吡啶。
在-78℃将二异丙胺(4.3mL，30.5mmol)的THF(50mL)溶液用2.5M正丁基锂/己烷(12.2mL，30.5mmol)处理，搅拌30分钟，滴加2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(7.24g，30.5mmol)的THF(30mL)溶液处理，搅拌4小时，用水猝灭并用乙醚萃取。合并的萃取液依次用Na2S2O3、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到6.3g(87％)的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z238(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.43(d，1H)，2.38(m，3H).
实施例38B
4-(3-氯苯基)-2-氟-5-甲基吡啶
将实施例38A产物(5.90g，24.9mmol)、3-氯苯基硼酸(5.80g，37.3mmol)、碳酸钠(6.60g，62.3mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(1.44g，1.25mmol)在乙醇(60mL)、甲苯(60mL)和水(20mL)中的混合物加热到回流1.5小时，冷却到室温并用乙醚萃取。合并的萃取液通过快速硅胶柱层析(用6∶1己烷/乙醚洗脱)纯化而得到4.41g(80％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 222(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.32(m，2H)，7.32(m，1H)，7.20(m，1H)，6.80(d，1H)，2.23(s，3H).
实施例38C
5-(溴甲基)-4-(3-氯苯基)-2-氟吡啶
将实施例38B产物(2.00g，9.00mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.78g，9.90mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(200mg)在四氯化碳(50mL)中的混合物加热到回流18小时，冷却到室温、过滤并浓缩。浓缩物提供快速硅胶柱层析(用2.5∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到2.02g(75％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.46(m，3H)，7.37(m，1H)，6.84(d，1H)，4.40(s，2H).
实施例38D
4-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例1C的方法并通过用实施例38C产物替代实施例1A产物制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 433(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.62(d，2H)，7.38(m，6H)，7.20(m，1H)，6.89(m，2H)，5.50(s，1H)，4.48(d，1H)，4.40(d，1H)，3.29(s，3H)；分析计算值C24H18N4ClFO：C，66.59；H，4.19；N，12.94.实测值：C，66.23；H，4.20；N，12.68.
实施例39
4-(((4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
将实施例38产物(60mg，0.139mmol)和0.5M甲醇钠的甲醇(5.0mL，2.5mmol)溶液加热到回流4小时、浓缩、溶解于二氯甲烷中、用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用20∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化而得到27mg(44％)所需产物。m/z 445(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.61(d，2H)，7.38(m，6H)，7.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.69(s，1H)，5.49(s，1H)，4.43(d，1H)，4.32(d，1H)，4.00(s，3H)，3.30(s，3H)；
分析计算值C25H21N4ClO2：C，67.54；H，4.67；N，12.32.实测值：C，67.49；H，4.76；N，12.59.
实施例40
4-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈
实施例40A
4-(3-氯苯基)-5-甲基-2-吡啶腈
将实施例38B产物(200mg，0.90mmol)和氰化钠(44mg，1.0mmol)在DMSO(4mL)中的混合物加热到80℃、搅拌12小时，倾入到水中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶2己烷/乙醚洗脱)纯化而得到48mg(23％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 229(M+H)+。
实施例40B
5-(溴甲基)-4-(3-氯苯基)-2-吡啶腈
将实施例40A产物(48mg，0.211mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(44mg，0.247mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(5mg)在四氯化碳(2mL)中的混合物加热到回流3小时，冷却到室温、过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用2.5∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到53mg(82％)所需产物。
实施例40C
4-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈
按照实施例1C的方法并通过用实施例40B产物替代实施例1A产物制备所需产物。
MS(ESI)m/z 440(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.66(d，2H)，7.63(s，1H)，7.47(m，1H)，7.41(d，2H)，7.39(m，3H)，7.17(m，1H)，6.90(s，1H)，5.53(s，1H)，4.56(d，1H)，4.49(d，1H)，3.30(s，3H).
实施例41
4-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶腈
实施例41A
(2E)-3-(3-氯苯基)-2-戊烯二酸二乙酯
将戊烯二酸二乙酯(10.0g，53.7mmol)、3-氯碘苯(11.5g，48.2mmol)、乙酸钠(4.40g，53.7mmol)和乙酸钯(1.1g，4.9mmol)在DMF(30mL)中的混合物加热到100℃，搅拌21小时，冷却到室温，倾入到水中、过滤并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到2.88g(20％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.43(m，2H)，7.32(m，3H)，6.26(s，2H)，4.19(m，4H)，1.21(t，3H)，1.31(t，3H).
实施例41B
3-(3-氯苯基)-4-(羟基亚甲基)-2-戊烯二酸二乙酯
在室温下，将60％NaH/油(1.16g，29.0mmol)在乙醚(15mL)中的悬浮液用甲酸乙酯(4.70mL，58.2mmol)处理，搅拌2小时，用实施例41A产物(2.88g，9.70mmol)的乙醚(10mL)溶液处理40分钟，搅拌1小时，倾入到冰冷1N HCl中并用乙醚萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到3.0g(96％)其纯度足以满足后续用途的所需产物。
实施例41C
4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酸乙酯
将实施例41B产物(1.50g，4.62mmol)、2M甲胺/THF(3.5mL，7.0mmol)和乙酸(1.5mL)在乙醇(20mL)中的混合物加热到回流30分钟，冷却到室温并浓缩。将浓缩物溶解于乙腈(15mL)中，用K2CO3(3.2g，23.0mmol)处理，搅拌18小时并浓缩。将浓缩物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用19∶1二氯甲烷/丙酮洗脱)纯化而得到586mg(41％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.35(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，1H)，6.43(s，1H)，4.09(q，2H)，3.65(s，3H)，1.04(t，3H).
实施例41D
4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酸
将实施例41C产物(150mg，0.514mmol)和LiOH·H2O(180mg，4.29mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的混合物加热到60℃，搅拌8小时并浓缩去除THF。剩余的含水悬浮液用水处理、过滤并真空干燥而得到105mg(77％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，7.41(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，1H)，6.26(s，1H)，3.53(s，3H).
实施例41E
4-(氯(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在0℃，将实施例1B产物(1.42g，6.66mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液用SOCl2(2.8mL，38.4mmol)处理，加温到室温，搅拌4小时并浓缩。将浓缩物与甲苯共沸蒸馏而得到2.0g(定量)其纯度足以满足后续用途的所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(d，2H)，7.47(s，1H)，6.97(s，1H)，3.86(s，3H).
实施例41F
4-(氨基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在室温下，往实施例41E产物(200mg，0.76mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中滴加浓NH4OH(2.0mL)处理，搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到123mg(77％)所需产物。
MS(ESI)m/z 213(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，2H)，7.48(m，2H)，7.39(s，1H)，6.84(s，1H)，5.26(s，1H)，3.49(s，3H).
实施例41G
4-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺
在0℃下，将实施例41D产物(50mg，0.190mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用草酰氯(50mL，0.573mmol)和DMF(2滴)处理，搅拌1小时，加温到室温、浓缩并与甲苯共沸蒸馏。将浓缩物溶解于THF(2.0mL)中，冷却到0℃，用实施例41F产物(61mg，0.193mmol)的THF(1.5mL)溶液处理，加温到室温18小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用100∶10∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱)纯化而得到66mg(67％)所需产物。MS(ESI)m/z 458(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(d，1H)8.09(s.1H)，7.81(d，2H)，7.62(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，1H)，7.30(t，1H)，7.20(m，4H)，6.34(s，1H)，6.25(s，1H)，6.21(d，1H)，3.54(s，3H)，3.51(s，3H)，1.89(s，3H).
实施例42
1-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶腈
实施例42A
3-((二甲氨基)亚甲基)-6-甲基-2H-吡喃-2，4(3H)-二酮
将2-羟基-6-甲基-4H-吡喃-4-酮(23.92g，0.189mmol)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(45.2mL，0.34mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液在室温下搅拌4小时并浓缩而得到25.8g(75％)其纯度足以满足后续用途的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，5.67(s，1H)，3.47(s，3H)，3.39(s，3H)，2.13(s，3H).
实施例42B
1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶甲酸
在室温下将实施例42A产物(10.0g，55.2mmol)在乙醇(500mL)中的悬浮液用3-氯苯胺(7.34mL，69.4mmol)和叔丁醇钠(16.0g，167mmol)处理，加热到90℃，搅拌18小时，冷却到室温并浓缩。将浓缩物用水(600mL)和3N HCl(57mL)处理，过滤并真空干燥而得到11.38g(78％)其纯度足以满足后续用途的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ16.19(s，1H)，8.48(s，1H)，7.86(m，1H)，7.69(m，1H)，7.52(m，2H)，6.87(s，1H)，2.12(s，3H).
实施例42C
1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶甲酰胺
将实施例42B产物(5.00g，19.0mmol)和1，1-羰基二咪唑(7.70g，43.1mmol)在DMF(70mL)中的混合物加热到110℃，搅拌18小时，冷却到0℃，用NH3鼓泡处理15分钟，冷却到4℃18小时并过滤。用二氯甲烷和己烷洗涤所得固体物，然后真空干燥而得到4.5g(91％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.9.44(br d，1H)，(s，1H)，8.22(s，1H)，7.82(m，1H)，7.60(m，3H)，7.55(br d，1H)，6.49(d，1H)，2.04(d，3H).
实施例42D
1-(3-氯苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶腈
在室温下将实施例42C产物(600mg，2.23mmol)的NMP(10.0mL)溶液用POCl3(2.0mL，21.5mmol)缓慢处理，搅拌3小时，用水猝灭，用饱和K2CO3将pH调节到＞7并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用55∶45乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)纯化而得到210mg(38％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 245(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(m，1H)，7.52(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，6.43(s，1H)，2.07(s，3H).
实施例42E
6-(溴甲基)-1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶腈
将实施例42D产物(210mg，0.858mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(150mg，0.843mmol)在四氯化碳(5mL)中的悬浮液用过氧化苯甲酰(110mg，0.454mmol)处理，加热到回流，搅拌18小时并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用75∶25二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到13mg(5％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.63(m，1H)，7.56(m，1H)，7..49(m，1H)，7.38(m，1H)，6.67(s，1H)，4.00(s，2H).
实施例42F
1-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶腈
在室温下将实施例42E产物(13mg，0.04mmol)、实施例1B产物(20mg，0.09mmol)和氧化银(I)(43mg，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌18小时、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用93∶1∶1二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脱)纯化而得到8mg(44％)所需产物。
MS(ESI)m/z 456(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.64(d，2H)，7.58(d.1H)，7.50(t，1H)，7.43(br s 1H)，7.37(m，1H)，7.31(d，2H)，7.23(m，1H)，6.94(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.43(br s，1H)，4.14(d，1H)，4.07(d1H)，3.25(s，3H).
实施例43
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例43A
5-溴-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将6-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈(26.23g，95.5mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(36.54g，205mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的混合物加热到回流18小时，冷却到室温并过滤。固体物用水(1L)处理，搅拌2小时、过滤，用水洗涤并真空干燥而得到36.85g(88％)其纯度满足后续用途的所需产物。MS
(DCI/NH3)m/z 230(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ12.96(br s，1H)，8.34(s，1H)，2.36(s，3H).
实施例43B
5-溴-1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43A产物(10.0g，46.9mmol)、碳酸铯(15.3g，79.3mmol)和甲基碘(3.2mL，51.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物加热到70℃1小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将浓缩物通过快速柱硅胶层析(用98∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)纯化以提供5.10g(48％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z：244(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，3.57(s，3H)，2.60(s，3H).
实施例43C
5-(3-氯苯基)-1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43B产物(2.90g，12.8mmol)、3-氯苯基硼酸(3.99g，25.54mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.738g，0.639mmol)、氯化锂(1.62g，38.2mmol)和Na2CO3(4.06g，38.3mmol)在水(20ml)、甲苯(20ml)和乙醇(20ml)中的混合物加热到回流24小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到3.1g(94％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，3.77(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例43D
6-(溴甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43C产物(3.20g，12.4mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(4.44g，24.8mmol)和过氧化苯甲酰(0.1g，0.41mmol)在四氯化碳(100mL)中的混合物加热到回流24小时、过滤并浓缩。将浓缩物通过快速硅胶柱层析(用93∶7乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到3.80g(80％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.46-7.32(m，2H)，7.38-7.37(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，4.26(s，2H)，3.76(s，3H).
实施例43E
5-(3-氯苯基)-6-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43D产物(2.30g，6.7mmol)和CaCO3(3.4g，33.8mmol)在水(50mL)和二噁烷(100mL)中的混合物加热到回流12小时，冷却到室温并浓缩。将浓缩物在水和乙酸乙酯间分配并用1N HCl将pH调节到4。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到1.25g(67％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 292(M+NH4)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(s，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.32-7.31(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，4.59(d，2H)，3.83(s，3H)，2.45(t，1H).
实施例43F
(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇
按照实施例1B的方法并用4-氯苯甲醛替代4-氰基苯甲醛来制备所需产物。
实施例43G
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43F产物(100mg，0.45mmol)、实施例43E产物(0.1mg，0.37mmol)和对甲苯磺酸(0.1g)在甲苯(20mL)中的混合物在Dean-Stark条件下加热到回流10小时，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用2MNa2CO3和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过制备型HPLC(以0.1∶100三氟乙酸/乙腈作为流动相)纯化而得到30mg(17％)所需产物。
MS(ESI)m/z 479(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，7.41-7.26(m，8H)，7.15-7.10(m，1H)，5.77(s，1H)，4.64-4.47(m，2H)，3.76(s，3H)，3.66(s，3H).
实施例44
4-(((4-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
将实施例38D产物(156mg，0.36mmol)用乙酸(20mL)和水(5mL)处理，加热到90℃12小时，冷却到室温并浓缩。浓缩物用2M Na2CO3处理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到所需产物，为乙酸盐形式。
MS(APCI)m/z 431(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4)：δ7.88(s，1H)，7.67-7.69(dd，2H)，7.57(s，1H)，7.47-7.39(m，3H)，7.34(d，2H)，7.28(dt，1H)，6.79(s，1H)，6.40(s，1H)，5.62(s，1H)，4.35(d，1H)，4.25(d，1H)，3.41(s，3H)，3.66(s，3H).
实施例45
4-(((4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在0℃下将实施例44产物(0.041g，0.1mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液用60％NaH/矿物油(4mg，0.1mmol)处理，搅拌15分钟，用0℃的碘代甲烷(15.6mg，0.11mmol)的DMF(0.5mL)溶液处理，搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵洗脱)纯化来提供所需产物。
MS(APCI)m/z 431(M+H)+；1H NMR(MeOH-d4)δ8.92(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，2H)，7.50-7.41(m，5H)，7.32(d，1H)，7.24(s，1H)，6.67(s，1H)，5.86(s，1H)，4.52(d，1H)，4.40(d，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H).
实施例46
N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺
实施例46A
1-(溴甲基)-4-碘-2-硝基苯
按照实施例31B的方法并用4-碘-1-甲基-2-硝基苯替代实施例31A产物来制备所需产物。
实施例46B
4-(((4-碘-2-硝基苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例1C的方法并用实施例46A产物替代实施例1A产物来制备所需产物。
实施例46C
4-(((2-氨基-4-碘苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在室温下将实施例46B产物(0.8g，2.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液用SnCl2·2H2O(1.41g，6.3mmol)和浓盐酸(20mL)处理，搅拌12小时并浓缩。将浓缩物用NaOH水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(100∶3∶3，v/v)洗脱)纯化来提供所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 445(M+H)+。
实施例46D
N-(2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-碘苯基)-2-噻吩磺酰胺
将46C产物(0.1g，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温下用2-噻吩磺酰氯(0.043g，0.24mmol)和吡啶(0.2mL)处理，搅拌2天，并通过硅胶快速柱层析(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100∶3∶3(v/v)洗脱)纯化而得到所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 590(M+H)+。
实施例46E
N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺
将实施例46D产物(0.10g，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液用Zn(CN)2(11mg，0.093mmol)、Pd(PPh3)4(10.8mg，0.00935mmol)处理，用氮气冲洗，加热到80℃5小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将浓缩物通过硅胶快速柱层析(用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100∶3∶3(v/v)洗脱)纯化而得到所需产物。
MS(ESI)m/z 490(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.69(m，3H)，7.60-7.57.(m，2H)，7.47-7.42(m，4H)，7.30(d，1H)，7.06-7.01(m，2H)，5.79(s，1H)，4.45(d，1H)，4.43(d，1H)，3.37(s，3H).
实施例47
N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺
按照实施例46的方法并用4-甲苯磺酰氯替代2-噻吩磺酰氯来制备所需化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.69(m，3H)，7.53-7.47(m，6H)，7.38(dd，1H)，7.24-7.19(m，3H)，7.00(s，1H)，5.55(s，1H)，4.48(d，1H)，4.37(d，1H)，3.36(s，3H)，2.40(s，3H).
实施例48
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
将实施例43E产物(1.0g，3.64mmol)和实施例1B产物(776mg，3.64mmol)在甲苯(20mL)中的溶液用对甲苯磺酸(1.04g，5.46mmol)处理，在Dean-Stark条件下加热到回流5小时，并冷却到室温。滗析除去剩余的甲苯而留下粘稠油状物，将其溶解于含极少量甲醇的乙酸乙酯中。得到的溶液依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(先用二氯甲烷洗脱，然后用99∶1到49∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化而得到所需产物。MS(ESI)m/z470(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.70(d，2H)，7.56(s，1H)，7.44(d，2H)，7.36-7.30(m，3H)，7.16-7.13(s，1H)，6.71(s，1H)，5.69(s，1H)，4.53(q，2H)，3.78(s，3H)，3.37(s，3H).
实施例49
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例49A
5-溴-6-(溴甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43D的方法并用实施例43B产物替代实施例43C产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，4.81(s，2H)，3.76(s，3H).
实施例49B
5-溴-6-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43E的方法并使用实施例49A产物替代实施例43D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 243(M+H)+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，5.86(t，1H)，4.65(d，2H)，3.63(s，3H).
实施例49C
5-(3，5-二氟苯基)-6-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43C的方法并用实施例49B产物和3，5-二氟苯基硼酸分别替代实施例43B产物和3-氯苯基硼酸来制备所需产物。
实施例49D
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例49C产物替代实施例43E产物来制备所需产物。将经纯化的产物在4M HCl/二噁烷(2mL)中的溶液搅拌1小时并浓缩。浓缩液用水(2mL)处理并冻干而得到盐酸盐。
MS(ESI)m/z 472(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.84(d，2H)，7.48(d，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.15-6.95(m，2H)，5.96(s，1H)，4.52(dd，2H)，3.65(s，3H)，3.59(s，3H).
实施例50
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例50A
1，6-二甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43C的方法并用3-三氟甲氧基苯基硼酸替代3-氯苯基硼酸来制备所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.08-7.07(m，1H)，3.68(s，3H)，2.38(s，3H).
实施例50B
6-(溴甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43D的方法并用实施例50A产物替代实施例43C产物来制备所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.54(t，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，4.24(2H)，3.79(s，3H).
实施例50C
6-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43E的方法并用实施例50B产物替代实施例43D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 325(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.51(s，2H)，3.77(s，3H).
实施例50D
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例50C产物替代实施例43E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 520(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.55-7.41(m，4H)，7.36-7.31(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，5.68(s，1H)，4.55(abq，2H)，3.78(3H)，3.35(s，3H).
实施例51
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例51A
5-(3，5-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例43C的方法并用3，5-二氯苯基硼酸和实施例49B产物分别替代3-氯苯基硼酸和实施例43B产物来制备所需产物。
实施例51B
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例51A产物替代实施例43E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.78(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.41(d，2H)，7.45(d，2H)，6.49(d，1H)，5.77(s，1H)，4.42(q，2H)，3.64(s，3H)，3.38(s，3H)；分析计算值C26H19Cl2N5O2·0.45CH2Cl2：C，58.55；H，3.70；N，12.91.实测值：C，58.55；H，3.57；N，12.72.
实施例52
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例52A
4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟苄腈(10.0g，0.05mol)的甲醇(150mL)溶液用二氯化(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)合钯(II)络合物与二氯甲烷(1∶1)(0.408g，0.5mmol)和三乙胺(13.9mL)处理，在450psi CO压力下加热到115℃24小时，冷却到室温，过滤并浓缩得到其纯度满足后续用途而无需进一步纯化的所需产物。
实施例52B
2-氟-4-(羟甲基)苄腈
在室温下将实施例52A产物(1.0g，5.58mmol)的THF(20mL)溶液用CaCl2(1.24g，11.16mmol)的乙醇(20mL)溶液处理。得到的溶液用NaBH4(845mg，22.33mmol)处理20分钟，搅拌1.25小时，然后用饱和氯化铵(100mL)缓慢猝灭，并浓缩。剩余的水相部分用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并将合并的萃取液经硫酸镁干燥、过滤并浓缩而得到所需产物。
MS(APCI)m/z 169(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(t，1H)，7.29-7.23(m，2H)，4.80(s，2H).
实施例52C
2-氟-4-甲酰基苄腈
将实施例52B产物(1.23g，8.17mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液用MnO2处理，加热到100℃1小时，并冷却到室温。冷却的溶液通过在玻璃料漏斗上的硅藻土(Celite_)过滤并用1∶1二氯甲烷/甲醇(200mL)冲洗。将滤液浓缩并将浓缩液通过硅胶快速柱层析纯化(使用19∶1到4∶1己烷/乙酸乙酯的溶剂梯度洗脱)而得到所需产物。
MS(APCI)m/z 149(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.88-7.71(m，3H).
实施例52D
2-氟-4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
在0℃下将5-碘-1-甲基-1H-咪唑(250mg，1.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液用3M苯基溴化镁/乙醚(0.4mL，1.2mmol)处理，搅拌30分钟，加温到室温，搅拌30分钟，冷却到0℃并用实施例52C产物(150mg，1.0mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液处理。将混合物加温到室温，搅拌2天，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵猝灭。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。浓缩物溶解于1∶1乙酸乙酯/乙醚中，过滤，用1∶1乙酸乙酯/乙醚洗涤并干燥而得到所需产物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(dd，1H)，7.56(s，1H)，7.51(d，1H)，7.42-7.38(m，1H)，6.42(s，1H)，6.28-6.24(m，1H)，5.93-5.91(m，1H)，3.52(s，3H).
实施例52E
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例52D产物替代实施例1B产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，7.17-7.15(m，1H)，6.75(s，1H)，5.72(s，1H)，4.55(q，2H)，3.78(s，3H)，3.38(s，3H).
实施例53
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例53A
4-(溴甲基)-3-氟苄腈
按照实施例43D的方法并用3-氟-4-甲基苄腈替代实施例43C产物来制备所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.36(m，3H)，4.50-4.49(m，2H)。
实施例53B
3-氟-4-(羟甲基)苄腈
按照实施例43E的方法并用实施例53A产物替代实施例43D产物来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 169(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.58(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，4.79(s，2H).
实施例53C
3-氟-4-甲酰基苄腈
将实施例53B产物(340mg，2.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下用Dess-Martin periodinane(1.9g，4.5mmol)处理，搅拌5分钟，并浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)来提供所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.54(dd，1H)；
实施例53D
3-氟-4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例52D的方法并用实施例53C产物替代实施例52C产物来制备所需产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.93(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.42(dd，1H)，6.69(s，1H)，6.15(s，1H)，4.89(s，3H).
实施例53E
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例53D产物替代实施例1B产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.64-7.51(m，4H)，7.43-7.29(m，3H)，7.17-7.13(m，1H)，6.63(s，1H)，5.88(s，1H)，4.59(q，2H)，3.77(s，3H)，3.51(s，3H).
实施例54
6-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
实施例54A
2-氯-4-碘苄腈
在0℃下将4-氢基-2-氯苄腈(30.5g，0.2mol)在1∶1乙醚/3M HCl(600mL)中的溶液用15分钟滴加亚硝酸钠(18g，0.26mol)的水(100mL)溶液来处理，搅拌15分钟，然后用45分钟滴加碘化钾(50g，0.3mol)的水(50mL)溶液处理，加温到室温并搅拌1.5小时。有机相用水(3×100mL)洗涤，合并的水层用乙醚萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠、25％硫代硫酸钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化，在己烷中研磨，过滤并干燥而得到所需产物。
实施例54B
3-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
按照实施例52A的方法并用实施例54A产物替代4-溴-2-氟苄腈制备所需产物。
实施例54C
2-氯-4-(羟甲基)苄腈
按照实施例52B的方法并用实施例54B产物替代实施例52A产物来制备所需产物。
实施例54D
2-氯-4-甲酰基苄腈
按照实施例52C的方法并实施例54C产物替代实施例52B产物来制备所需产物。
实施例54E
2-氯-4-(羟基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
按照实施例1B的方法并用实施例54D产物替代4-氰基苯甲醛来制备所需产物。MS(ESI)m/z 248(M+H)+。
实施例54F
6-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈
按照实施例48的方法并用实施例54E产物替代实施例43E产物来制备所需产物。粗产物通过制备HPLC(以0.1∶100三氟乙酸/乙腈为流动相)进行纯化而得到所需产物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81(d，1H)，7.57(d，1H)，7.46-7.35(m，4H)，7.28-7.27(m，1H)，7.16-7.14(m，1H)，5.82(s，1H)，4.65(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H).
实施例55
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈
实施例55A
3-溴-4-(乙氧基甲氧基)苄腈
在室温下将3-溴-4-羟基苄腈(25g，125mmol)的THF(375mL)溶液用95％NaH(4.3g，170mmol)分次处理。得到的淤浆加热到60℃30分钟，用氯甲基乙基醚(25g，260mmol)处理，并将混合物在60℃再搅拌2小时。将反应物冷却到室温，浓缩到脂膏状，用水(200mL)处理并过滤。固体物在五氧化二磷存在下在真空下干燥约16小时而得到30g(95％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 273，275(M+H+NH3)+；1HNMR(CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.25(d，1H)，5.35(s，2H)，3.76(q，2H)，1.23(t，3H).
实施例55B
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(乙氧基甲氧基)苄腈
将实施例55A(2.6g，10mmol)、3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸、甲苯(40mL)和2M碳酸钠水溶液(40mL)的混合物用氮气吹扫，用四(三苯膦)合钯(0)(0.45g，0.39mmol)处理，加热到回流约16小时，冷却到室温，然后在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用2M碳酸钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化而得到2.8g(95％)所需产物。MS
(DCI/NH3)m/z 315(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，2H)，7.30(d，1H)，6.97(d，1H)，6.90(d，1H)，6.88(s，1H)，6.01(s，2H)，5.25(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例55C
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基苄腈
将实施例55B产物(2.8g，9.5mmol)在THF(35mL)、水(7mL)、甲醇(3mL)和37％HCl(2mL)中的溶液加热到回流75分钟，冷却到室温，浓缩，并在水和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩而得到2.2g(97％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.53(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，6.87(m，2H)，6.04(s，2H).
实施例55D
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)苄腈
在室温下将4-氰基苯甲酰甲基溴(2.7g，12mmol)、实施例55C产物(2.2g，9.2mmol)和碳酸钾(1.8g，13mmol)在DMF(20mL)中的混合物在干燥管中搅拌2.5小时并在水和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，合并的水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析纯化(用70∶30己烷/乙酸乙酯洗脱)而得到2.9g(86％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 400(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，H)，27.75(m，2H)，7.60(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.84(d，1H)，6.01(s，2H)，5.32(s，2H).
实施例55E
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈
在-78℃下，往1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑(2.0g，10mmol)的THF(25mL)溶液中滴加1.7M叔丁基锂/戊烷(6.0mL，10.2mmol)处理，搅拌30分钟，然后加入(全部一次性加入)到实施例55D产物(2.9g，7.6mmol)的THF(25mL)溶液中，并搅拌1小时。混合物用甲醇(2mL)猝灭，用1.0M叔丁基氟化铵/THF(10mL)处理，并加温到室温。1小时后，将反应物在水和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过与乙酸乙酯一起研磨而得到1.5g(42％)游离碱。将固体物在乙腈(20mL)中淤浆化，用2N HCl(3mL)处理，浓缩，溶解于水(50mL)中，冷却到冷冻并冻干而得到盐酸盐。MS(ESI)m/z 465(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.67(d，1H)，7.46(d，2H)，7.44(d，1H)，7.11(s，1H)，6.90(d，1H)，6.83(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.10(d，2H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H21ClN4O4·1.00H2O：C，62.49；H，4.47；N，10.80.实测值：C，62.31；H，4.28；N，10.75.
实施例56
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈
在-10℃下将三氟化(二乙氨基)硫(1.8mL，2.4g，14.8mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液用实施例55E产物(1.1g，2.4mmol)处理，搅拌1小时，倾入到冰上，然后在2M碳酸钠溶液、异丙醇和二氯甲烷间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析纯化(用98.5∶1.5∶0.25乙酸乙酯/乙酸乙酯/浓氨水洗脱)纯化而得到0.94g(85％)游离碱。将固体物在乙腈(20mL)中淤浆化，用2N HCl(3mL)处理，浓缩，溶解于水(50mL)中，冷却到冷冻并冻干而得到盐酸盐。
MS(ESI)m/z 467(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.11(m，1H)，7.90(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，3H)，6.90(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.10(m，2H)，5.08，5.00(均为m，总共2H)，3.45(s，3H)；分析计算值C27H20ClFN4O3·0.90H2O：C，62.47；H，4.23；N，10.79.实测值：C，62.50；H，4.48；N，10.76.
实施例57
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
实施例57A
6-(乙氧基甲氧基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3-甲氧基苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.60(dd，1H)7.36(d，1H)，7.32(m，1H)，7.03(m，1H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，5.25(s，2H)，3.85(s，3H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例57B
6-羟基-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例57A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 243(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，1H)，5.81(s，1H)，3.87(s，3H).
实施例57C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例57B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.95(m，2H)，7.72(m，2H)，7.63(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.03(m，2H)，6.94(m，1H)，6.90(d，1H)，5.30(s，2H)，3.83(s，3H).
实施例57D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例57C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 451(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.64(d，2H)，7.41(d，1H)，7.33(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.11(s，1H)，6.96(dd，1H)，6.92(dd，1H)，16.82(d，1H)，4.71(d，1H)，4.54(d，1H)，3.79(s，3H)，3.35(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H23ClN4O3·0.95H2O：C，64.34；H，4.98；N，11.11.实测值：C，64.27；H，4.83；N，11.12.
实施例58
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例57D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 453(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.02(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.82(d，2H)，7.74(d，1H)，7.48(d，1H)，7.40(d，2H)，7.25(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.82(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.03(s，1H)，4.96(s，1H)，3.77(s，3H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H22ClFN4O2·1.65H2O：C，62.52；H，4.92；N，10.80.实测值：C，62.49；H，4.72；N，10.64.
实施例59
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈
实施例59A
4-(乙氧基甲氧基)-3-喹啉-8-基苄腈
在实施例55B中通过用8-喹啉硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸并将乙醇(25mL)和LiCl(1.0g，23mmol)加入到反应物中来制备所需产物。通过硅胶快速柱层析(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化提供所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.86(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.70(m，2H)，7.63(m，2H)，7.43(m，1H)，7.38(m，1H)，5.10(s，2H)，3.52(q，2H)，1.12(t，3H).
实施例59B
4-羟基-3-喹啉-8-基苄腈
按照实施例55C的方法并用实施例59A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 247(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.93(dd，1H)，8.40(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.88(dd，1H)，7.75(m，2H)，7.65(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.20(d，1H).
实施例59C
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈
按照实施例55D的方法用实施例59B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。通过硅胶快速柱层析(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化提供所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 390(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ8.80(dd，1H)，8.20(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.68(m，4H)，7.48(m，2H)，7.45(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.03(d，1H)，5.11(s，2H).
实施例59D
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈
按照实施例55E的方法并用实施例59C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 472(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.85(dd，1H)，8.70(br d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.74(m，3H)，7.65(m，2H)，7.44(d，1H)，7.27(d，2H)，7.00(br s，1H)，6.69(d，2H)，4.65(d，1H)，4.38(d，1H)，3.18(s，3H)；分析计算值C29H23Cl2N5O2·2.30H2O：C，59.45；H，4.75；N，11.95.实测值：C，59.47；H，4.76；N，11.78.
实施例60
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈
按照实施例56的方法并用实施例59D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(APCI)m/z 474(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.86(d，1H)，8.78(m，1H)，8.21(d，1H)，8.00(m，2H)，7.75(m，3H)，7.63(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(d，2H)，6.83(d，2H)，4.90(m，2H)，3.20(s，3H)；分析计算值C29H22Cl2FN5O·1.85H2O：C，60.08；H，4.47；N，12.08.实测值：C，60.07；H，4.42；N，12.13.
实施例61
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
实施例61A
6-(乙氧基甲氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3，4-二氟苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.33(m，1H)，7.32(d，1H)，7.27(m 1H)，7.18(m，1H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例61B
3’，4’-二氟-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例61A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.32(m，2H)，7.20(m，1H)，7.03(d，1H)，5.68(s，1H).
实施例61C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用时实施例61B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.80(m，2H)，7.60(m，2H)，7.39(m，1H)，7.22(m，2H)，6.87(d，1H)，5.40(s，2H).
实施例61D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例61C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.73(d，2H)，7.45(m，5H)，7.18(m，2H)，4.78(d，1H)，4.64(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C26H19ClF2N4O2·0.50H2O：C，62.22；H，4.02；N，11.16.实测值：C，62.20；H，3.78；N，11.10.
实施例62
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例61D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.80(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47(d，2H)，7.41(ddd，1H)，7.27(ddd，1H)，7.10(m，1H)，5.09(s，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s 3H)；分析计算值C26H18ClF3N4O·0.90H2O：C，61.10；H，3.90；N，10.96.实测值：C，61.14；H，4.06；N，10.86.
实施例63
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例63A
6-(乙氧基甲氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.48(m，2H)，7.32(d，1H)，7.28(m 2H)，5.26(s，2H)，3.65(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例63B
6-羟基-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例63A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，2H)，7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，7.03(d，1H)，5.73(s，1H).
实施例63C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例63B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.78(m，2H)，7.60(m，2H)，7.54(m，2H)，7.27(m，2H)，6.89(d，1H)，5.36(s，2H).
实施例63D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例63C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.69(d，2H)，7.43(m，4H)，7.34(m，3H)，7.10(s，1H)，4.76(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H20ClF3N4O3·0.50H2O：C，58.97；H，3.85；N，10.19.实测值：C，59.09；H，3.97；N，10.26.
实施例64
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例63D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.14(s，1H)8.13(d，1H)7.92(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.79(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(d，2H)，7.33(m，4H)，5.09(s，1H)，5.02(s，1H)，3.41(s，3H)；分析计算值C27H19ClF4N4O2·1.15H2O：C，57.54；H，3.81；N，9.94.实测值：C，57.52；H，3.78；N，9.90.
实施例65
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-联苯-3-腈
实施例65A
3’-氯-6-(乙氧基甲氧基)-4’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3-氯-4-氟苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 323，325(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.30(m，2H)，7.20(dd，1H)，5.27(s，2H)，3.67(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例65B
3’，4’-二氟-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例65A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 265，267(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.55(m，3H)，7.33(m，1H)，7.30(d，1H)，7.02(d，1H)，5.59(s，1H).
实施例65C
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-4’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例65B产物替代实施例55C产物来制备所需产物，并与乙酸乙酯一起研磨纯化。MS(DCI/NH3)m/z 408，410 (M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.89(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.50(dd，1H)，7.36(d，1H)，5.85(s，2H).
实施例65D
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例65C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 473，475(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.32(m，1H)，7.11(s，1H)，4.73(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C26H19Cl2FN4O2·0.65H2O：C，59.93；H，3.93；N，10.75.实测值：C，59.89；H，3.97；N，10.85.
实施例66
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例65D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 475，477(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.09(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.87(d，2H)，7.82(d，1H)，7.51(m，2H)，7.45(m，2H)，7.40(d，1H)，7.28(ddd，1H)，5.07(s，1H)，5.00(d，1H)，3.42(s，3H)；分析计算值C26H18Cl2F2N4O·1.30H2O：C，58.40；H，3.88；N，10.48.实测值：C，58.44；H，3.94；N，10.41.
实施例67
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
实施例67A
6-(乙氧基甲氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3，5-二氟苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.33(d，1H)，7.00(m，2H)，6.83(m，1H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例67B
3’，5’-二氟-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例67A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 249(M+H+NH3)+。
实施例67C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例67B产物替代实施例55C产物来制备所需产物，并与乙酸乙酯一起研磨纯化。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)8.07(d，2H)，7.93(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.43(m，3H)，7.27(m，1H)，5.87(s，2H).
实施例67D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例67C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.03(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，1H)，7.42(d，2H)，7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，7.08(m，2H)，4.78(d，1H)，4.64(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值
C26H19ClF2N4O2·1.00H2O：C，61.12；H，4.14；N，10.97.实测值：C，60.92；H，3.85；N，11.01.
实施例68
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’，5’-二氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例67D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.10(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.85(m，3H)，7.53(d，1H)，7.46(d，2H)，7.24(m，1H)，6.95(m，2H)，5.10(s，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s，3H)，分析计算值C26H18ClF3N4O·0.50H2O：C，61.97；H，3.80；N，11.12.实测值：C，61.91；H，3.93；N，10.79.
实施例69
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例69A
6-(乙氧基甲氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.37(m，2H)，7.32(d，1H)，7.24(m，1H)，5.26(s，2H)，3.67(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例69B
6-羟基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例69A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.58(m，3H)，7.40(m，1H)，7.35(m，2H)，7.06(d，1H)，5.89(s，1H).
实施例69C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例69B替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.75(m，2H)，7.61(m，2H)，7.45(m，2H)，7.39(m，1H)，7.26(m，1H)，6.90(d，1H)，5.33(s，2H).
实施例69D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例69C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.64(d，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，5H)，7.13(s，1H)，4.76(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H20ClF3N4O3·0.40H2O：C，59.16；H，3.82；N，10.22.实测值：C，59.18；H，3.73；N，10.31.
实施例70
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例69D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.09(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.81(m，3H)，7.50(m，2H)，7.40(m，3H)，7.30(d，1H)，7.25(s，1H)，5.06(s，1H)，5.00(m，1H)，3.41(s，3H)；分析计算值C27H19ClF4N4O2·0.60H2O：C，58.57；H，3.68；N，10.12.实测值：C，58.59；H，3.96；N，9.97.
实施例71
3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例71A
3’，4’-二氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3，4-二氯苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 339，341(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.62(dd，1H)，7.56(m，2H)，7.50(d，1H)，7.30(m，2H)，5.27(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例71B
3’，4’-二氯-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例71A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 281，283(M+H+NH3)+。
实施例71C
3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例71B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 424，426(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(m，2H)，8.05(m，2H)，7.92(d，1H)，7.88(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.38(d，1H)，5.83(s，2H).
实施例71D
3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例71C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 489，491(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.68(m，3H)，7.63(d，1H)，7.46(d，1H)，7.40(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.15(s，1H)，4.74(d，1H)，4.62(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值
C26H19Cl3N4O2·0.80H2O：C，57.81；H，3.84；N，10.37.实测值：C，57.82；H，3.64；N，10.02.
实施例72
3’，4’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例71D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 491，493(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.10(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.83(m，3H)，7.60(d，1H)，7.56(d，1H)，7.52(d，1H)，7.45(d，2H)，7.24(dd，1H)，5.07(m，1H)，5.00(m，1H)，3.43(s，3H)；分析计算值C26H18Cl2FN4O·1.45H2O：C，56.38；H，3.80；N，10.11.实测值：C，56.43；H，3.78；N，9.76.
实施例73
3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例73A
3’，5’-二氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3，5-二氯苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 339，341(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，3H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例73B
3’，5’-二氯-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例73A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 281，283(M+H+NH3)+。
实施例73C
3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例73B产物替代实施例55C产物来制备所需产物，并与乙酸乙酯一起研磨纯化。MS(DCI/NH3)m/z 424，426(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.16(d，2H)，8.05(d，2H)，7.93(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.70(d，2H)，7.60(dd，1H)，7.39(d，1H)，5.85(s，2H).
实施例73D
3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例73C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 489，491(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.68(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.47(m，3H)，7.38(d，2H)，7.16(s，1H)，4.73(d，1H)，4.59(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C26H19Cl3N4O2·0.80H2O：C，57.81；H，3.84；N，10.37.实测值：C，57.81；H，3.85；N，10.18.
实施例74
3’，5’-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例73D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 491，493(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.14(m，1H)，7.94(d，1H)，7.86(d，2H)，7.83(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51(d，1H)，7.44(d，2H)，7.37(s，2H)，5.07(m，1H)，5.00(m，1H)，3.43(s，3H)；分析计算值C26H18Cl2FN4O·0.85H2O：C，57.50；H，3.66；N，10.32.实测值：C，57.55；H，3.84；N，10.01.
实施例75
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-联苯-3-腈
实施例75A
6-(乙氧基甲氧基)-3′-氟-1，1′-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3-氟苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，(m，1H)，7.33(m，1H)，7.20(m，2H)，7.08(m，1H)，5.26(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例75B
3’-氟-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例75A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 231(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.19(m，1H)，7.10(d，1H).
实施例75C
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例75B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 374(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.85(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，7.22(m，1H)，5.86(s，2H).
实施例75D
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例75C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.00(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.70(d，2H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.17(m，4H)，4.77(d，1H)，4.60(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C26H20ClFN4O2·1.00H2O：C，63.35；H，4.50；N，11.37.实测值：C，63.39；H，4.36；N，11.35.
实施例76
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3’-氟-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例75D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 441(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.11(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.78(d，1H)，7.53(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(m，1H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，7.02(m，1H)，5.09(d，1H)，5.02(s，1H)，3.43(s，3H)；分析计算值C26H19ClF2N4O·0.90H2O：C，63.33；H，4.25；N，11.36.实测值：C，63.38；H，4.42；N，11.19.
实施例77
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例77A
3′-氯-6-(乙氧基甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈
按照实施例55B的方法并用3-氯苯基硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 305，307(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，4H)，5.26(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例77B
3’-氯-6-羟基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55C的方法并用实施例77A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 247，249(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ10.92(br s，1H)，7.78(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.64(m，1H)，7.45(m 3H)，7.10(d，1H).
实施例77C
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55D的方法并用实施例77B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 390，392(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(d，2H)，8.07(d，2H)，7.86(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，2H)，7.34(d，1H)，5.86(s，2H).
实施例77D
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例55E的方法并用实施例77C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 455，457(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.05(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.67(d，2H)，7.45(m，4H)，7.36(d，2H)，7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，4.75(d，1H)，4.58(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C26H20Cl2N4O2·1.20H2O：C，60.88；H，4.40；N，10.92.实测值：C，60.87；H，4.28；N，10.71.
实施例78
3’-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例77D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 457，459(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.13(m，1H)，7.92(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.80(d，1H)，7.51(d，1H)，7.45(m，3H)，7.40(d，1H)，7.36(m，1H)，7.20(m，1H)，5.07(s，1H)，5.00(d，1H)，3.43(s，3H)；分析计算值C26H19Cl2FN4O·0.85H2O：C，61.39；H，4.10；N，11.01.实测值：C，61.44；H，3.94；N，10.81.
实施例79
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈
实施例79A
2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸
在-78℃将1.5M叔丁基锂/戊烷(130mL，195mmol)的乙醚(500mL)溶液用5-溴-2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯(18g，76mmol)/乙醚(80mL)处理，搅拌1小时，用硼酸三异丙酯(37mL，160mmol)处理，加温到室温1小时，倾入到4M NaOH(700mL)中，搅拌15分钟，冷却，用浓盐酸将pH调节到1，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤，并浓缩而得到14.7g(95％)所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.75(m，1H)，7.66(m，1H)，7.51(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H).
实施例79B
3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(乙氧基甲氧基)苄腈
按照实施例55B的方法并用实施例79A产物替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 351(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.61(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.33(d，1H)，7.20(s，1H)，7.12(s，2H)，5.28(s，2H)，3.68(q，2H)，1.20(t，3H).
实施例79C
3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-羟基苄腈
按照实施例55C的方法并用实施例79B产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 293(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.57(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.19(m，3H)，7.04(d，1H)，5.55(s，1H).
实施例79D
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈
按照实施例55D的方法并用实施例79C产物替代实施例55C产物制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 436(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.79(m，2H)，7.60(m，2H)，7.30(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.88(d，1H)，5.40(s，2H).
实施例79E
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈
按照实施例55E的方法并用实施例79D产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 501(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.02(d，1H)，7.88(dd，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.50(d，1H)，7.43(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(m，2H)，4.80(d，1H)，4.66(d，1H)，3.40(s，3H-含水峰)；分析计算值C27H19F2ClN4O4·1.60H2O：C，57.32；H，3.96；N，9.90.实测值：C，57.51；H，4.38；N，10.04.
实施例80
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈
按照实施例56的方法并用实施例79E产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 503(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.05(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.52(d，1H)，7.47(d，2H)，7.39(d，1H)，6.90(m，2H)，5.10(s，1H)，5.03(s，1H)，3.42(s，3H)；分析计算值C27H18F3ClN4O3·0.65H2O：C，58.90；H，3.53；N，10.35.实测值：C，58.93；H，3.60；N，9.81.
实施例81
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)苄腈
实施例81A
4-(乙氧基甲氧基)-3-(1-萘基)苄腈
按照实施例55B的方法并用1-萘硼酸替代3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.71(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，3H)，7.38(m，3H)，5.10(m，2H)，3.48(m，2H)，1.10(t，3H).
实施例81B
4-羟基-3-(1-萘基)苄腈
按照实施例55C的方法并用实施例81A产物替代实施例55B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 263(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.67(dd，1H)，7.58(m，2H)，7.53(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.13(d，1H)，5.33(s，1H).
实施例81C
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氧代乙氧基)-3-(1-萘基)苄腈
按照实施例55D的方法并用实施例81B产物替代实施例55C产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 406(M+H+NH3)+；1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.65(m，3H)，7.50(m，2H)，7.40(m，4H)，7.34(m，1H)，7.00(d，1H)，5.11(s，2H).
实施例81D
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)苄腈
按照实施例55E的方法并用实施例81C产物替代实施例55D产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 471(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91，8.89(均为s，总共1H)，8.00(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.20，7.14(均为d，总共2H)，7.04(d，1H)，6.93(d，1H)，6.60(m，2H)，4.68，4.57(均为d，总共1H)，4.30，4.25(均为d，总共1H)，3.12，3.10(均为s，总共3H)，分析计算值C30H23ClN4O2·0.80H2O：C，69.17；H，4.95；N，10.54.实测值：C，69.17；H，4.95；N，10.54.
实施例82
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例63D的方法并用1-(三甲基甲硅烷基)噻唑替代1-甲基-2-(三乙基甲硅烷基)-1H-咪唑来制备所需产物。所述游离碱通过快速柱层析(使用3∶7己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)纯化而得到所需产物。
MS(ESI)m/z 508(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(dd，1H)7.77(d，1H)，7.74(m，2H)，7.63(m，2H)，7.46(d，1H) 7.33(m，2H)，7.19(d，2H)，4.88(d，1H)，4.74(d，1H)；分析计算值C26H17ClF3N3O3S：C，57.41；H，3.15；N，7.72.实测值：C，57.09；H，3.24；N，7.71.
实施例83
6-(2-氨基-2-(4-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
在-70℃下将实施例64产物(0.9g，1.64mmol)/NH4OH(15mL)和1，4-二噁烷(6mL)的混合物在试管中用氨气处理而形成液体氨(1mL)。将试管密封，在90℃加热过夜，冷却到-70℃，小心打开并加温到室温。将混合物用乙酸乙酯(1×150mL)萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用0-3％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度洗脱)纯化而得到234mg(28％)所需产物。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.73(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.56-7.52(m，3H)，7.38-7.25(m，7H)，7.10(d，1H)，4.56(dd，2H)，3.24(s，3H).
实施例84
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
实施例84A
4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)环氧乙烷-2-基)苄腈
将95％NaH(1.0g，39.6mmol)在DMSO(23mL)中的淤浆加热到75℃45分钟。除去加热浴，加入THF(28mL)，将溶液冷却到-7℃。将混合物用-10℃的硫酸甲酯三甲基锍盐(7.2g，38.3mmol)的DMSO(15mL)溶液处理并加入THF(10mL)，接着加入实施例37F产物(5.7g，27.0mmol)在DMSO(15mL)中的淤浆和THF(15mL)。10分钟后，除去冷却浴，在室温下搅拌反应物70分钟，并在水和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过硅胶快速柱层析(用97.5∶2.5二氯甲烷/乙醇洗脱)纯化而得到3.9g(64％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(m，2H)，7.68(s，1H)，7.32(m，2H)，7.13(d，1H)，3.60(d，1H)，3.20(d，1H).
实施例84B
3-氯-4-(甲氨基)苄腈
将3-氯-4-氟苄腈(5.2g，33mmol)、THF(55mL)和40％甲胺/水(25mL，290mmol)的混合物在密封试管中加热到65℃1.5小时后，冷却到室温。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在五氧化二磷存在下将得到的固体物在高真空下干燥约16小时而得到6.3g(95％)所需产物。MS(DCI/NH3)m/z 184，186(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d，1H)，7.55(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.52(br q，1H)，2.80(d，3H).
实施例84C
3’-甲氧基-6-(甲氨基)-1，1-联苯-3-腈
按照实施例31A的方法，用实施例84B产物替代3-氯-4-甲基苄腈并将反应物加热到55℃16小时来制备所需产物。通过硅胶快速柱层析(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化提供所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 256(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.30(d，1H)，6.96(m，1H)，6.92(m，1H)，6.90(m，1H)，6.67(d，1H)，5.74(br q，1H)，3.80(s，3H)，2.73(d，3H).
实施例84D
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
将实施例84C产物(3.5g，14.9mmol)的DMF(35mL)溶液用95％NaH(0.42g，16.7mmol)处理，在室温下搅拌1.5小时，用实施例84A产物(2.8g，12.6mmol)的DMF(10mL)溶液处理，在室温下搅拌2小时。将反应物倾入到水中并过滤。将固体物在五氧化二磷存在下在高真空下干燥16小时，然后通过硅胶快速柱层析(用97∶3∶0.5、接着用93∶7∶1乙酸乙酯/乙醇/浓氨水洗脱)纯化而得到2.1g(36％)游离碱。按实施例55E所述制备盐酸盐。
MS(APCI)m/z 464(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，7.76(d，2H)，7.54(d，1H)，7.46(m，3H)，7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.83(m，2H)，6.58(d，1H)，4.05(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79(m，1H)，3.35(s，3H)，2.58(s，3H)；
分析计算值C28H26ClN5O2·1.85H2O：C，63.06；H，5.61；N，13.13.实测值：C，62.99；H，5.47；N，13.45.
实施例85
6-((2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例56的方法并用实施例84D产物替代实施例55E产物来制备所需产物。
  MS(ESI)m/z 466(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，7.89(d，2H)，7.63(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.41(d，1H)，7.22(m，2H)，6.92(dd，1H)，6.73(m，1H)，6.54(d，1H)，4.20(m，1H)，4.10(m，1H)，3.78(s，3H)，3.40(s，3H)，2.60(d，3H)；分析计算值C28H25ClFN5O·1.00H2O：C，64.67；H，5.23，N，13.47.实测值：C，64.64；H，5.00；N，13.30.
实施例86
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
实施例86A
6-(甲氨基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
在实施例31A中通过用实施例84B产物替代3-氯-4-甲基苄腈和用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代3-甲氧基苯基硼酸并将反应物加热到55℃16小时来制备所需产物。通过硅胶快速柱层析(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化来提供所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 310(M+H+NH3)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.54(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，2H)，7.29(d，1H)，6.64(d，1H)，4.39(br s，1H)，2.86(s，3H).
实施例86B
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-4’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-腈
按照实施例84D的方法并用实施例86A产物替代实施例84C产物来制备所需产物。
MS(ESI)m/z 518(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，7.82(d，2H)，7.70(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.53(d，2H)，7.40(d，1H)，7.33(d，2H)，7.27(d，1H)，7.20(d，2H)，6.89(s，1H)，4.08(d，1H)，3.90(d，1H)，3.35(s，3H)，2.44(s，3H)；分析计算值C28H23ClF3N5O2·0.90H2O：C，58.98；H，4.38；N，12.28.实测值：C，58.99；H，4.36；N，12.40.
实施例87
5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
实施例87A
5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯
在钢反应器中将3-氯-4-甲基苄腈(25.0g，0.165mol)的甲醇(250mL)溶液用碳酸锂(13.4g，0.182mol)和PdCl2·dppf(6.75g)处理。将反应器用氮气吹扫、密封并在400psi下加热到140℃17小时、过滤并浓缩。浓缩液用乙酸乙酯处理，用饱和碳酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液通过硅胶柱层析(95∶5到85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化来提供14.4g(50％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 193.0(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.22(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.37(d，1H)，3.93(s，3H)，2.68(s，3H).
实施例87B
2-(溴甲基)-5-氰基苯甲酸甲酯
按照实施例31B的方法并用实施例87A产物替代实施例31A产物来制备所需产物。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.61(d，1H)，4.96(s，2H)，3.99(s，3H).
实施例87C
5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酸甲酯
将实施例87B产物(0.100g，0.394mmol)和实施例1B产物(0.101g，0.472mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物用空气加热枪加温直到获得透明溶液，用氧化银(I)(0.365g，1.58mmol)处理，用铝箔包裹，并在室温下搅拌2天。固体物通过硅藻土(Celite_)过滤，浓缩并通过硅胶快速柱层析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化来提供78.5mg(52％)粉红色的所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 387.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.69(d，2H)，7.54(d，2H)，7.48(s，1H)，6.89(s，1H)，5.72(s，1H)，5.01(q，2H)，3.89(s，3H)，3.45(s，3H).
实施例87D
5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺
在0℃将2-氨基-4-甲基吡啶(112mg，1.04mmol)在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液用1M(CH3)2AlCl/己烷(1.0mL，1.04mmol)处理，在室温下搅拌15分钟，用实施例87C产物(40.0mg，0.104mmol)的1，2-二氯乙烷(1.5mL)溶液处理，加热到75℃约18小时，冷却，用二氯甲烷和水稀释，搅拌30分钟。有机相通过硅藻土(Celite_)过滤，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液使用硅胶快速柱层析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化来提供38mg(79％)所需产物。
MS(HR-FAB)：计算值：463.1882(M+H)+；
实测值：463.1883(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.53(br s，1H)，8.12(d，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.54-7.45(m，4H)，7.41(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.69(s，1H)，4.84(q，2H)，3.35(s，3H)，2.39(s，3H).
实施例88
N-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺
实施例88A
5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酸
在0℃下将实施例87C产物(0.426g，1.10mmol)的THF/甲醇(12mL/4mL)溶液用LiOH·H2O(0.139g，3.30mmol)的水(1mL)溶液处理，加温到室温，搅拌约18小时后浓缩。浓缩液溶解于水和乙酸乙酯中，水层用1N HCl将pH调节到5并用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到盐酸盐。浓缩物(0.349g，78％)直接使用而无需进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ9.11(br s，1H)，7.87(d，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.70(d，2H)，7.54(d，2H)，7.35(s，1H)，5.77(s，1H)，5.07(q，2H)，3.37(s，3H).
实施例88B
N-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺
将实施例88A(25.0mg，0.0611mmol)的DMF(1.5mL)溶液用3-氯苯胺(9.7μL，0.0917mmol)、EDC(17.6mg，0.0917mmol)、HOBT(12.4mg，0.0917mmol)和二异丙基乙胺(3.19μL，0.183mmol)处理，在室温下搅拌约24小时，并用乙酸乙酯和饱和NH4Cl稀释。分离后，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物使用快速层析(用乙酸乙酯/甲醇/NH4OH(10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1)洗脱)纯化而得到14.0mg(48％)灰白色固体形式的所需产物。
MS(ESI)m/z 482.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(s，1H)，7.54(d，1H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.26(m，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.09-7.08(m，1H)，6.69(s，1H)，5.55(s，1H)，4.76(q，2H)，3.28(s，3H).
实施例89
5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂坏戊烯-5-基)吡啶-2-腈
实施例89A
2-溴-3-甲基吡啶-1-氧化物
在0℃下将2-溴-3-甲基吡啶(10.0mL，0.0898mol)的二氯甲烷(150mL)溶液用分三等份的mCPBA(约77％，22.1g，0.0987mol)处理。将混合物加温到室温，搅拌18小时，冷却到0℃，并用1N NaOH(50mL)处理。有机相拥1N NaOH和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液通过硅胶快速柱层析(用乙酸乙酯和9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化而得到7.83g(47％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 187.9(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.28-8.26(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，2.46(s，3H).
实施例89B
6-溴-5-甲基吡啶-2-腈
将实施例89A(36.4g，0.194mol)的1，2-二氯乙烷(480mL)溶液用三甲基甲硅烷基氰化物(31.4mL，0.252mol)和二甲氨基甲酰氯(23.4mL，0.252mol)处理。将反应混合物加热到80℃5小时，冷却到室温，并搅拌约18小时。将混合物用10％碳酸氢钠溶液处理，搅拌10分钟，并用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液从乙酸乙酯重结晶三次而得到17.7g的所需产物，其中混有比例为2.7∶1的双氰基副产物。将混合物直接使用而无需纯化。
实施例89C
6-溴-5-(溴甲基)吡啶-2-腈
按照实施例31B的方法并用实施例89B产物替代实施例31A产物来制备如实施例89B中所述的混有双氰基副产物的所需产物。
实施例89D
6-溴-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)吡啶-2-腈
按照实施例87C的方法并用实施例89C产物替代实施例87B产物来制备如实施例89B中所述的与双氰基副产物混合物形式的所需产物。所述混合物未经纯化直接使用。
实施例89E
2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基硼酸
在-78℃下将5-溴-2，2-二氟苯并二氧杂环戊烯(1.18g，4.97mmol)的无水乙醚(8mL)溶液用2.5M正丁基锂/己烷(2.4mL，5.97mmol)处理，搅拌1小时并用硼酸三异丙酯(1.5mL，6.46mmol)处理。将混合物缓慢加温到室温并搅拌约18小时。反应物用饱和氯化铵/10％HCl猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液直接使用而无需纯化。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.11(m，3H)。
实施例89F
5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-腈
将实施例89D产物(45.0mg)在甲苯(1.8mL)和乙醇(1.8mL)中的溶液用实施例89E产物(44.4mg，2当量)、碳酸钠(25.6mg，2.2当量)和Pd(PPh3)4(6.4mg，2当量)处理。将混合物在一封盖的管瓶中加热到50℃约18小时并浓缩。浓缩物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过制备HPLC纯化而得到23mg双(三氟乙酸盐)形式的所需产物，所述HPLC使用Dynamx C18(5μm，21.4×250mm)柱和Rainin Dynamxa溶剂输送系统及Dynamax UV-DII检测器。所用的溶剂系统为含0.1％TFA的20％-100％线性梯度的乙腈/水。洗脱速率为10mL/mim并且紫外检测波长设在254nm。
MS(HR-FAB)m/z计算值：486.1378(M+H)+；实测值：486.1395(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.24(d，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，2H)，7.55(d，2H)，7.39(s，1H)，7.29(s，2H)，7.23(s，1H)，5.91(s，1H)，4.71(q，2H)，3.74(s，3H).
实施例90
5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(3，5-二氟苯基)吡啶-2-腈
按照实施例89F的方法并用3，5-二氟苯基硼酸替代实施例89E产物来制备双(三氟乙酸盐)形式的所需产物。
MS(HR-FAB)m/z
计算值：442.1479(M+H)+；实测值：442.1471(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ：8.90(s，1H)，8.24(d，1H)，7.94(d，1H)，7.79(d，2H)，7.57(d，2H)，7.27(s，1H)，7.14-7.08(m，3H)，5.95(s，1H)，4.71(q，2H)，3.74(s，3H)；分析计算值.C，52.03，H，2.86，N，10.46；实测值：C，52.82，H，2.98，N，10.60.
实施例91
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
实施例91A
3-碘-4-甲基苄腈
按照实施例54A的步骤，用2-氨基-3-甲基苄腈替代4-氨基-2-氯苄腈来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z261(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.32(d，Hz)，2.50(s，3H).
实施例91B
4-(溴甲基)-3-碘苄腈
按照实施例31B的方法并用实施例91A产物替代实施例31A来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 338.8(M+NH4)+；1H NMR(CDCl3)δ8.143(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.56(d，1H)，4.57(s，2H).
实施例91C
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-碘苄腈
按照实施例87的方法并用实施例91B产物替代实施例87B产物来制备所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 455.0(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.11(d，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.56(t，3H)，7.48(s，1H)，6.99(s，1H)，5.70(s，1H)，6.55(q，2H)，3.41(s，3H).
实施例91D
6-氟吡啶-3-基硼酸
按照实施例89E的方法并用5-溴-2-氟吡啶替代5-溴-2，2-氟苯并二氧杂环戊烯来制备所需产物。粗产物未经纯化直接使用。
实施例91E
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氟吡啶-3-基)苄腈
将实施例91C产物(0.385g，0.848mmol)在甲苯(7.5mL)和乙醇(7.5mL)中的溶液用实施例91D产物(0.239g，1.70mmol)、碳酸钠(0.198g，1.87mmol)和四(三苯基膦)合钯(49.0mg)处理。将反应混合物在耐压容器中加热到80℃约18小时。将混合物浓缩并将浓缩物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速柱层析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化而得到0.246g(69％)所需产物。
MS(DCI/NH3)m/z 424.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.69(dt，1H)，7.65(d，3H)，7.57(d，1H)，7.42-7.39(m，3H)，7.00(dd，1H)，6.89(s，1H)，5.52(s，1H)，4.45(q，2H)，3.30(s，3H).
实施例91F
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
将实施例91E产物(0.230g，0.543mmol)在乙酸(28mL)和水(7mL)中的混合物在90℃加热3天并浓缩。将浓缩物冻干提供0.251g(96％)所需产物的乙酸盐。将浓缩物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩而得到0.109g所需产物。该粗产物直接使用而无需进一步纯化。
MS(DCI/NH3)m/z 422.1(M+H)+(游离碱的数据)；1H NMR(CD3OD)δ(游离碱的数据)7.78-7.71(m，4H)，7.67(d，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.55(d，1H)，7.51(d，2H)，7.45(d，1H)，6.68(s，1H)，6.55(d，1H)，5.76(s，1H)，4.57(q，2H)，3.45(s，3H).
实施例91G
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈
在0℃将实施例91F产物(27.3mg，0.0648mmol)的DMF(2mL)溶液用NaH(60％，3.1mg，0.0777mmol)处理，搅拌15分钟，并用正丙基溴(11.8μL，0.130mmol)处理。将混合物缓慢加温到室温并搅拌约18小时。将混合物用饱和氯化铵猝灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩物通过快速柱层析(用10∶0.2∶0.02到10∶1∶0.1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脱)纯化而得到10.5mg(35％)所需产物。
MS(HR-FAB)m/z计算值：464.2087(M+H)+；实测值：464.2078(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ：7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.26-7.24(m，3H)，6.96(s，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.58(s，1H)，4.50(q，2H)，3.86(t，2H)，3.33(s，3H)，1.80-1.74(m，2H)，0.94(t，3H).
实施例92
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-丙氧基吡啶-3-基)苄腈
从实施例91G中形成的混合物分离出所需产物(6.5mg，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.70 7.63(m，4H)，7.55(d，1H)，7.46-7.38(m，4H)，6.64(s，1H)，6.77(d，1H)，5.51(s，1H)，4.49(q，2H)，4.29(t，2H)，3.34(s，3H)，1.90-1.78(m，2H)，1.06(t，3H).
实施例93
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈
实施例93A
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(4-氰基苯基)(氧代)乙酸酯
将(4-氰基苯基)(氧代)乙酸乙酯(35.2g，173mmol)、(1R，2S，5R)-(-)薄荷醇(41.0g，262mmol)和乙醇钛(3.6mL，17mmol)的混合物在真空80℃下加热60小时。将混合物用MTBE(1.5L)稀释，依次用10％(2×300mL)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。浓缩液通过硅胶快速柱层析(用2％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化而得到所需产物(50.0g，92％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(m，2H)，7.82(m，2H)，5.01(ddd，2H)，2.15(m，1H)，1.91(m，1H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.16(m，2H)，0.97(d，3H)，0.91(d，3H)，0.83(d，3H).
实施例93B
(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(4-氰基苯基)(羟基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酸酯
将锌粉(9.4g，143.7mmol)在THF(5mL)中的混合物用1，2-二溴乙烷(0.62mL，7.2mmol)处理，加热到50℃，搅拌15分钟并冷却到30℃。将混合物用氯三甲基硅烷(0.91mL，7.2mmol)处理，搅拌5分钟，加热到回流，缓慢用5-碘-1-甲基-1H-咪唑(20.0g，96.2mmol)处理，并继续回流30分钟。将反应物冷却到室温并停止搅拌而使过量锌沉淀到烧瓶底部。
将溴化镁乙醚合物(10.3g，39.9mmol)和实施例93A产物(50.0g，79.8mmol)的THF(100mL)溶液冷却到-10℃，并用来自上面的1-甲基-5-锌碘-1H-咪唑的THF(120mL)溶液处理15分钟以上。将混合物加温到室温，搅拌18小时，用饱和氯化铵(100mL)猝灭并分层。水相用乙酸乙酯(300mL)提取，合并的有机相用盐水洗涤。反应混合物通过硅藻土(Celite_)过滤，用甲苯(约250mL)处理，在60℃的浴温下浓缩。将混合物放置18小时后过滤。滤饼用甲苯洗涤并在50℃真空干燥而得到30.0g(81％效价，77％收率，97.4％de)。
MS(ACPI)m/e 396(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ8.02(br s，1H)，7.78(d，2H)，7.63(d，2H)，7.13(br s，1H)，4.76(ddd，1H)，3.49(s，3H)，2.06(br d，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.55-1.42(m，1H)，1.30(m，1H)，1.14(q，1H)，1.07-0.98(m，2H)，0.95(d，3H)，0.94-0.84(m，1H)，0.66(d，3H)，0.50(d，3H).
实施例93C
4-(1，2-二羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)苄腈
将实施例93B产物(2.15g，78％效价，4.24mmol)在THF(6.5mL)的混合物用2M LiBH4/THF(3.3mL，6.1mmol)的溶液处理，加热到55℃3小时，冷却到室温，用20％柠檬酸(12mL)处理，加温到50℃30分钟并用MTBE(2×20mL)萃取。水相用50％NaOH将pH调节到＞10并用5∶1 THF/乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相浓缩，用柠檬酸(1.0g)处理并浓缩到约6mL的体积。用50％NaOH将溶液的pH调节到＞10，搅拌2小时后过滤。滤饼用水(2mL)洗涤并在真空(空气鼓风)下干燥而得到670mg(61％效价，40％效价调节的收率)的所需产物，其中一种对映体高度过量。
MS(ACPI)m/e 244(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.70(d，2H)7.55(s，1H)7.54(d，2H)7.18(s，1H)4.00(d，1H)3.89(d，1H)3.30(s，3H).
实施例93D
6-氟-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈用氮气吹扫配有搅拌棒、冷凝器和氮气进口的100mL 3-颈烧瓶，然后装入3-溴-4-氟苄腈(2.507g，1.23×10-2mol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(2.825g，1.23×10-2mol，1.01当量)、氯化双(三苯基膦)-合钯(II)(2.0mg，2.85×10-6mol，0.02摩尔％)和碳酸氢钠(1.577g，1.82×10-2mol，1.5当量)。然后将烧瓶抽空并用氮气吹扫三次，装入经脱氧气的甲苯(6mL)和经脱氧气的水(6mL)。将混合物加热到80℃直到HPLC分析表明不存在芳基溴(不到16小时；HPLC条件：Eclipse XDB-C8(4.6mm×150mm)，流速：1.5mL/min；流动相：8分钟梯度从80∶20到20∶80水(0.1％H3PO4)/CH3CN并保持15分钟，柱温：35℃，UV检测器波长：210nm。产物的保留时间为8.88分钟，芳基溴的保留时间为6.47分钟，过量硼酸的保留时间为5.64分钟，均偶合(homocoupled)产物的保留时间为10.58分钟)。将反应物冷却到室温并进行相分离。有机相通过硅胶柱(2.5g)过滤并将硅胶柱用甲苯(25mL)洗涤。将滤液浓缩而得到所需产物(3.472g，92％效价，93％效价调节收率)。
HRMS(FAB)分析计算值C14H7F4NO(M+H)+：282.0542，实测值282.0536；1H NMR(CDCl3)δ7.76(dd，1H)，7.68(ddd，1H)，7.56(m，2H)，7.34(m，2H)，7.30(dd，1H)；13C(CDCl3)δ161.9，149.5，134.9，133.5，131.9，130.4，129.5，121.2(2)，120.4，117.8，117.7，109.1；IR(KBr)2230，1514，1490，1265，1256，1223，1210，1157；分析：Pd 6ppm，B＜30ppm，Na＜1ppm；mp～63.5-64.2℃.
实施例93E
6-((2S)-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈
将实施例93C产物(399mg，1.6mmol)和实施例93D产物(640mg，2.3mmol)在DMF(4mL)中的混合物冷却到0℃，用1M LiHMDS/THF(1.5mL)处理，加温到室温，并搅拌24小时。将混合物用30％甲醇(15mL)处理并将混合物过滤。将滤饼与乙酸乙酯(5mL)在50℃下混合20分钟，缓慢冷却到0℃，并在0℃搅拌1小时。将固体物过滤，用1mL冷乙酸乙酯洗涤，并在真空45℃下干燥而得到250mg(33％收率，＞98％ee(HPLC))所需产物。
MS(ESI)m/e 505(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.61(d，2H)，7.53(s，1H)，7.44(d，1H)，7.41-7.25(m，6H)，7.13(d，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，1H)，4.55(d，1H)，3.17(s，3H).(α)D 25(游离碱)＝-59.616°(c＝10.156mg/mL，CH3OH).
实施例93E的替代方法
实施例93F
3-溴-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈
在室温下将实施例93C产物(1.19g，4.9mmol)、4-氟-3-溴苄腈(1.50g，7.5mmol)、DMAP(0.12g，1mmol)和碳酸钾(5.00g，36mmol)在DMSO(13mL)中的悬浮液搅拌16小时，用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(70mL)处理并过滤。滤饼用水洗涤并在真空40℃下干燥而得到1.50g(72％收率，HPCL测得纯度为95.6％)的所需产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H)，7.84-7.80(m，3H)，7.61-7.58(m，3H)，7.37(d，1H)，7.16(d，1H)，6.56(br s，1H)，4.67(d，1H)，4.52(d，1H)，3.19(s，3H).
实施例93E
6-((2S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈
将配有搅拌棒、冷凝器和氮气进口的50mL 3-颈烧瓶用氮气吹扫并装入实施例93D产物(506.6mg，1.2mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(396.4mg，1.73mmol，1.4当量)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(40.0mg，5.77×10-5mol，4.8mol％)和氟化钾(216.2mg，3.72mmol，3.1当量)。将烧瓶抽空并用氮气吹扫三次，装入经脱氧气的THF(5mL)和经脱氧气的乙醇(5mL)。剧烈搅拌并同时将混合物保持在氮气气氛下。将混合物加热到80℃直到HPCL分析表明没有存在芳基溴(不到4小时)。测得所需产物的收率为89％。
本领域技术人员明白本发明并不限于前述的示例性实施例，在没有背离本发明的基本宗旨下，其可以以其他具体形式实施。因此需要明白的是这里的实施例均应被认为是示例性而非限定性，具体可参照所附的权利要求书而非前述实施例，在权利要求书等价的意义和范围内的所有变化均在本发明的范围内。

Claims (52)

1.一种式(I)的化合物或其治疗学上可接受的盐：
Figure A0182234200021
式中：
E为五、六或七元芳族或非芳族碳环，其中0到3个碳原子被氮置换；
F和G独立选自C和N；前提是F和G的一个为N时，另一个为C；
L1和L2各自独立选自一个键、C2亚链烯基、C2亚炔基、O、NR9、C(O)、S、S(O)、SO2、SO2NR9、NR9SO2、C(O)NR9、NR9C(O)和CO2；
X选自S和NR7；
R1选自芳基、芳烷基、杂环和(杂环)烷基；
R2选自氢、烷氧基、烷基、氨基、氨基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤基、卤代烷基、杂环、(杂环)烷基、羟基和羟烷基；
R3选自芳基、杂环和环烷基；
R4-6各自独立选自氢、NR9C(O)、C(O)NR9、烷酰基、链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基磺酰基、叠氮基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环、(杂环)烷基、羟基、羟烷基、硝基、硝基烷基、氧代基和硫代(氧代)基；
R7选自氢、烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环、(杂环)烷基和三烷基甲硅烷基；
R9选自氢、烷氧基烷基、烷基、酰氨基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羧烷基、杂环、(杂环)烷基、羟烷基和氮保护基；
各个R12独立选自氢、烷氧基、烷基、氨基、卤基和羟基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；和
q为0、1、2、3或4。
2.一种式(II)的化合物或其治疗学上可接受的盐：
Figure A0182234200031
其中
E、F、G、L1、L2、X、R2、R3、R4-6、R12和p与权利要求1中的定义相同；和
R18、R19和R20各自独立选自氢、氰基和卤基。
3.权利要求2的化合物，其中：
L1选自O和C2亚炔基；
L2选自一个键、NR9SO2和C(O)NR9；其中各个基团的左端与F连接，右端与R3连接；
X为NR7；
R2选自氢和羟基；
R3选自芳基和杂环；
R12为氢；和
p为0或1。
4.权利要求3的化合物，其中E选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，4-二氢吡啶基和1，2-二氢吡啶基。
5.权利要求4的化合物，其中E为吡啶基。
6.权利要求5的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
7.权利要求6的化合物，所述化合物选自：
4-(((6-氯-2-(3-氯苯基)-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
4-(((2-(3-氯苯基)-6-甲基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
4-(((4-(3-氯苯基)-6-氟-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
4-(((4-(3-氯苯基)-6-甲氧基-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈
4-(3-氯苯基)-5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-2-吡啶腈
5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-腈；和
5-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-6-(3，5-二氟苯基)吡啶-2-腈。
8.权利要求4的化合物，其中E选自1，4-二氢吡啶基和1，2-二氢吡啶基。
9.权利要求8的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
10.权利要求9的化合物，所述化合物选自：
4-(3-氯苯基)-N-((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶甲酰胺；
1-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-4-氧代-1，4-二氢-3-吡啶腈；
4-(((4-(3-氯苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((4-(3-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈；
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈；
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2-二氢-3-吡啶腈；和
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈。
11.权利要求8的化合物，其中：
R18为卤基；和
R19和R20为氢。
12.权利要求11的化合物，所述化合物为：
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈。
13.权利要求8的化合物，其中：
R18为氰基；
R19为氢；和
R20为卤基。
14.权利要求13的化合物，所述化合物为：
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-2-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈。
15.权利要求8的化合物，其中：
R18为氰基；
R19为卤基；和
R20为氢。
16.权利要求15的化合物，所述化合物选自：
5-(3-氯苯基)-6-(((4-氰基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈；和
6-(((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-5-(3-氯苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶腈。
17.权利要求3的化合物，其中E为苯基。
18.权利要求17的化合物，其中R4-6的一个为氰基。
19.权利要求18的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
20.权利要求19的化合物，所述化合物选自：
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3’-甲氧基(1，1′-联苯)-3-腈；
6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3′-乙氧基(1，1′-联苯)-3-腈；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苄腈；
3′-氯-6-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1′-联苯)-3-腈；
N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-2-噻吩磺酰胺；
N-(5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺；
5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-5-氰基-2-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)苯甲酰胺；
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-氧代-1-丙基-1，6-二氢吡啶-3-基)苄腈；和
4-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)-3-(6-丙氧基吡啶-3-基)苄腈。
21.权利要求17的化合物，其中R4-6的一个为卤基。
22.权利要求21的化合物，其中R3为杂环。
23.权利要求22的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
24.权利要求23的化合物，所述化合物选自：
4-(((2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；和
4-(((4-氯-2-(5-甲酰基-2-噻吩基)苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈。
25.权利要求21的化合物，其中R3为芳基。
26.权利要求25的化合物，其中所述芳基未被取代或者被一个选自烷酰基、烷氧基、烷基、氨基、氰基、甲酰基、卤基和卤代烷基的取代基取代。
27.权利要求26的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
28.权利要求27的化合物，所述化合物选自：
4-(((2′，5-二氯(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-2′-甲基(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-2’-甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((3’，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-甲基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-(三氟甲基)(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-甲氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-氟(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((4’，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((4-氯-2-(1-萘基)苄基)氧)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((3’-氨基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
3’-氯-6’-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1，-联苯)-3-腈；
4-(((2’-乙酰基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((4’-乙酰基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((4’-叔丁基-5-氯(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-乙氧基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
N-(5’-氯-2’-(((4-氰基苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)甲基)(1，1’-联苯)-3-基)乙酰胺；
4-(((5-氯-4’-(三氟甲基)(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3’-甲酰基(1，1’-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；和
4-(3-(3’，5-二氯(1，1’-联苯)-2-基)-1-羟基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-丙炔基)苄腈。
29.权利要求25的化合物，其中所述芳基被两个或三个独立选自烷氧基、烷基和卤基的取代基取代。
30.权利要求29的化合物，其中：
R18为氰基；和
R19和R20为氢。
31.权利要求30的化合物，所述化合物选自：
4-(((5-氯-3′，4′-二甲基(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-2′，5′-二甲氧基(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3′，4′-二甲氧基(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-(((5-氯-3′，4′，5′-三甲氧基(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)苄腈；
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(2′，3′，5-三氯(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈；
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，5，5′-三氯(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈；和
4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)(3′，4′，5-三氯(1，1′-联苯)-2-基)甲氧基)甲基)苄腈。
32.一种具有式(III)结构的权利要求1的化合物或其治疗学上可接受的盐：
Figure A0182234200101
式中L1、X和R2与权利要求1中的定义相同；和
R21选自芳基和杂环。
33.权利要求32的化合物，其中：
L1选自NR9和O；
X选自NR7和S；和
R2选自氨基、卤基和羟基。
34.权利要求33的化合物，其中：
L1为NR9；和
X为NR7。
35.权利要求34的化合物，所述化合物选自：
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-腈；
6-((2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-腈；和
6-((2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)(甲基)氨基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
36.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；和
X为S。
37.权利要求36的化合物，所述化合物为：
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1，3-噻唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
38.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7；
R2为羟基；和
R21为芳基。
39.权利要求38的化合物，所述化合物选自：
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，5′-二氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′，4′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′，5′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-氟-1，1′-联苯-3-腈；
3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(1-萘基)苄腈；和
(S)-6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
40.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7；
R2为羟基；和
R21为杂环。
41.权利要求40的化合物，所述化合物选自：
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈；
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈；和
4-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈。
42.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7；
R2为卤基；和
R21为芳基。
43.权利要求42的化合物，所述化合物选自：
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-甲氧基-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，4′-二氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′，5′-二氟-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′，4′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
3′，5′-二氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈；
6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3′-氟-1，1′-联苯-3-腈；和
3′-氯-6-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
44.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7；
R2为卤基；和
R21为杂环。
45.权利要求44的化合物，所述化合物选自：
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)苄腈；
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-喹啉-8-基苄腈；和
4-(2-(4-氰基苯基)-2-氟-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-3-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苄腈。
46.权利要求33的化合物，其中：
L1为O；
X为NR7，
R2为氨基；和
R21为芳基。
47.权利要求46的化合物，所述化合物为：
6-(2-氨基-2-(4-氰基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
48.一种化合物，所述化合物为：
6-(2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
49.一种化合物，所述化合物为：
6-((2S)-2-(4-氰基苯基)-2-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙氧基)-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯-3-腈。
50.一种药用组合物，所述药用组合物包括权利要求1的化合物或其治疗学上可接受的盐，以及治疗学上可接受的载体。
51.一种抑制经确诊需要治疗的患者的法尼基转移酶的方法，所述方法包括给予所述患者治疗学上可接受量的权利要求1的化合物或其治疗学上可接受的盐的步骤。
52.一种治疗经确诊需要治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗学上可接受量的权利要求1的化合物或其治疗学上可接受的盐的步骤。
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