CZ20031804A3

CZ20031804A3 - Inhibitory farnesyltransferázy

Info

Publication number: CZ20031804A3
Application number: CZ20031804A
Authority: CZ
Inventors: Akiyo K. Claiborne; Stephen L. Ii. Gwaltney; Lisa A. Hasvold; Qun Li; Tomgmei Li; Nan-Horng Lin; Robert A. Mantel; Todd W. Rockway; Hing L. Sham; Gerard M. Sullivan; Yunsong Tong; Gary T. Wang; Le Wang; Xilu Wang; Weibo Wang
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2003-11-12
Also published as: IL156212A; BR0112028A; UY27046A1; WO2002074747A1; HK1059260A1; ECSP034634A; HUP0600331A2; SA01220565B1; NZ526313A; NO20032471L; ATE323681T1; JP2004519503A; KR20030060968A; SI1339695T1; AR035375A1; CN1487924A; DE60118955D1; MXPA03004879A; MY136181A; US20020115640A1

Description

INHIBITORY FARNESYLTRANSFERÁZY

Oblast techniky

Předložený vynález se týká substituovaných imidazolů a thiazolů, které inhibují famesyltransferázu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků je obsahujících a způsobů léčení pomocí těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Ras onkogeny patří mezi nejčastěji zjištěné aktivované onkogeny v lidských nádorech a transformovaný protein Ras se podílí na proliferaci rakovinových buněk. Před tím než se tato proliferace objeví musí být Ras famesylóván famesylpyrofosfátem a farnesylace Ras famesylpyrofosfátem je ovlivněna proteinovou famesyltransferázou. Inhibice proteinové famesyltransferázy, a tím i farnesylace Ras proteinu zabraňuje schopnosti transformovaných buněk proliferovat.

Aktivace Ras a příbuzných proteinů, které jsou famesylovány, také částečně zprostředkovává proliferaci buněk hladkého svalstva (Circulation, 1-3: 88 (1993)). Inhibice proteinové izoprenyltransferázy, a tím i farnesylace Ras proteinu, také pomáhá při prevenci intimální hyperplazie související s restenózou a atherosklerózou, což je stav, který znemožňuje úspěšnou angioplastiku a chirurgický bypass u obstruktivní vaskulámí léze.

Díky klíčové roli, které má famesyltransferáza při vzniku nádoru a metastázi, byly sloučeniny, jenž jsou publikovány v patentech WO 97/36897, WO 97/36881, WO 97/36875, WO 97/36901, WO 99/17777, _ZWO 99/18096, WO 99/20609, WO 99/27928, WO 99/27933, WO 99/27929, WO 99/28313, WO 99/28314, patentech US č. 5,872,136, a 5,939,557, podrobeny výzkumu. Nicméně zde existuje stálá potřeba nových inhibitorů famesyltransferázy s modifikovanými nebo zlepšenými profily aktivity.

Podstata vynálezu

V rámci jednoho provedení poskytuje předložený vynález inhibitor famesyltransferázy obecného vzorce (I) • · · · · · * · · · · · · · · · ······ · · · ·· ·*

nebo jeho terapeuticky přijatelná sůl, kde

E je 5-ti, 6-ti nebo sedmi členný aromatický nebo nearomatický karbocyklický kruh, kde 0 až 3 atomy uhlíku jsou nahrazeny dusíkem;

F a G jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z C a N; s výhradou spočívající v tom, že pokud jedno z F a G je N, pak další je C;

L a L jsou každé nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vazby, C₂alkenylenu, C₂ alkynylenu, O, NR⁹, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR⁹, NR⁹SO2, C(O)NR⁹, NR⁹C(O)aCO₂;

X je vybráno ze skupiny sestávající se z S a NR⁷;

substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu, arylalkylu, heterocyklu a (heterocykl)alkylu;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylu, aminoškupiny, aminoalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogenu, halogenalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiný a bydroxyalkylu;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu, heterocyklu a cykloalkylu;

‘46 ' substituenty R' jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, NR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, amidoskupiny, aminoškupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, arylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, arylsulfonylu, azidoskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxoskupiny a thio(oxo)skupiny;

substituent R⁷ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, arylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu a trialkylsilylu;

• · ·· ····

substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyalkylu, alkylu, amidoalkylu, aminoalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, karboxyalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyalkylu a dusík chránící skupiny;

každý substituent R¹² je nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylu, aminoskupiny, halogenu a hydroxyskupiny; m je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

p je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (Π)

(II), nebo její terapeutický přijatelná sůl, kde

E, F, G, L , L , X, R , R , R ', R a p mají význam definovaný u obecného vzorce (I); a substituenty R , R a R jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, kyanoskupiny a halogenu,

Ve výhodném provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (Π), kde E, F, G a R⁴'⁶ mají význam definovaný u obecného vzorce (I); a

L¹ je vybráno ze skupiny sestávající se z O a C₂ alkynylenu;

L² je vybráno ze skupiny sestávající se z vazby, NR⁹SO₂; a C(O)NR⁹; kde každá skupina je namalována se svým levým koncem připojený k F a svým pravým koncem k substituentu R ;

XjeNR⁷;

_f substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a hydroxyskupiny;

v

substituent R³ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heterocyklu; substituent R¹² je atom vodíku; a p je 0 nebo 1.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (III)

nebo její terapeuticky přijatelnou sůl, kde L¹, X a R² mají význam definovaný u obecného vzorce (I); a substituent R²¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heterocyklu,

Ve výhodném provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (III), kde

L¹ je vybráno ze skupiny sestávající se z NR⁹ a O;

X je vybráno ze skupiny sestávající se z NR a S; a substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, halogenu a hydroxyskupiny,

V dalším výhodnější provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (III), kde

L‘jeO;a

XjeNR⁷, '

V nej výhodnějším provedení poskytuje předložený vynález sloučeninu obecného vzorce (III), kde

I? je O;

XjeNR⁷;

substituent R² je hydroxy skupina; a substituent R²¹ j e ary 1.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy jedinného enantiomeru obecného vzorce (IV) » » · » » « «· 4

nebo jeho terapeuticky přijatelné ssoli, kde substituent R and X mají význam definovaný u obecného vzorce (III); vyznačující se tím, že proces zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce (V)

(V), s (17?,2S',57?)-(-)-mentholem v přítomnosti titanium-ethoxidu;

(b) reakci produktu z kroku (a) se sloučeninou obecného vzorce (VI)

kde X má význam definovaný u obecného vzorce (III), v přítomnosti diethyletherátu magnesium-bromidu;

(c) reakci produktu z kroku (b) s redukčním činidlem; a (d) reakci produktu z kroku (c) se sloučeninou obecného vzorce (VII) _ZCN

(VII), v přítomnosti báze.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob přípravy jedinného enantiomeru sloučeniny obecného vzorce (IV), vyznačující se tím, že způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny obecného vzorce (V) s (lÁ,2S,5/?)-(-)-mentholem v přítomnosti titanium-ethoxidu;

(b) reakci produktu z kroku (a) se sloučeninou obecného vzorce (VI) v přítomnosti diethyletherátu magnesium-bromidu;

(c) reakci produktu z kroku (b) s redukčním činidlem;

(d) reakci produktu z kroku (c) s 4-fluor-3-brombenzonitrilem v přítomnosti báze; a (e) reakci produktu z kroku (d) se sloučeninou obecného vzorce (VIII) (HO)₂B-R²¹ (VIII), v přítomnosti palladiového katalyzátoru.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu obecného vzorce (I)-(III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky přijatelným nosičem.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob inhibice famesyltransferázy u pacienta, při potřebě takového ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce (I)-(III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.

V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení rakoviny u pacienta, při potřebě takového ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny obecného vzorce (I)-(III) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.

Detailní popis vynálezu

Předložený vynález poskytuje substituované imidazoly a substituované thiazoly, které inhibují famesyltransferázu. Následující termíny, které jsou používány v předloženém vynálezu, mají zde uvedený význam:

Termín alkanoyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes karbonylovou skupinu.

Termín alkenyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní lineární nebo rozvětvený řetězec o 2 až 6 atomech uhlíku obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.

Termín alkenylen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od lineárního nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce, která obsahuje alespoň alespoň jednu dvojnou vazbu.

Termín C2 alkenylen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od uhlovodíku o 2 atomech uhlíku, která obsahuje dvojnou vazbu.

Termín alkoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku.

Termín alkoxyalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín alkoxykarbonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkoxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes karbonylovou skupinu.

Termín alkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s lineárním nebo rozvětveným řetězcem odstraněním jedinného atomu vodíku.

Termín alkylen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s lineárním nebo rozvětveným řetězcem.

Termín alkylsulfonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes sulfonylovou skupinu.

Termín alkynýl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monovalentní lineární nebo rozvětvený řetězec o 2 až 6 atomech uhlíku obsahující alespoň jednu trojnou vazbu.

Termín alkynylen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od přímého nebo rozvětveného uhlovodíkového řetězce obsahující alespoň jednu trojnou vazbu.

Termín C2 alkynylen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od uhlovodíku o 2 atomech obsahující trojnou vazbu.

Termín amidoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes karbonylovou skupinu.

Termín amidoalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na amidoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín aminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -NR¹⁰Rⁿ, kde substituenty R¹⁰ a R¹¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkanoylu, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylsulfonylu, arylu, arylalkylu a dusík chránící skupiny, kde aryl a arylová část z arylalkylu mohou být případně dále substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z alkanoylu, alkylu, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny a nitroskupiny.

Termín aminoalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín aminosulfonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na aminoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes sulfonylovou skupinu.

Termín aryl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na monocyklický kruhový systém nebo bicyklický nebo a tricyklický kondenzovaný kruhový systém, kde jeden nebo více kondenzovaných kruhů jsou aromatické. Reprezentativní příklady arylu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, anthracenyl, azulen, fluorenyl, indanyl, indényl, naftyl, fenyl, tetrahydronaftyl, atd. Arylové skupiny mající nenasycený nebo částečně nasycený kruh kondenzovaný k aromatickému kruhu mohou být připojeny přes nasycenou nebo nenasycenou část skupiny. Arylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se zNR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, amidoskupiny, aminoskupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, arylsulfonylu, azidoskupiny, karbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiny, hydroxy alkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxoskupiny, thioalkoxyskupiny, thioalkoxyalkylu, thio(oxo)skupiny a další arylové skupiny; kde další arylová skupina, arylová část arylalkylu, arylová část aryloxyskupiny, arylová část arylsulfonylu, heterocyklu a heterocyklová část (heterocykl)alkylu mohou být případně dále substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z NR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu,

alkoxykarbonylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, aminoskupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, azidoskupiny, karbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxoskupiny, thioalkoxyskupiny, thioalkoxyalkylu a thio(oxo)skupiny.

Termín arylalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na arylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín aryloxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na arylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku.

Termín arylsulfonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na arylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes sulfonylovou skupinu.

Termín azidoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -N₃.

Termín báze, jak je používán v předloženém vynálezu, reprezentuje činidlo schopné v průběhu reakce přijmout protony. Příklady bází zahrnují soli uhličitanu, např. uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan. sodný a uhličitan česný; halogenidy, např. fluorid česný; fosfáty, např. fosforečnan draselný, dihydrogenfosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan draselný; hydroxidy, např. hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy, např. /erc-butoxid sodný, tercbutoxid draselný a /erc-butoxid litný; alkyllithia, např. řerc-butyllithium, «-butyllithium a methyllithium; dialkylamidy, např. diizopropylamid lithný; disilylamidy, např. hexamethyldisilazid lithný, hexamethyldisilazid draselný a hexamethyldisilazid sodný; alkylaminy, např. triethylamin, diizopropylamin a diizopropylethylamin; heterocyklické aminy, např. 4-dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, 1-methylimidazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin apyrazin; bicyklické aminy, např, l,8-diazabicyklo(4,3,0)undec-7-en; ahydridy, např. hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný. Báze vybraná pro konkrétní konverzi závisí na charakteru výchozích látek, rozpouštědlech nebo rozpouštědlech, ve kterých se reakce provádí a teplotě, při které se reakce provádí.

Termín karbonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -C(O)-.

Termín karbonyloxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkanoylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku.

Termín karboxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na

-CO₂H.

Termín karboxyalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu se vztahuje na karboxyskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín kyanoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na

-CN.

Termín kyanoalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na kyanoskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín cykloalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nearomatický cyklický kruhový systém mající 3 až 8 atomů uhlíku, kde každý 5-ti členný kruh má nula až alespoň jednu dvojnou vazbu, každý 6-ti členný kruh má nula až dvě dvojné vazby a každý 7 a 8 členný kruh má nula až tři dvojné vazby. Příklad cykloalkylových skupin zahrnují cyklohexenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, atd. Cykloalkylové skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituovány jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z alkanoylu, alkoxyskupiny, alkoxy alkylu, alkoxykarbonylu, alkylu, aminoskupiny, aminoalkylu, karbonyloxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxo, thioalkoxyskupiny, thioalkoxyalkylu athio(oxo)skupiny.

Termín cykloalkylalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín formyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na atom vodíku připojený k mateřské molekulové části přes karbonylovou skupinu.

Termín halo, nebo halogen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na F, Cl, Br nebo I.

Termín halogenalkoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na halogenalkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom kyslíku.

Termín halogenalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu substituovanou jedním, dvěm, třemi nebo čtyřmi atomy halogenu.

Termín heterocykl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na 5-ti,

6-ti nebo sedmi členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku a síry. 5-ti členný kruh má nula až dvě dvojné

vazby a 6-ti a sedmi členné kruhy mají nula až tři dvojné vazby. Termín heterocykl také zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých je heterocykl kondenzován k arylové skupině nebo dalšímu heterocyklu. Heterocyklické skupiny podle předloženého vynálezu mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo atomu dusíku ve skupině. Reprezentativní příklady heterocyklu zahrnují, ale není to nikterak limitováno, pyridinyl, dihydropyridinyl, 2(1//)pyridonyl, 4(l//)-pyridonyl, pyrimidinyl, dihydropyrimidinyl, thienyl, furyl, pyrazinyl, atd. Heterocyklické skupiny podle předloženého vynálezu mohou být případně substituovány jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z NR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, amidoskupiny, aminoskupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, arylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, arylsulfonylu, azidoskupiny, karbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, thioalkoxyskupiny, thioalkoxyalkylu, thio(oxo)skupiny a dalších heterocyklické skupiny; kde další heterocyklické skupiny, heterocyklické části (heterocykl)alkylu, arylu, arylová část arylalkylu, arylová část aryloxyskupiny a arylová část arylsulfonylu mohou být případně dále substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se zNR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkoxykarbonylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, aminoskupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, azidoskupiny, karbonyloxyskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, formylu, halogenu, halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxoskupiny, thioalkoxyskupiny, thioalkoxyalkylu a thio(oxo)skupiny.

Termín (heterocykl)alkylu, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na heterocyklickou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín hydroxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na

-OH.

Termín hydroxyalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na hydroxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín nitroskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na

-NO₂.

• * ·· ··»· ·« ···· ·· »· ♦ · · t · · • · β · » « · ·

Termín nitroalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nitroskupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín dusík chránící skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny, které mají chránit aminoskupinu před nežádoucími reakcemi během syntézi. Běžné V-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny, např. acetyl, benzoyl, 2-bromacetyl, 4-brombenzoyl, /erc-butylacetyl, karboxaldehyd, 2-chloracetyl, 4-chlorbenzoyl, α-chlorbutyryl, 4-nitrobenzoyl, o-nitrofenoxyacetyl, ftalyl, pivaloyl, propionyl, trichloracetyl a trifluoracetyl; sulfonylové skupiny, např. benzensulfonyl a 77-toluensulfonyl; skupiny tvořící karbamát, např. benzyloxykarbonyl (Cbz), /ere-butyloxykarbonyl (Boc), 77-chlorbenzyloxykarbonyl, 77-methoxybenzyIoxykarbonyl, atd.

Termín oxoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na (=0).

Termín katalyzátor kopulace, jak je používán v předloženém vynálezu, reprezentuje palladiový komplex, který zvyšuje míru kopulace biarylu. Příklady katalyzátoru zahrnují octan palladnatý, tetrakis(trifenylfosfín)palladium, Pd2(dba)3, PdiChCdba) a PdCl2(PPh3)2. Každý z těchto katalyzátorů může být používán jako aditivum, např. trifenylfosfín, 2-dicyklohexylfosfíno-2'-dimethylaminobifenyl, trifenylarsin nebo trialkylfosfin, např. případně přítomný tributylfosfm.

Termín redukční činidlo, jak je používán v předloženém vynálezu, representuje činidlo schopné konvertování ketonu na alkohol. Výhodná redukční činidla pro provedení předloženého vnyálezu zahrnují borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný a borohydrid lithný.

Termín sulfonyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -SO2-.

Termín thioalkoxy skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes atom síry.

Termín thioalkoxyalkyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na thioalkoxy skupinu připojenou k mateřské molekulové části přes alkylovou skupinu.

Termín thio(oxo)skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na (=S).

Termín trialkylsilyl, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na

-SiR^t33, kde substituent R¹³ je alkyl.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako terapeuticky přijatelné soli. Termín „terapeuticky přijatelná sůl,“, jak je používán v předloženém vynálezu, reprezentuje soli nebo zwitterionové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, které jsou ve vodě nebo v oleji rozpustné a jsou vhodné pro léčení onemocnění bez způsobení toxicity, iritace a alergické odpovědi, a které mají rozumný poměr benefit/riziko a jsou při zamýšleném použití účinné. Soli mohou být připraveny během finální izolace a purifíkace sloučenin nebo separátně reakcí aminoskupiny s vhodnou kyselinou. Reprezentativní adiční soli s kyselinou zahrnují acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, formiát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isethionát), laktát, malát, mesitylensulfonát, methansulfonát, naftylensulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylproprionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, trichloracetát, trifluoracetát, fosfát, glutamát, bikarbonát, para-toluensulfonát a undekanoát. Také aminoskupiny ve sloučeninách podle předloženého vynálezu mohou být kvartemizované methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy ajodidy; dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; decyl, lauryl, myristyl a sterylchloridy, bromidy ajodidy; a benzyl a fenethylbromidy. Příklady kyselin, které mohou být používány k přípravě přijatelných adičních solí zahrnují anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou, a organické kyseliny, např. kyselinu oxalovou, maleinovou, sukcinovou a citrónovou.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také existovat jako terapeuticky přijatelná proléčiva. Termín „terapeuticky přijatelné proléčivo“ se vztahuje na ta proléčiva nebo zwitteriony, které jsou vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi pacientů, nezpůsobují toxicitu, iritaci a alergickou odpověď, mají dobrý poměr benefit/riziku a pro zamýšleném použití jsou účinné. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeniny, které jsou téměř okamžitě in vivo transformovány na mateřské sloučeniny obecného vzorce (I), např. hydrolýzou v krvi.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu existují asymetrická centra. Pokud je známa absolutní konfigurace, je označena symboly „R“ a „S“, jenž jsou definovány v „IUPAC 1974 Recommendation for Section E, Fundamental Stereochemistry,“ Pure Appl.

Chem. 1976, 45, 13-30, nebo symboly (+) nebo (-) podle optické rotace. Pokud absolutní konfigurace není známa, pak není možné použít symboly „R“, „S“, (+) a (-). Při absenci

4 44, ···· 4* ····

44 4 4 4 4 4 · ♦ 4 4<· 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 < 4

4 444 4 4 4 4

444 444 44 4 44 44 těchto termínů bude existence jednoho enantiomeru demonstrována spektroskopickým údajem pro konkrétní příklad (tzn. optická rotace, chirální HPLC). Mělo by být zřejmé, že předložený vynález zahrnuje obě stereochemické izomemí formy nebo jejich směsi, které mají schopnost inhibovat famesyltransferázu. Jednotlivé stereoizomery sloučenin mohou být připraveny syntézou, jenž výchází z výchozích látek obsahujících chirální centra, nebo přípravou směsí enantiomemích produktů a následně separací, např. konverzí na směs diastereoizomerů a separací nebo rekrystalizací, chromatografickými technikami, nebo přímou separací enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích. Výchozí sloučeniny s konktrétní stereochemií jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být připraveny a rozděleny známými dostupnými technikami.

Podle způsobů ošetření mohou být také sloučeniny podle předloženého vynálezu, pokud jsou používány samotné nebo v kombinaci s radioterapií a/nebo dalšími chemoterapeutickými léčeními standamě aplikovanými na pacienty za účelem léčení rakoviny, použitelné při prevenci metastází z nádorů popsaných výše. Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány k chemoterapii, bude záviset specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro kteréhokoliv konkrétního pacienta na takových faktorech jako jsou porucha, které je léčena, závažnost léčené poruchy; aktivita konkrétní používané sloučeniny; použitý specifický přípravek; věk, tělesná hmotnost, obecně zdravotní stav a strava pacienta; doba podání; způsob podání; míra exkrece používané sloučeniny; doba léčení; a léčiva používaná v kombinaci nebo současně s používanou sloučeninou. Pokud se sloučeniny používají k ošetření pevných nádorů, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány s chemoterapeutiky, např. alfa interferonem, COMP (cyklofosfamid, vincristin, methotrexát a prednison), etoposid, mBACOD (methortrexát, bleomycin, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin a dexamethason), PRO-MACE/MOPP (prednison, methotrexát (w/leucovin rescue), doxorubicin, cyklofosfamid, taxol, etoposid/mechlorethamin, vinkristin, prednison a prokarbazin), vinkristin, vinblastin, angioinhibiny, TNP-470, pentosan-polysulfát, destičkový faktor 4, angiostatin, LM-609, SU-101, CM-101, Techgalan, Thalidomid, SPPG, atd. Nádor může být například ošetřen standardně chirurgicky, ozařováním nebo chemoterapií a sloučenina podle předloženého vynálezu následně podána k prodloužení klidového stádia mikrometastází a ke stabilizaci a inhibici růstu jakéhkoliv zbylého primárního nádoru.

	9 9».	'••99	• 9	9 9 9 ·
'9 9	'•9	9	9	'9	9 ·	9
		•	9	•	9 ·	9
		9	9	9	9 9	9 9
• 9 9	···	··		9	99	• 9

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány perorálně, parenterálně, osmoticky (nazální spreje), rektálně, vaginálně nebo místně v jednotkových dávkovačích formulacích obsahujících nosiče, adjuvans, ředící roztoky, nosiče nebo jejich kombinace. Termín „parenterální“ zahrnuje infuzi, např. subkutánní, intravenózní, intramuskulámí a intrastemální injekci.

Parenterálně podávané vodné nebo olej ovité suspenze sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být připraveny s dispergačními, smáčecími nebo suspendačními prostředky. Injikovatelný preparát může být také injikovatelný roztok nebo suspenze v ředicím roztoku nebo rozpouštědle. Mezi přijatelné používané ředicí roztoky nebo rozpouštědla patří voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, pufry, zředěné kyseliny nebo báze, roztoky zředěných aminokyselin, monoglyceridy, diglyceridy, mastné kyseliny, např. kyselina olejová, a netuhnoucí oleje, např. monoglyceridy nebo diglyceridy.

Chemoterapeutický účinek parenterálně podávaných sloučenin může být prodloužen zpomalením absorpce sloučenin. Jedním ze způsobů, jak zpomalit absorpci konkrétní sloučeniny, je podání injikovatelných depo tni ch forem sloučeniny obsahujících suspenze krystalických, amorfních nebo jinak ve vodě nerozpustných forem sloučeniny. Míra absorpce sloučeniny závisí na míře rozpustnosti, která závisí na fyzikálním stavu. Dalším ze způsobů zpomalení absorpce konkrétní sloučeniny je podání injikovatelných depotních forem obsahujících sloučeninu jako olejovitý roztok nebo suspenzi. Ještě dalším ze způsobů zpomalení absorpce konkrétní sloučeniny je podání injikovatelných depotních forem obsahujících mikrokapsulové matrice sloučenin zachycených v lipozómech, mikroemulze nebo biologicky degradovatelné polymery, např. polylaktid-polyglykolid, polyorthoestery nebo polyanhydridy. V závislosti na poměru léčiva ku polymeru a přípravku polymeru může být řízena míra uvolňování léčiva.

Transdermální náplasti také poskytují řízené dodání sloučenin. Míra absorpce může být zpomalena membránami regulujícími rychlost prostupu nebo zachycením sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu. A obráceně, ke zvýšení absorpce mohou být používány zesilovače.

Pevné dávkovači formy pro perorální podání zahrnují kapsle, tablety, pilule, prášky a granule. V těchto dávkovačích formách může aktivní sloučenina případně zahrnovat ředicí roztoky, např. sacharosu, laktosu, škrob, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý, polyamidový prášek, tabletační lubrikans a pomocné látky při tabletování, např. stearát hořečnatý nebo mikrokrystalická celulosa. Kapsle, tablety a pilule

• ·· •	4 • 4 4	4« '44 4 4 4 ' * • 4 .4	44 • 4	4444 4 4 4 '4
		4 · ·	4	9 4 9
44 4	44 4	4 4 4	44	4 4 '

mohou také zahrnovat pufrovací agens; a tablety a pilule mohou být připraveny s enterickými potahy nebo jinými potahovacími látkami regulujícími uvolňování. Prášky a spreje mohou také obsahovat excipienty, např. talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý, polyamidový prášek nebo jejich směsi. Spreje mohou dodatečně obsahovat běžné propellanty, např. chlorovaný fluorouhlovodík nebo jejich substituty.

Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje obsahující inertní ředicí roztoky, např. vodu. Tyto přípravky mohou také zahrnovat adjuvans, např. smáčecí, emulgační, suspendační, sladící, barvicí a parfumační prostředky.

Formy pro místní dávky zahrnují masti, pasty, krémy, lotiony, gely, prášky, roztoky, spreje, inhalanty a transdermální náplasti. Sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s nosičem a kterýmkoliv konzervačními prostředky nebo pufry. Tyto dávkovači formy mohou také zahrnovat excipienty, např. zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi. Čípky pro rektální nebo vaginální podání mohou být připraveny smícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodným neiritujícím excipientem, např. kakaové máslo nebo pólyethylenglykol, obé je pevné za normální teploty, ale tekuté za teploty v konečníku nebo vagíně. Oftalmické formulace obsahující oční kapky, oční masti, prášky a roztoky spadají také do rozsahu předloženého vynálezu.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podávaná hostiteli v jednorázové dávce nebo v dělených dávkách se může pohybovat v rozmezí od asi 0,1 do asi 200 mg/kg tělesné hmotnosti nebo výhodně od asi 0,25 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Přípravky s jednorázovou dávkou mohou obsahovat taková množství nebo jejich alikvótní podíly k vytvoření denní dávky.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (III), kde

L¹ je vybráno ze skupiny sestávající se z NR⁹ a O;

X je vybráno ze skupiny sestávající se z NR⁷ a S; a substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, halogenu a hydroxyskupiny.

Bylo potvrzeno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají zvýšenou účinnost, jakož i zlepšené farmakokinetické a elektrofyziologické profily.

• rfrf •	• '··	• rf • rf • ·	• rfrfrf • rf	• · rf rf	• •	rfrfrfrf rf <·
		• . ·	•	•	•	• ·
··’·	rfrfrf	.rfrf	rf	rfrf		• rf

Stanovení biologické aktivity

Schopnost sloučenin podle předloženého vynálezu inhibovat famesyltransferázu může být stanovena podle způsobu popsaného v J. Biol. Chem., 266,: 14603 (1991) nebo J. Biol. Chem., 270: 660-664 (1995). Způsoby stanovení inhibice famesylace onkogenního proteinu Ras jsou popsány v J. Biol. Chem., 266: 15575-15578 (1991) a US 5,245,061. Inhibice famesyltransferázy z krysíbo mozku může být také měřena in vitro pomocí kitu „Amersham Life Science commercial scintillation proximity assay“ a nahrazením biotin-K Ras B fragmentu (0,1 μΜ finální koncentrace) za biotin-lamin substrát od firmy Amersham. Enzym se může purifikovat podle Cell, 62: 81-88 (1990), podle kroků jedna, dva a tři. Specifická aktivita enzymu je přibližně 10 nmol famesylovaného substrátu/mg enzymu/hodina. Procentuální inhibice famesylace díky sloučeninám podle předloženého vynálezu (při 10'⁶ M) v porovnání s neinhibovaným kontrolním vzorkem může být stanovena stejným testovacím systémem od firmy Amersham.

V krátkosti, ³H-famešyldifosfát (finální koncentrace 0,6 μΜ), Η-Ras (finální koncentrace 5,0 μΜ) a testovaná sloučenina (různé finální koncentrace ze zásobního roztoku v 50% DMSO/vody; finální koncentrace DMSO < 2%) se smíchají vpufru obsahujícím 50 mM HEPES (pH 7,5), 30 mM MgCL, 20 mM KC1, 10 μΜ ZnCL, 5 mM DTT a 0,01% Triton X-100) na finální objem 50 μΐ. Směs se ohřeje na teplotu 37°C, podrobí enzymu, inkubuje po dobu 30 minut, přidá se 1M HCl/ethanol (1 ml) k zastavení reakce, míchá po dobu 15 minut při pokojové teplotě, zředí ethanolem (2 ml), filtruje přes 2,5 cm skleněný mikrovláknový filtr (Whatman), filtr se promyje ethanolem (4x2 ml). Skleněný filtr se převede do scintilační zkumavky a podrobí scintilační tekutině (5 ml). Radioizotop retinovaný na skleněném mikrovláknovém filtru se změří a hodnoty se převedou na aktivitu enzymu. Pro reprezentativní sloučeniny podle předloženého vynálezu se stanoví procentuální inhibice famesyltransferázy při koncentracích 10' M, 10' M nebo 10’⁹ M. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1

Účinnost inhibice reprezentativních sloučenin • ·4''Φ ·· ···· • · · · » · '*

Příklad	% Inhibice při 10'⁷M	Příklad	% Inhibice při 10’⁷M
1	73	28	>85
2	>66	29	92
3	90	30	92
4	89	31	>97
5	79	32	>98
6	>91	33	>98
7	>85	34	>97
8	96	35	96
9	>91	36	70
10	94	37	>96
11	92	38	80
12	92	39	74
13	84	40	>83
14	96	41	10
15	82	42	87
16	>83	43	>81
17	>85	44	89
18	97	45	87
19	>95	46	100
20	94	47	100
21	91	48	100
22	64	49	100
23	>92	50	100
24	94	51	100
25	87	52	100
26	98	53	100
27	47	54	100

Tabulka 2

Účinnost inhibice reprezentativních sloučenin

• * «	• • ·	•	·· '·	··«· •	•	·« •	··*· •
•	•	•	•	•	«	•	•
		•	•	•	.·	•	• ·
·· ·	·« ·		«·				« ·

Příklad	% Inhibice při 10* M	Příklad	% Inhibice při 10*M
55	98	74	95
56	97	75	96
57	98	76	95
58	96	77	98
59	83	78	97
60	73	79	96
61	96	80	90
62	93	81	90
63	97	82	15
64	90	83	96
65	75 (10‘⁹M)	84	92
66	93	85	65
67	94	86	94
68	91	87	91
69	95	88	90
70	94	89	75 (1O’⁹M)
71	97	90	92
72	94	91	77
73	96	92	94
	93	90 (10'⁹M)

Jak je vidět z tabulky 1, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu, včetně, ale není to nikterak limitováno, sloučenin specifikovaných v příkladech, účinné při léčení onemocnění způsobených nebo exacerbovaných famesyltransferázou. Jako inhibitory famesyltransferázy jsou tyto sloučeniny účinné při léčení jak primárních, tak i metastatických pevných nádorů a karcinomů prsou; střeva; konečníku; plic; orofarynxu; hypofarynxu; jícnu; žaludku; slinivky; jater; žlučníku; žlučovodů; tenkého střeva; močových cest (játra, močový měchýř a urothelium); ženského genitálního traktu (cervix, uterus a ovarie); mužského genitálního traktu (prostata, semenné váčky a varlata); žláz s vnitřní sekrecí (štítná žláza, nadleviny a hypoíyza); kůže (hemangiomy, melanomy a sarkomy); nádorů mozku, nervů a očí; mozkových plen (astrocytomy, gliomy, glioblastomy, retinoblastomy, neuromy, neuroblastomy a meningiomy); pevných nádorů

	•						4·«·
	··	•	•	»	«	•	•
	•	•	•	•	•	*	•
··	• «4«	•	• ··	• •	• ··	•	• * 9 ·

vznikajících při hematopoetických zhoubných bujeních (leukémie a chloromy); plasmacytomů; plaků; nádorů chronické retikulózy; kožního T-buněčného lymfomu/leukémie; lymfomu, včetně Hodgkinových a nehodgkinových lymfomů; profylaxe autoimuních onemocnění (revmatoidní, imunní a degenerativní artritidy); očních onemocnění (diabetické retinopatie, retinopatie nedonošených, rejekce rohovkového štěpu, retrolentámí fibroplazie, neovaskulámího glaukomu, rubeózy, retinální neovaskularizace v důsledku makulámí degenerace a hypoxie); kožních onemocnění (psoriáza, hemagiomů a kapilární proliferace v atherosklerotických plácích).

Způsoby přípravy

Při popisu schémat a v příkladech jsou používány následující zkratky THF pro tetrahydrofuran; MTBE pro methyl Zerc-butylether; NBS pro jV-bromsukcinimid; AIBN pro 2,2'-azobisizobutyronitril; dba pro dibenzylidenaceton; DMF pro ΛζΑ-dimethylformamid; NMP pro V-methylpyrrolidínon; TBAF pro tetrabutylamoniumfluorid; PDC pro pyridinium-dichromát; OAc pro acetát; DMSO pro dimethylsulfoxid; dba pro dibenzylidenaceton; Et pro ethyl; a DME pro 1,2-dimethoxyethan.

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s následujícími schématy syntéz, které ilustrují způsoby, pomocí kterých mohou být připraveny sloučeniny podle předloženého vynálezu. Výchozí látky mohou být získány z komerčně dostupných zdrojů nebo připraveny standamími způsoby podle literatury. Substituenty R¹'⁹, pokud není uvedeno jinak, mají shora definovaný význam.

Předložený vynález zahrnuje sloučeniny mající obecné vzorce (I), (II) a (III) připravené syntetickými způsoby nebo metabolickými způsoby. Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu metabolickými způsoby zahrnuje ty způsoby, které se vyskytují v lidském nebo zvířecím organizmu (in vivó), nebo způsoby, které se vyskytují in vitro.

	• ·· •	·· 4 4 4 ·	4444 4 β	44	4444 4 4
4 4	4 4
	•	4 4	4	4	4	4 4
44	444	44	4		44	44

Schéma 1

Na schématu 1 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Ia) (kde Y je CH nebo N). Sloučeniny obecného vzorce (2) se mohou nechat reagovat postupně se silnou baží, sloučeninami obecného vzorce (1) a kyselinou, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (3). Reprezentativní báze zahrnují Zerc-butyllithium, zatímco reprezentativní kyseliny zahrnují HC1, HF a kyselinu octovou. Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují THF, MTBE a diethylether. Reakce se provádí při teplotě asi -78°C po dobu asi 30 minut až asi 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (5), kde Xi je Br a Z je halogen (připravený radikální halogenací sloučeniny (4) s NBS v přítomnosti aditiva, např. benzoylperoxidu nebo AIBN), se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (3) v přítomnosti báze, např. oxid stříbrný, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (6). Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují dichlormethan, tetrachlormethan a chloroform. Reakce se provádí při teplotě asi 20°C, až asi 35°C a reakční doby jsou typicky asi 8 až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (6) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného

O vzorce (Ia), kde substituent R je aryl nebo heterocykl, kopulací s odpovídající kyselinou boritou v přítomnosti katalytického palladia a báze. Reprezentativní palladiové katalyzátory zahrnují Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2 a Pd2(dba)3 s tris 2-furylfosfinem. Příklady bází používaných v těchto reakcích zahrnují Na2CC>3, CS2CO3 a K2CO3. Rozpouštědla typicky používaná v těchto reakcích zahrnují toluen, ethanol, vodu a jejich směsi. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 80°C až asi 110°C a reakční doby jsou typicky asi 8 až asi 24 hodin.

Alternativně mohou být sloučeniny obecného vzorce (4) konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (7) Suzukiho, Negishiho nebo Stilleho kopulací. Radikální halogenací sloučenin obecného vzorce (7) zdrojem halogenidu, např. NBS, a iniciátorem, např. AIBN v rozpouštědle, např. tetrachlormethan, při teplotě asi 80°C až asi 110°C v průběhu 6 až 24 hodin se získají sloučeniny obecného vzorce (8).

Sloučeniny obecného vzorce (8) se mohou nechat reagovat přímo se sloučeninami obecného vzorce (3) v přítomnosti báze (např. oxid stříbrný nebo NaH), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (Ia).

• ·

Schéma 2

Jak je uvedeno na schématu 2, sloučeniny obecného vzorce (3) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (10) reakcí s chloračním činidlem, např. thionylchlorid, v nereaktivním rozpouštědle, např. THF. Sloučeniny obecného vzorce (10) se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (9) (připravenými reakcemi sloučenin obecného vzorce (8) s azidem sodným a trifenylfosfinem), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (lb), kde substituent R⁹ je atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce (lb), kde substituent R⁹ je atom vodíku, mohou být intrakonvertovány na sloučeniny obecného vzorce (lb), kde substituent R⁹ je alkyl, dusík chránící skupina nebo fenyl, standardními způsoby.

Schéma 3

Na schématu 3 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Ic), kde Y je CH nebo N a substituent R je aryl. Sloučeniny obecného vzorce (11) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (12) (kde substituent R^a je trimethylsilyl) kopulací s trimethylsilylacetylenem v přítomnosti báze a katalytického palladia. Reprezentativní báze zahrnují triethylamin, diizopropylethylamin a pyridin. Příklady palladiových katalyzátorů zahrnují Pd(PPh3)4, PdCl₂(PPh₃)₂ a Pd₂(dba)₃ s PPh₃ Rozpouštědla běžně používaná při této reakci zahrnují DMF, NMP a dioxan. Reakce se provádí při teplotě asi 60°C až asi 90°C a reakční doby jsou typicky asi 1 až asi 4 hodiny.

Konverze sloučenin obecného vzorce (12) (kde substituent R^a je trimethylsilyl) na sloučeniny obecného vzorce (12) (kde substituent R^a je atom vodíku) může být dosažena reakcí s desilylačním činidlem, např. K₂CO₃ nebo TBAF, za použití standardních podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce (12) se mohou nechat reagovat se silnou baží a se sloučeninami obecného vzorce (13) (připravenými oxidací sloučenin obecného vzorce (3) pomocí činidel, např. MnO₂, KMnO4 nebo PDC), čímž se získají sloučeniny obecného

vzorce (Ic). Reprezentativní báze zahrnují řerc-butyllithium, n-butyllithium a lithiumhexamethyldisilazid. Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují THF, pentan, hexan, diethylether a jejich směsi. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi -78°C až asi 30°C a reakční doby jsou typicky asi 6 až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (Ic) mohou být konvertovány na odpovídající alkenylenovou nebo alkylenovou sloučeninu hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru. Reprezentativní hydrogenační katalyzátory zahrnují Pd-CaCCb s chinolinem, Pd(OAc)2, Pd-BaSO₄ s chinolinem, Pd/C a PdCh s DMF.

Schéma 4 o

Na schématu 4 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Id). Sloučeniny obecného vzorce (14) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (15) kopulací s vhodně substituovaným halogenidem (R³Xi) v přítomnosti palladiového

katalyzátoru. Reprezentativní palladiové katalyzátory zahrnují Pd(OAc)2 a PdCh- Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují DMF, NMP a dioxan. Reakce $e obvykle provádí při teplotě asi 80°C až asi 110°C a reakční doby jsou typicky asi 12 až asi 36 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (15) mohou být kondenzovány s ethylformiátem v přítomnosti báze, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (16). Příklady baží zahrnují NaH, KH a lithium-hexamethyldisilazid. Rozpouštědla typicky používaná v těchto reakcích zahrnují diethylether, MTBE a THF. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 20°C až asi 30°C a reakční doby jsou typicky asi 2 až asi 6 hodin.

Konverze sloučenin obecného vzorce (16) na sloučeniny obecného vzorce (17) mohou být dosaženy reakcí s vhodně substituovaným aminem (R^bNH2, kde substituent R^bje alkyl, aryl nebo benzyl) v přítomnosti kyseliny. Reprezentativní kyseliny zahrnují kyselinu octovou a trifluoroctovou. Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují THF, acetonitril, ethanol a jejich směsi. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 65°C až asi 100°C a reakční doby jsou typicky asi 30 minut až asi 2 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (17) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (Id), kde L¹ je CO2 nebo CONH hydrolýzou esteru (standardními způsoby), konverzí na chlorid kyseliny reakcí s oxalylchloridem a DMF a kondenzací se sloučeninami obecného vzorce (18) (substituent R^c je OH, připravený podle schématu 1; nebo NH2, připravený reakcí sloučeniny obecného vzorce (10) s amoniakem). Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují THF, MTBE a diethylether. Reakce se provádí při teplotě asi -10°C až asi 30°C a reakční doby jsou typicky asi 12 až asi 24 hodin.

Na schématu 5 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Ie). Sloučeniny obecného vzorce (19) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (20) reakcí s dimethylacetalem dimethylformamidu. Příklady rozpouštědel používaných při této reakci zahrnují toluen, benzen a xylen. Reakce se provádí při teplotě asi 20°C až asi 30°C a reakční doby jsou typicky asi 2 až asi 8 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (20) mohou být konvertovány ňa sloučeniny obecného c O vzorce (21) (substituent R je CO₂H) reakcí s vhodně substituovaným aminem (R NH₂) v přítomnosti báze. Reprezentativní báze zahrnují řerc-butoxid sodný, methoxid sodný a fórc-butoxid draselný. Příklady rozpouštědel zahrnují ethanol, methanol a izopropanol. Reakce se provádí při teplotě asi 80°C až asi 100°C a reakční doby jsou typicky asi 12 až asi 24 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (21), kde substituent R⁵ je CO₂H, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (21), kde substituent R⁵ je kyanoskupina, standardními způsoby.

Konverze sloučenin obecného vzorce (21) na sloučeniny obecného vzorce (Ie) může být provedena podle způsobu popsaného ve schématu 1.

Schéma 6

Na schématu 6 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (If). Sloučeniny obecného vzorce (23) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (If) dvoukrokovou syntézou podle schématu 2.

Schéma 7

Na schématu 7 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Ig). Sloučeniny obecného vzorce (25) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (26), kde X je halogen. Typicky X je Br, který může být připraven reakcí sloučeniny (25) s NBS v rozpouštědle, např. tetrachlormethanu.

Sloučeniny obecného vzorce (26) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (27) reakcí s R^dXi (obvykle substituent R^d je alkyl, acyl, allyl nebo benzyl) a baží. Kopulace sloučenin obecného vzorce (27) a R³Xi za asistence palladia poskytne sloučeniny obecného vzorce (28). Typicky je R³Xi kyselina boritá, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce (27), palladiovým katalyzátorem a bází v rozpouštědle, např. toluen, ethanol, voda nebo jejich směsi, při teplotě asi 80°C až asi 110°C v průběhu přibližně 2 až 24 hodin. Typickým palladiovým katalyzátorem je Pd(PPh3)₄, PdCl2(PPh₃)2 nebo Pd₂(dba)3 a typickými bázemi jsou K2CO3, CS2CO3 nebo Na₂CO3.

Radikálová halogenace sloučenin obecného vzorce (28) zdrojem halogenu, např. NBS, a iniciátorem, např. AIBN v rozpouštědel, např. tetrachlormethanu, při teplotě asi 80°C až asi 110°C v průběhu 4 až 24 hodin poskytne sloučeniny obecného vzorce (29).

Sloučeniny obecného vzorce (29) mohou být hydrolyzovány za vzniku sloučenin obecného vzorce (30), které se pak nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce (3) a · kyselinou, např. para-toluensulfonovou kyselinou v rozpouštědle, např. toluen, benzen nebo xyleny, při teplotě asi 80°C až asi 140°C, čímž se získají požadované sloučeniny f obecného vzorce (Ig). Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce (29) nechat reagovat přímo se sloučeninami obecného vzorce (3) v přítomnosti báze (např. NaH, KH a * lithium-hexamethyldisilazid), čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (Ig).

Schéma 8

Na schématu 8 je uvedena syntéza sloučenin obecného vzorce (Ih). Sloučeniny obecného vzorce (29) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (Ih) ve dvoukrokové syntézy podle schématu 2.

Schéma 9

É-

¢Ér *>

Sloučeniny obecného vzorce (li) (kde Y je CH nebo N) mohou být připraveny podle schématu 9. Sloučeniny obecného vzorce (32) (kde Z je halogen a P¹ je hydroxy chránící skupina, např. methyl(ethyl)ether) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (33) standardními kopulačními technikami, např. podle způsobu ze schématu 1.

Odstranění P¹ ze sloučeniny obecného vzorce (33) poskytne sloučeniny obecného vzorce (34). Podmínky používané k deprotekci závisejí na charakteru chránící skupiny, jakož i na dalších substituentech na molekule. Konkrétní podmínky budou odborné veřejnosti zřejmé.

Reakcí sloučenin obecného vzorce (34) s baží a sloučeninou obecného vzorce (35) se získají sloučeniny obecného vzorce (36). Reprezentativní báze zahrnují K2CO3, NaH a Na₂CO3. Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují DMF, NMP a DME. Reakce se typicky provádějí při teplotách od asi 20°C a asi 40°C a reakční doby jsou typicky od asi 1 až asi 6 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (36) se mohou nechat reagovat se sloučeninami obecného vzorce (2) za podmínek popsaných ve schématu 1, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce (li) (kde substituent R² je OH).

Sloučeniny obecného vzorce (li), kde substituent R je OH, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (li), kde substituent R² je F reakcí s (diethylamino)sulfur-trifluoridem. Reprezentativní rozpouštědla používaná při této reakci

V

zahrnují dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chloroform. Reakce se typicky provádějí při teplotách od asi -25°C do asi 0°C po dobu asi 1 až asi 4 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (li), kde substituent R² je OH, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (li), kde substituent R² je NH₂ reakcí s hydroxidem amonným a amoniakem. Příklady rozpouštědel používaných v těchto reakcích zahrnují 1,4-dioxan a DME. Reakce se provádí při teplotě asi -78°C až asi -45°C po dobu asi 6 až asi 24 hodin.

Schéma 10

Sloučeniny obecného vzorce (Ij) (kde Y je CH nebo N) mohou být připraveny podle schématu 10. Sloučeniny obecného vzorce (37) (kde Z je halogen) mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (38) standardními kopulačními technikami, např. podle schématu 1.

Konverze sloučenin obecného vzorce (38) na sloučeniny obecného vzorce (Ij) (kde substituent R je OH) může být dosažena reakcí s bází a reakcí se sloučeninou obecného vzorce (39). Reprezentativní báze zahrnují NaH, LiHMDS a LDA. Příklady rozpouštědel používaných v těchto'reakcích zahrnují DMF, DME a 1,4-dioxan. Reakce se obvykle provádí při teplotě asi 20°C až asi 40°C po dobu asi 1 až asi 6 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce (Ij), kde substituent R je OH, mohou být konvertovány na sloučeniny obecného vzorce (Ij), kde substituent R² je F, nebo na sloučeniny obecného vzorce (Ij), kde substituent R je NH₂, způsoby podle schématu 9.

Předložený vynález bude dále popsán pomocí určitých výhodných provedení, která ho nemají nikterak limitovat. Naopak do předloženého vynálezu spadají veškeré možné alternativy, modifikace a ekvivalenty, jakoby patřily do patentových nároků. Tudíž následující příklady, které zahrnují výhodná provedení, ilustrují výhodné provedení ·4· předloženého vynálezu a mělo by být zřejmé, že příklady zde uvedené mají pouze ilustrovat určitá výhodná provedení a jejich pravým účelem je ukázka pravděpodobně nej výhodnějšího a nej snadnějšího popisu způsobů a koncepčních aspektů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly opatřeny názvem podle programu ACD/ChemSketch version 1.01 (vyvinutý firmou Advanced Chemistry Development, lne., Toronto, ON, Canda) nebo takovým způsobem, aby odpovídaly ACD nomenklatúře.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-(((4-chlor-2-jodbenzyl)oxy)( 1 -methyl-l/7-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Příklad 1A

-(brommethyl)-4-chlor-2-jodbenzen

Směs 4-chlor-2-jod-l-methylbenzenu (3,95 g, 15,6 mmol), A-bromsukcinimidu (3,10 g, 17,6 mmol) a benzoylperoxidu (0,1 g) v tetrachlormethanu (100 ml) se zahřívá krefluxu po dobu 48 hodin, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu („flash chromatography“) směsí 4:100 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 3,34 g (64%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 330, 332 (M+H)⁺;

’H NMR (CDCb) δ 7,85 (d, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 4,59 (s, 2H).

Příklad 1B

4-(hydroxy( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Roztok l-methyl-2-(triethylsilyl)-177-imidazolu (3,35 g, 17,08 mmol) v THF (50 ml)při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s 2,5M /erobutyllithiem v pentanu (22,4 ml, 17,1 mmol), míchá po dobu 30 minut, nechá po kapkách reagovat s roztokem 4-kyanobenzaldehydu (2,04 g, 15,56 mmol) v THF (10 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se zháší methanolem (4 ml), nechá reagovat s IN HC1 (40 ml), ohřeje na pokojovou teplotu, pH se upraví na 12 pomocí 30% NaOH a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se trituruje

Φ směsí 4:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 2,95 g (89%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,67 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 3,53 (s, 3H).

Příklad 1C

4-(((4-chlor-2-jodbenzyl)oxy)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 1B (0,5 g, 2,34 mmol), sloučeniny podle příkladu

1A (1,16 g, 3,5 mmol) a oxidu stříbrného (1,60 g, 6,9 mmol) v dichlormethanu (30 ml) při pokojové teplotě se míchá v temném místě po dobu 12 hodin, filtruje přes vrstvu křemeliny (Celíte®) a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 100:3:0,3 ethylacetát/methanol/NEUOH jako mobilní fází, čímž se získá 0,70 g (70%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 464 (M+H)⁺; ’H NMR (CDC1₃) δ 7,85 (s, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).

Příklad 2

4-(((5 -chlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 -yl)methyl)benzoni trii

Směs sloučeniny podle příkladu 1 (0,080 g, 0,177 mmol), fenylborité kyseliny (0,043 g, 0,035 mmol), uhličitanu sodného (0,042 g, 0,531 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0,01 g, 0,0089 mmol) ve směsi toluen (3 ml), ethanol (3 ml) a voda (1 ml) se zahřívají k refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s ethylacetátem (10 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 100:3:0,3 ethylacetát/methanol/NH₄OH jako mobilní fází, čímž se získá 0,045 g (62%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 414 (M+H)⁺; 'Η NMR (CDCI3) δ 7,60 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 11H), 6,75 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C25H₂oC1N30*0,41C₄H₈02: C, 71,10; H, 5,21; N, 9,31. Naměřeno: C, 71,04; H, 5,11; N, 9,42.

«· ··«·

Příklad 3

4-(((2',5-dichlor(l ,l'-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l -methyl- l/7-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs rotamerů nahrazením 2-chlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) m/z 448 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,62-7,56 (m, 2H), 7,48-7,16 (m, 11H), 6,78 a 6,69 (s, 1H celkově), 5,38 (s, 1H), 4,40-4,18 (m, 2H celkově), 3,32 a 3,24 (s, 3H celkově); Analyticky vypočteno pro C₂₅Hi9Cl₂N₃O«0,35C₄H₈O₂: C, 66,17; H, 4,59; N, 8,77. Naměřeno: C, 66,41; H, 4,88; N, 8,64.

Příklad 4

4-(((5-chlor-2'-methy 1( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs rotamerů nahrazením 2-methylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 428 (M+H)⁺; ^!H NMR (CDC1₃) δ 7,58 (d, 2H), 7,48-7,00 (m, 11H), 6,72 a 6,69 (s, 1H celkově), 5,35 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,32 a 3,30 (s, 3H celkově), 2,01 a 1,98 (s, 3H celkově); Analyticky vypočteno pro C₂6H₂₂ClN3O«0,51C₄H₈O₂: C, 71,22; H, 5,56; N, 8,89. Naměřeno; C, 71,31; H, 5,50; N, 8,69.

Příklad 5

4-(((5-chlor-2'-methoxy(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs rotamerů nahrazením 2-methoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) míz 444 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,60-6,70 (m, 13H), 6,72 a 6,69 (s, 1H celkově), 5,36 (s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,31 a 3,17 (s, 3H celkově); Analyticky vypočteno pro C₂₆H₂₂ClN₃O₂«0,45C₄H₈O₂: C, 69,05; H, 5,34; N, 8,69. Naměřeno: C, 68,89; H, 5,41; N, 9,03.

Příklad 6

4-(((3',5-dichlor(l, 1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l -methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-chlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) m/z 448 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,61 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,27 (m, 8H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C25Hi9Cl₂N₃O*0,45C4H₈O2: C, 65,95; H, 4,67; N, 8,61. Naměřeno: C, 66,22; H, 4,83; N, 8,34.

Příklad 7

4-(((5-chlor-3 ’-methy 1( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-methylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) m/z 428 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,61 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 9H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26H22ClN3O«0,28C₄H8O₂: C, 71,97; H, 5,40; N, 9,28. Naměřeno: C, 71,89; H, 5,46; N, 9,28.

Příklad 8

4-(((5-chlor-3'-(trifluormethyl)(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-17/-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-trifluormethylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) m/z 482 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,677,31 (m, 12H), 6,86 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,27 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26Hi9ClF3N3O«0,52C4H8O2: C, 63,91; H, 4,42; N, 7,96. Naměřeno: C, 63,85; H, 4,42; N, 7,96.

Příklad 9

4-(((5 -chlor-3 '-methoxy( 1,1 '-bifenyl)-2-y l)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 yl)methyl)benzonitril • ·

	*·	«»·· • «	««	• »
• •	«	• •	•
	•	•		•	• ·
		··	•	« *	• ·

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-methoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (ESI) m/z 444 (M+H)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 7,61 (d, 2H), 7,41-7,28 (m, 7H), 6,92 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂₆H₂₂ClN₃O₂*0,35C₄H₈O₂: C, 69,32; H, 5,27; N, 8,85. Naměřeno: C, 69,40; H, 5,47; N, 8,82.

Příklad 10

4-(((5-chlor-3 '-fluor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-fluorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)⁺; ^lH NMR (CDCI3) δ 7,63 (d, 2H), 7,40-7,29 (m, 7H), 7,11-7,00 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 3,30 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂₅Hi9ClFN₃O*0,35C4H₈O₂: C, 68,53; H, 4,75; N, 9,08. Naměřeno: C, 68,55; H, 4,89; N, 9,21.

Přikladli

4-(((4',5-dichlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-chlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 448 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,63 (d, 2H), 7,40-7,18 (m, 11H), 6,81 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,27 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂5Hi₉C1₂N₃O«0,34C4H₈O₂: C, 66,20; H, 4,58; N, 8,79. Naměřeno: C, 66,29; H, 4,72; N, 8,67.

Příklad 12

4-(((4-chlor-2-( 1 -naftyl)benzyl)oxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs rotamerů nahrazením 1-nafitylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 464 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dg) δ 7,94 (m, 2H), 7,51-7,28 (m, 11H), 7,10 a 7,03 (s, 1H celkově), 5,22 a 5,19

	•	··	»···	··	·«··
	··	• ·	•	• 4	•
	•	•	•	4	• ·	•
	•	•	•	4	• ·	• 4
··		··	*	··	··

(s, 1H celkově), 4,26-4,10 (m, 2H), 3,27 a 3,07 (s, 3H celkově); Analyticky vypočteno pro C₂9H22C1N30*0,50C4H₈02: C, 73,30; H, 5,16; N, 8,27. Naměřeno: C, 73,23; H, 5,20; N, 8,35.

Příklad 13

4-(((3 '-amino-5-chlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-aminofenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 429 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) δ 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (dd, 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).

Příklad 14

3'-chlor-6'-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5 -yl)methoxy)methyl)( 1,1 '-bifenyl)-3 karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-kyanofenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 439 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-dó) δ 8,99 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 3H), 7,69-7,52 (m, 5H), 7,43 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,62 (s, 3H).

Příklad 15

4-(((2'-acetyl-5-chlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs rotamerů nahrazením 2-acetylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 456 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) δ 9,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,37 a 4,26 (2d, 1H celkově), 4,19 a 4,09 (2d, 1H celkově), 3,63 a 3,59 (s, 3H celkově), 2,23 a 2,16 (s, 3H celkově).

Příklad 16

4-(((4'-acetyl-5-chlor(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-acetylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 456 (M+H)⁺; 'Η NMR (DMSO-dó) δ 9,04 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,46 (t, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).

Příklad 17

4-(((5-chlor-3',4'-dimethyl(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4-dimethylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 442 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dé) δ

8,95 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,62-7,52 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,06 (s 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).

Příklad 18

4-(((4'-/erc-butyl-5 -chlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-fórc-butylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 470 (M+H)⁺; ¹H NMR (DMSO-dé) δ 8,87 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 3,63 (s, 3H),

1,32 (s, 9H).

Příklad 19

4-(((5-chlor-3'-ethoxy( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l -methyl- \H- imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-ethoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 458 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dé) δ

8.94 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,59(d, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,45 (d, 2H),

7,32 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,98 (q, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,03 (t, 3H).

Příklad 20

4-(((5-chlor-2',5'-dimethoxy( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-l/Aimidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 2,5-dimethoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z M4 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ

8.95 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,45-4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,53 (s, 3H).

Příklad 21

4-(((5 -chlor-3 ',4'-dimethoxy (1, l'-bifenyl)-2-yl)methoxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4-dimethoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z\ 474 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dň) δ 8,99(s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,64-7,42 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H).

Příklad 22

A-(5'-chlor-2'-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-17/-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)( 1,1 '-bifenyl)3-yl)acetamid

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-(acetylamino)fenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 471 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ 10,00 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,64-7,48 (m, 4H), 7,42 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,28

(d, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

Příklad 23

4-(((2-(1,3 -benzodioxol-5 -yl)-4-chlorbenzyl)oxy)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením l,3-benzodioxol-5-ylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 458 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dg) δ

8,95 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,07 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).

Příklad 24

4-(((5-chlor-3',4',5'-trimethoxy(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4,5-trimethoxyfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 504 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dg) δ 9,02 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 3,70 (m, 9H), 3,60 (s, 3H).

Příklad 25

4-(( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-y 1)((2',3 ',5-trichlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl)methoxy)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 2,3-dichlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ 9,00 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,72-7,52 (m, 5H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,42 a 4,31 (2d, 1H celkově), 4,23 a 4,09 (2d, 1H celkově), 3,64 a 3,61 (2s, 3H celkově).

Příklad 26

4-(((5-chlor-4'-(trifluormethyl)(l,r-bifenyl)-2-yl)methoxy)(l-methyl-17/-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-(trifluormethyl)fenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 498 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dg) δ 8,92 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,64-7,37 (m, 9H), 7,17 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).

Příklad 27

4-(( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)((3' ,5,5'-trichlor( 1,1 '-bifenyl)-2yl)methoxy)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,5-dichlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)⁺; ^lH NMR (DMSO-dé) δ

8.97 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (m, 3H), 7,52 (dd, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,64 (s, 3H).

Příklad 28

4-((1 -methyl-l//-imidazol-5-yl)((3’,4',5-trichlor(l, 1 '-bifenyl)-2yl)methoxy)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4-dichlorfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 482 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dé) δ

8.98 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,63 (s, 3H).

Příklad 29

4-(((4-chlor-2-(5-formyl-2-thienyl)benzyl)oxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 5-formyl-2-thienylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 448 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dé) δ

9,95 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,02 (d, IH), 7,87 (d, 2H), 7,67-7,51 (m, 5H), 7,40 (d, IH), 7,33 (s, IH), 6,01 (s, IH), 4,69 (d, IH), 4,57 (d, IH), 3,63 (s, 3H).

Příklad 30

4-(((5 -chlor-3 '-formyl( 1,1 ’-bifenyl)-2-y l)methoxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-formylfenylborité kyseliny za fenylboritou kyselinu v příkladě 2. MS (APCI) m/z 442 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ 10,03 (s, IH), 9,03 (s, IH), 7,86 (s, IH), 7,95 (d, IH), 7,82 (d, 2H), 7,69-7,52 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,41 (d, IH), 7,24 (s, IH), 5,89 (s, IH), 4,53 (d, IH), 4,37 (d, IH), 3,61 (s, 3H).

Příklad 31

6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3 ’-methoxy( 1,1’ -bifenyl)3-karbonitril

Příklad 31A '-methoxy-6-methyl( 1,1 ’-bifenyl)-3 -karbonitril

Směs 3-chlor-4-methylbenzonitrilu (3,30 g, 20 mmol), 3-methoxyfenylborité kyseliny (4,56 g, 30 mmol), octanu palladnatého (89,8 mg, 0,4 mmol), 2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenylu (0,236 g, 0,6 mmol) a CsF (9,11 g, 60 mmol) v dioxanu (60 ml) při pokojové teplotě se míchá po dobu 12 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu (10 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 4:100 ethylacetát/hexanu jako mobilní fází, čímž se získá 4,38 g (98%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 241 (M+NH₄); *H NMR (CDC1₃) δ 7,55-7,52 (m, 2H), 7,387,33 (m, 2H), 6,94 (m, IH), 6,86 (m, IH), 6,80 (m, IH), 3,84 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Příklad 31B

6-(brommethyl)-3 '-methoxy( 1,1 '-bifenyl)-3-karbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 31A (4,38 g, 19,6 mmol), jV-bromsukcinimidu (3,84 g, 21,5 mmol) a AIBN (0,2 g) v tetrachlormethanu (100 ml) se zahřívají k refluxu po dobu 12 hodin, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 4:100 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 5,20 g (88%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 320 (M+NH4); 'H NMR (CDCI3) δ 7,66-7,63 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,01-6,94 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).

Příklad 31C

6-(((4-kyanofeny 1)( 1 -methyl-17/-imidazol-5-yl)methoxy )methyl)-3 '-methoxy( 1,1 '-bifenyl)3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 31B za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C. MS (ESI) m/z 435 (M+H)⁺; 'H NMR (CDCI3) δ 7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C27H₂2N402®0,50C4H₈0₂: C, 72,79; H, 5,48; N, 11,71. Naměřeno: C, 72,71; H, 5,48; N, 11,79.

Příklad 32

6-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-17/-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3'-ethoxy(l,l'-bifenyl)-3karbonitril

Příklad 32A

3'-ethoxy-6-methyl(l, 1 '-bifenyl)-3-karbonitril

Směs 3-chlor-4-methylbenzonitrilu (3,03 g, 20 mmol), 3-ethoxyfenylborité kyseliny (4,98 g, 30 mmol), octanu palladnatého (74 mg, 0,4 mmol), 2-dicyklohexylfosfanylbifenylu (0,210 g, 0,6 mmol) a KF (3,48 g, 60 mmol) v THF (25 ml) při pokojové teplotě se míchá po dobu 12 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu (10 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 4:100 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 4,68 g (99%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4)/ ’Η NMR (CDC1₃) δ 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,07 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).

Příklad 32B

6-(brommethyl)-3'-ethoxy(l,l'-bifenyl)-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 32A za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+NH4)¹; *H NMR (CDCI3) δ 7,54-7,51 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).

Příklad 32C

6-(((4-kyanofeny 1)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3 '-ethoxy( 1,1 '-bifenyl)-3 karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 32B za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C. MS (ESI) m/z 449 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,69-7,54 (m, 6H), 7,39-7,27 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,80-6,75 (m, 3H), 5,47 (s, 1H),4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,02 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (t, 3H), Analyticky vypočteno pro C28H24N4O_?e0,27C4H₈O2: C, 73,95; H, 5,58; N, 11,86. Naměřeno: C, 73,78; H, 5,45; N, 11,86.

Příklad 33

3-(1,3 -benzodioxol-5 -yl)-4-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methoxy)methyl)benzonitril

Příklad 33A

3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-methylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením l,3-benzodioxol-5-ylborité kyseliny za 3-ethoxyfenylboritou kyselinu v příkladě 32A. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+NH4); *H NMR (CDCI3) δ 7,52-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,74-6,70 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).

Příklad 33B

3-(1,3’benzodioxol-5-yl)-4-(brommethyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 33A za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B. MS (DCI/NH3) m/z 334 (M+NH₄)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,92-6,82 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 4,23 (s, 2H).

Příklad 33C

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 33B za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)⁺; ’Η NMR (CDCb) δ 7,67-7,55 (m, 6H), 7,41 (d, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70-6,51 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,38 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C27H2oN403*0,51C4H₈0₂: C, 70,69; H, 4,92; N, 11,35. Naměřeno: C, 70,63; H, 4,87; N, 11,35.

Příklad 34 '-chlor-6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-17/-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)( 1,1 '-bifenyl)-3 karbonitril

Příklad 34A

Methyl-(3'-chlor-5-nitro(l,r-bifenyl)-2-karboxylát)

Směs methyl-(2-chlor-4-nitrobenzoátu) (0,432 g, 2,0 mmol), 3-chlorfenylborité kyseliny (0,375 g, 2,4 mmol), /r<ms-dichlorbis(tricyklohexylfosfin)-palladnatého komplexu (0,074 g, 0,1 mmol) a uhličitanu sodného (0,64 g, 6,0 mmol) ve směsi toluen (10 ml), dioxan (10 ml) a ethanol (2 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem (10 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:10 ethylacetát/hexany, čímž se získá 0,58 g (99%) požadovaného produktu. MS (DCI(NH3) m/z 309 (M+NH₄)⁺; 'Η NMR (CDC1₃) δ 8,27-8,22 (m, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 1H), 3,72 (s, 3H).

Příklad 34B

Methyl-(5-amino-3'-chlor(l,l'-bifenyl)-2-karboxylát)

Roztok sloučeniny podle příkladu 34A (0,57 g, 1,96 mmol) a 37% HC1 (10 ml) v ethanolu (20 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s dihydrátem chloridu cínatého (1,76 g, 7,82 mmol), míchá po dobu 4 hodin, koncentruje k odstranění ethanolu, ochladí na teplotu 0°C, pH se upraví na 12 pomocí 50% NaOH a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 3:7 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 0,48 g (94%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,83 (m, 1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 4,11 (br s, 2H), 3,61 (s, 3H).

Příklad 34C

Methyl-(3'-chlor-5-jod(l,r-bifenyl)-2-karboxylát)

Roztok sloučeniny podle příkladu 34B (4,30 g, 16,5 mmol) v acetonu (50 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s koncentrovanou HC1 (150 ml), ochladí na teplotu 0°C a nechá po kapkách reagovat s roztokem NaNO₂ (1,41 g, 20,5 mmol) ve vodě (10 ml). Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, nechá reagovat po částech s roztokem KI (8,22 g, 49,5 mmol) ve vodě (20 ml), míchá po dobu 1 hodiny a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí Na₂S₂0s a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:10 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 3,70 g (61%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+NH₄)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,81-7,72 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 3,66 (s, 3H).

Příklad 34D

Methyl-(3'-chlor-5-kyano(l, 1 '-bifenyl)-2-karboxylát)

Roztok sloučeniny podle příkladu 34C (3,72 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) se odplyňuje pomocí argonu po dobu 1 hodiny, nechá reagovat kyanidem zinečnatým (0,704 g, 6,0 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) (0,58 g, 0,5 mmol) a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku. Směs se vytřepává mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 2:8 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 2,5 g (92%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+NH₄)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,92 (d, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,187,14 (m, 1H), 3,70 (s, 3H).

Příklad 34E

3'-chlor-6-(hydroxymethyl)( 1,1 '-bifenyl)-3-karbonitril

Roztok CaCl₂ (2,04 g, 18,4 mmol) v ethanolu (50 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s roztokem z příkladu 34D (2,50 g, 9,2 mmol) v THF (50 ml), nechá reagovat s NaBH₄ (1,39 g, 36,8 mmol), míchá po dobu 24 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, promyje 5% HC1 a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 3:7 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 2,1 g (90%) požadovaného produktu. MS/(DCI/NH₃) m/z 261 (M+NH,/; *H NMR (CDCI3) δ 7,77-7,67 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,66 (s, 2H).

Příklad 34F

6-(brommethyl)-3'-chlor( 1,1 '-bifenyl)-3 -karbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 34E (2,43 g, 10 mmol) v DMF (20 ml) se nechá reagovat s LiBr (1,0 g, 11,5 mmol), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s PBr₃ (7,85 g, 10,6 mmol), míchá po dobu 1 hodiny a ohřeje na pokojovou teplotu. Směs se vytřepává mezi ethylacetát a vodu a organická fáze se promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 1:9 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 3,00 g (98%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+NH^; ^lH NMR (CDC1₃) δ 7,68-7,62 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).

Příklad 34G

3'-chlor-6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)(l, 1 '-bifenyl)-3karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 34F za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C. MS (DCI/NH₃) m/z 439 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCb) δ 7,96 (br s, 1H), 7,71-7,57 (m, 5H), 7,40-7,35 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi₉ClN40*0,30C4H₈0₂: C, 70,21; H, 4,64; N, 12,04. Naměřeno: C, 70,30; H, 4,60; N, 11,96.

Příklad 35

4-(((6-chIor-2-(3-chlorfenyl)-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-l#-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Příklad 35A (2-chlor-3-pyridinyl)methanol

Roztok 2-chlomikotinové kyseliny (2,0 g, 12,6 mmol) v THF (15 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s 1M LAH v THF (15 ml, 15,0 mmol), ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 5 hodin, nechá reagovat postupně s vodou (0,5 ml), 40% roztokem NaOH (0,5 ml) a vodou (1,5 ml), míchá po dobu 2 hodin, filtruje přes vrstvu křemeliny (Celíte®) a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují, čímž se získá 1,56 g (87%) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI/NH3) m/z 144 (M+H)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 8,34 (dd, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H), 4,80 (s, 2H).

Příklad 35B (2-(3-chlorfenyl)-3-pyridinyl)methanol

Suspenze sloučeniny podle příkladu 35A (1,56 g, 10,8 mmol) a 3-chlorfenylborité kyseliny (2,47 g, 15,8 mmol) ve směsi toluen (10 ml), dioxan (10 ml) a 2N Na₂CO₃ (10 ml) se nechá reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0) (0,61 g, 0,54 mmol), zahřívá '4 4 · · · 4 · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 při teplotě 100°C po dobu 40 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:1 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 1,32 g (56%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 220 (M+H)⁺; *H NMR (CDCb) δ 8,59 (dd, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 4H), 4,66 (s, 2H).

Příklad 35C (2-(3-chlorfenyl)-1 -oxido-3-pyridinyl)methanol

Roztok sloučeniny podle příkladu 35B (1,5 g, 6,8 mmol) v octové kyselině (4 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat peroxidem vodíku (30% roztok, 1,4 ml), zahřívá při teplotě 60°C, míchá po dobu 13 hodin, pH se upraví na 7 pevným hydroxidem sodným, promyje nasyceným roztokem hydrosíranu sodného a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI/NH3) m/z 237.

Příklad 35D (6-chlor-2-(3-chlorfenyl)-3-pyridinyl)methanol

Roztok sloučeniny podle příkladu 35C (1,02 g, 4,3 mmol) v oxychloridu fosforitém (5 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s vodou, pH se upraví na >7 pomocí K2CO3 a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 2:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 340 mg (20%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)⁺; ’H NMR (CDCI3) δ 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53-7,37 (m, 4H), 4,55 (s, 2H).

Příklad 35E

3-(brommethyl)-6-chlor-2-(3-chlorfenyl)pyridin

Roztok sloučeniny podle příkladu 35D (160 mg, 0,63 mmol) v DMF (2 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s PBr3 (72 ml, 0,76 mmol) a bromidem lithným (66 mg, 0,76 mmol), míchá po dobu 3 hodin, nechá reagovat s vodou, pH se upraví na > 7 pomocí K2CO3 a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSOzQ, filtrují a koncentrují, čímž se získá 199 mg (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití.

Příklad 35F

4-(((6-chlor-2-(3-chlorfenyl)-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-l/7-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 35E za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C a purifikací výsledného produktu zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 10:0,4:0,1 ethylacetát/methanol/hydroxid amonný jako mobilní fází. Purifikovaný koncentrát se rozpustí v ethanolu a nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou, čímž se získá sulfonát. MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)⁺; *H NMR (CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,51-7,37 (m, 6H), 7,22-7,19 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C24Hi8Cl2N4O«l,l(C7HgO3S*H2O):C, 57,97; H: 4,42; N: 8,53. Naměřeno: C: 57,95; H: 4,37; N: 8,22.

Příklad 36

4-(((2-(3-chlorfenyl)-6-methyl-3-pyridinyl)methoxy)(l -methyl- 177-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Příklad 36A

2-(3-chlorfenyl)-6-methylnikotinonitril

Suspenze 2-chlor-6-methylnikotinonitrilu (2,0 g, 13,1 mmol) a 3-chlorfenylborité kyseliny (3,0 g, 19,7 mmol) ve směsi toluen (20 ml), dioxan (20 ml) a 2N Na2CO3 (20 ml) se nechá reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)-palladiem (0) (0,76 g, 0,65 mmol), zahřívá k refluxu, míchá po dobu 16 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 3:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 3,2 g (100%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 229

(M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,96 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,68-7,49 (m, 3H), 2,70 (s, 3H).

Příklad 36B

2- (3 -chlorfenyl)-6-methylnikotinová kyselina

Roztok sloučeniny podle příkladu 36A (0,5 g, 2,2 mmol) v ethylenglykolu (12 ml) se nechá reagovat s 40% KOH (15 ml), zahřívá při teplotě 130°C po dobu 5 hodin, zředí vodou, pH se upraví na 5 kyselinou citrónovou (7,0 g), nasyceným roztokem NaCl a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI/NH3) m/z 248 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 8,13 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 2,65 (s, 3H).

Příklad 36C (2-(3 -chlorfenyl)-6-methyl-3 -pyridinyl)methanol

Roztok sloučeniny podle příkladu 36B (3,0 g, 12,6 mmol) v THF (24 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách s 1M BH3 v THF (24 ml, 24 mmol), zahřívá k refluxu po dobu 16 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zháší methanolem, míchá po dobu 5 minut a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethanolu (17 ml), nechá reagovat s fluoridem česným (5,7 g, 36,0 mmol), zahřívá k refluxu po dobu 14 hodin, filtruje a koncentruje, čímž se získá 732 mg (26%) produktu o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+H)⁺; ^lH NMR (CDCI3) δ 7,80 (d, 1H), 7,70-7,34 (m, 4H), 7,20 (d, 1H),4,64 (d,2H),2,61 (s, 3H).

Příklad 36D

3- (brommethyl)-2-(3-chlorfenyl)-6-methylpyridin

Roztok sloučeniny podle příkladu 36C (230 mg, 1,0 mmol) v DMF (1,5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s PBr3 (114 ml, 1,2 mmol) a bromidem lithným (104 mg, 1,2 mmol), míchá po dobu 3 hodin, nechá reagovat s vodou, pH se upraví na > 7 pomocí

K2CO3 a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt o dostatečné čistotě pro další použití.

rf rf rfrf «· · · rf· rfrfrfrf • rfrfrf « • · rfrfrf rfrf · · · · • rf rfrfrfrf rfrf * rfrf rfrf

Příklad 36E

4-(((2-(3-chlorfenyl)-6-methyl-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 36D za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C, pak purifíkací výsledného produktu * zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 10:0,4:0,1 ethylacetát/methanol/hydroxid amonný jako mobilní fází. Purifikovaný koncentrát se

K‘ rozpustí v ethanolu a nechá reagovat s p-toluensulfonovou kyselinou, čímž se získá ptoluensulfonát. MS (DCI/NH₃) m/z 429 (M+H)⁺; *H NMR (CD₃OD) δ 8,85 (s, 1H), 8,11 »

(d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51-7,38 (m, 7H), 7,21 (d, 2H), 7,17 (m, IH), 5,85 (s, , IH), 4,62 (d, IH), 4,49 (d, IH), 3,69 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂5H₂iC1N₄O*1,6C₇H₈O3S:C, 61,72; H: 4,84; N: 7,95. Naměřeno: C: 61,50;

H: 4,95; N: 8,14.

Příklad 37

4-(3-(3',5-dichlor(l,r-bifenyl)-2-yl)-l-hydroxy-l-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)-2propynyl)benzonitril

Příklad 37A

3',5-dichlor( 1,1'-bifenyl)-2-yl(methyl)ether £

Suspenze 4-chlor-2-jod-l-methoxybenzenu (2,5 g, 9,3 mmol) a 3-chlorfenylborité kyseliny (2,2 g, 13,9 mmol) ve směsi toluen (10 ml), dioxan (10 ml) a 2N Na₂CO3 (10 ml) se nechá reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)-palladiem (0) (0,54 g, 0,47 mmol), zahřívá k refluxu po dobu 16 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou « chromatografií na sloupci silikagelu směsí 20:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 2,5 g (100%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 254 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,75-7,23 (m, 6H), 6,91 (d, IH), 3,80 (s, 3H).

·· <·«· ·· ·· · * · • · · · Λ • · « · · · • · · · · ··· ··· ·· · ·· ···· · · • · · • · · • · · ·

Μ» Ot

Příklad 37Β

3',5-dichlor(l, l'-bifenyl)-2-ol

Roztok sloučeniny podle příkladu 37A (1,5 g, 5,9 mmol) v dichlormethanu (925 ml) při pokojové teplotě se nechá po kapkách reagovat s 1M BEhj (17,8 ml, 17,8 mmol), míchá po dobu 18 hodin a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 7:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 1,03 g (73%) požadovaného produktu. MS (DCI/NHj): m/z: 255 (M+NH₄)⁺; ^!H NMR (CDC1₃) δ 7,50-7,33 (m, 4H), 7,33-7,20 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 5,07 (br s, 1H).

Příklad 37C

3',5-dichlor( 1,1 '-bifenyl)-2-yl trifluormethansulfonát

Roztok sloučeniny podle příkladu 37B (0,2 g, 0,83 mmol) a diizopropylethylaminu (0,44 ml, 2,49 mmol) v dichlormethanu (1 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s A-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidem) (0,45 g, 1,25 mmol), míchá po dobu 18 hodin, promyje 3N HC1, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií s hexany jako mobilní fází, čímž se získá 0,3 g (95%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+NH₄)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 7,60-7,19 (m, 7H).

Příklad 37D

3,3'-dichlor-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-1,1 '-bifenyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 37C (0,3 g, 0,79 mmol), trimethylsilylacetylenu (0,17 ml, 1,2 mmol) a triethylaminu (0,5 ml) v DMF (2,5 ml) se nechá reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)-palladiem (0) (0,54 g, 0,47 mmol), zahřívá při teplotě 70°C po dobu 2 hodin, nechá reagovat s vodou a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší, filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí hexany, čímž se získá 115 mg (42%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 336 (M+NH₄)⁺; Ή NMR (CDCI3) δ 7,63 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 3H), 0,15 (s, 9H).

Příklad 37E

3,3 '-dichlor-6-ethynyl-1,1 '-bifenyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 37D (0,11 g, 0,23 mmol) v methanolu (4 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s IN K2CO3 (0,5 ml, 0,5 mmol), míchá po dobu 3 hodin a extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí hexany, čímž se získá 64 mg (79%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+NH₄)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,57-7,52 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, lH),3,10(s, 1H).

Příklad 37F

4-(( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 -yl)karbonyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 1B (0,86 g, 4,0 mmol) v dioxanu (15 ml) při teplotě 45°C se nechá reagovat s oxidem manganičitým (0,86 g, 9,9 mmol), zahřívá k refluxu po dobu 5 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu křemeliny (Celíte®) ethylacetátem. Filtrát se koncentruje a koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 6:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 0,52 g (61%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z ΊΥ1 (M+H)⁺; *Η NMR (CDC1₃) δ 7,42-7,28 (m, 6H), 4,69 (s, 1,5H), 4,67 (s, 1,5H).

Příklad 37G

4-(3-(3',5-dichlor( 1,1 -bifenyl)-2-yl)-1 -hydroxy-1 -(1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)-2propynyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 37E (64 mg, 0,26 mmol) v THF (1 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s 1,5M terc-butyllithiem v pentanu (0,18 ml, 0,26 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, nechá po kapkách reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 37F (58 mg, 0,27 mmol) v THF (1 ml), zahřívá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin, zháší vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 10:0,6:0,1 ethylacetát/methanol/hydroxid amonný jako mobilní fází. Koncentrát se rozpustí v ethanolu a nechá reagovat s /7-toluensulfonovou kyselinou, čímž se získá sulfonát. MS o '5 >0 o o o o (DCI/NH3) m/z 458 (M+H)⁺; NMR (CD₃0D) δ 8,86 (s, IH), 7,77 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,51 (s, IH), 7,48-7,34 (m, 5H), 7,22 (d, 2H), 7,06 (d, IH), 3,31 (s, 3H), 2^36 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26Hi7N3Cl2O*l,5C₇H₈O3S: C, 61,17; H, 4,08; N, 5,86. Naměřeno: C, 61,30; H, 4,32; N, 5,99.

··. Příklad 38

4-(((4-(3-chlorfenyl)-6-fluor-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-l/7-imidazol-5yl)methyl)benzonitril o ;

Příklad 38A

2-fluor-4-jod-5-methylpyridin

Roztok diizopropylaminu (7,0 ml, 50,0 mmol) v THF (100 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s 2,5M n-butyllithiem v hexanech (20 ml, 50,0 mmol), míchá po dobu 15 minut, nechá po kapkách reagovat s roztokem 2-fluor-5-methylpyridinu (5,55 g, 50,0 mmol) v THF (20,0 ml), míchá po dobu 4 hodin, nechá pomalu reagovat s roztokem jodu (12,7 g, 50,0 mmol) v THF (50 ml), zháší vodou a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se postupně promyjí s Na₂S₂O3, vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 6:1 hexany/diethylether jako mobilní fází, čímž se získá 7,24 g (61%) 2-fluor-3-jod-5methylpyridinu.

' Roztok diizopropylaminu (4,3 ml, 30,5 mmol) v THF (50 ml) při teplotě -78°C se v nechá reagovat s 2,5M n-butyllithiem v hexanech (12,2 ml, 30,5 mmol), míchá po dobu 30

F minut, nechá po kapkách reagovat s roztokem 2-fluor-3-jod-5-methylpyridinu (7,24 g, 30,5 mmol) v THF (30 ml), míchá po dobu 4 hodin, zháší vodou a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se postupně promyjí Na2S₂O₃, vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá 6,3 g (87%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 238 (>

(M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,99 (s, IH), 7,43 (d, IH), 2,38 (m, 3H).

Příklad 38B

4-(3-chlorfenyí)-2-fluor-5-methylpyridin

Si»’-'·

Směs sloučeniny podle příkladu 38A (5,90 g, 24,9 mmol), 3-chlorfenylborité kyseliny (5,80 g, 37,3 mmol), uhličitanu sodného (6,60 g, 62,3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (1,44 g, 1,25 mmol) ve směsi ethanol (60 ml), toluen (60 ml) a voda (20 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 1,5 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 6:1 hexany/diethylether jako mobilní fází, čímž se získá 4,41 g (80%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 222 (M+H)⁺; NMR (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,23 (s, 3H).

Příklad 38C

5-(brommethyl)-4-(3-chlorfenyl)-2-fluorpyridin

Směs sloučeniny podle příkladu 38B (2,00 g, 9,00 mmol), TV-bromsukcinimidu (1,78 g, 9,90 mmol) a 2,2'-azobisizobutyronitrilu (200 mg) v tetrachlormethanu (50 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 2,5:2 • v hexany/ethylacetátu jako mobilní fází, čímž se získá 2,02 g (75%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 300 (M+H)⁺; ^JH NMR (CDCI3) δ 8,39 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,40 (s, 2H).

Příklad 38D

4-(((4-(3-chlorfenyl)-6-fluor-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-l/y-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 38C za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C. MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)⁺; ’Η NMR (CDCI3) δ 8,27 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,20 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,29 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂₄Hi₈N₄C1FO: C, 66,59; H, 4,19; N, 12,94. Naměřeno: C, 66,23; H, 4,20; N, 12,68.

Příklad 39

4-(((4-(3-chlorfenyl)-6-methoxy-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-lH-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 38 (60 mg, 0,139 mmol) a 0,5M methoxid sodný v methanolu (5,0 ml, 2,5 mmol) se zahřívají k refluxu po dobu 4 hodin, koncentrují, rozpustí v dichlormethanu, promyjí vodou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu směsí 20:1 dichlormethan/methanol jako mobilní fází, čímž se získá 27 mg (44%) požadovaného produktu. MS (DCI/NHj) m/z 445 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 8,19 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,21 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,30 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C25H21N4CIO2: C, 67,54; H, 4,67; N, 12,32. Naměřeno: C, 67,49; H, 4,76; N, 12,59.

Příklad 40

4-(3-chlorfenyl)-5-(((4-kyanofenyl)(l -methyl- 17/-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-2pyridinkarbonitril

Příklad 40A

4-(3-chlorfenyl)-5-methyl-2-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 38B (200 mg, 0,90 mmol) a kyanidu sodného (44 mg, 1,0 mmol) v DMSO (4 ml) se zahřívá při teplotě 80°C, míchá po dobu 12 hodin, nalije do vody a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu směsí 1:2 hexany/diethylether jako mobilní fází, čímž se získá 48 mg (23%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 229 (M+H)⁺.

Příklad 40B

5-(brommethyl)-4-(3-chlorfenyl)-2-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 40A (48 mg, 0,211 mmol), ÝV-bromsukcinimidu (44 mg, 0,247 mmol) a 2,2'-azobisizobutyronitrilu (5 mg) v tetrachlormethanu (2 ml) se

zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 2,5:2 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 53 mg (82%) požadovaného produktu.

Příklad 40C

4-(3-chlorfenyl)-5-(((4-kyanofenyr)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-2pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 40B za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě IC. MS (ESI) m/z 440 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,30 (s, 3H).

Příklad 41

4-(3-chlorfenyl)-A-((4-kyanofenyl)( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)methyl)-l -methy 1-6-oxo1,6-dihydro-3-pyridinkarboxamid

Příklad 41A

Diethyl-(2£)-3-(3-chlorfenyl)-2-pentendioát

Směs diethylglutakonátu (10,0 g, 53,7 mmol), 3-chlorjodbenzenu (11,5 g, 48,2 mmol), octanu sodného (4,40 g, 53,7 mmol) a octanu palladnatého (1,1 g, 4,9 mmol) v DMF (30 ml) se zahřívá při teplotě 100°C, míchá po dobu 21 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nalije do vody, filtruje a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 8:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 2,88 g (20%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 29Ί (M+H)⁺; ^!H NMR (CDCI3) δ 7,43 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,26 (s, 2H), 4,19 (m, 41), 1,21 (t, 3H), 1,31 (t, 3H).

Příklad 41B

Diethyl-(3-(3-chlorfenyl)-4-(hydroxymethylen)-2-pentendioát)

4 4	4 4	4 « 4 4 4· 4 4 4	44 4444 4 4 4
		• · 4	4 4 4 4
4 4 4	4 4 4	·· 4	44 44

Suspenze 60% NaH v oleji (1,16 g, 29,0 mmol) v diethyletheru (15 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s ethylformiátem (4,70 ml, 58,2 mmol), míchá po dobu 2 hodin, nechá reagovat s roztokem z příkladu 41A (2,88 g, 9,70 mmol) v diethyletheru (10 ml) v průběhu 40 minut, míchá po dobu 1 hodiny, nalije do ledové IN HC1 a extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a .· koncentrují, čímž se získá 3,0 g (96%) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití.

Příklad 41C

Ethyl-(4-(3 -chlorfenyl)-1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3 -pyridinkarboxylát)

Směs sloučeniny podle příkladu 41B (1,50 g, 4,62 mmol), 2M methylaminu v THF (3,5 ml, 7,0 mmol) a kyseliny octové (1,5 ml) v ethanolu (20 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 30 minut, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v acetonitrilu (15 ml), nechá reagovat s K2CO3 (3,2 g, 23,0 mmol), míchá po dobu 18 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 19:1 dichlormethan/aceton jako mobilní fází, čímž se získá 586 mg (41%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 8,22 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,04 (t, 3H).

Příklad 41D

4-(3-chlorfenyl)-l-methyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridinkarboxylová kyselina

Směs sloučeniny podle příkladu 41C (150 mg, 0,514 mmol) a LiOH*H₂O (180 mg, • 4,29 mmol) ve směsi THF (4 ml) a vody (2 ml) se zahřívá při teplotě 60°C, míchá po dobu hodin a koncentruje k odstranění THF. Zbývající vodná suspenze se nechá reagovat s vodou, filtruje a suší za vakua, čímž se získá 105 mg (77%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 264 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 8,50 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,33 (m,

1H), 7,23 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,53 (s, 3H).

Příklad 41E

4-(chlor(l -methyl-1 F/-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 1B (1,42 g, 6,66 mmol) v dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s SOCI2 (2,8 ml, 38,4 mmol), ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 4 hodin a koncentruje. Koncentrát se azeotropicky destiluje s toluenem, čímž se získá 2,0 g (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití. 'H NMR (DMSO-d₆) δ 9,20 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).

Příklad 41F

4-(amino( 1-methyl-1//-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Suspenze sloučeniny podle příkladu 41E (200 mg, 0,746 mmol) v THF (5 ml) při pokojové teplotě se nechá po kapkách reagovat s koncentrovaným roztokem NH₄OH (2,0 ml), míchá po dobu 2 hodin, zředí dichlormethanem, promyje vodou, suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje, čímž se získá 123 mg (77%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 213 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,65 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,49 (s, 3H).

Příklad 41G

4-(3-chlorfenyl)-/V-((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)methyl)-1 -methyl-6-oxo1,6-dihydro-3-pyridinkarboxamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 4ID (50 mg, 0,190 mmol) v dichlormethanu (2,0 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s oxalylchloridem (50 ml, 0,573 mmol) a DMF (2 kapky), míchá po dobu 1 hodiny, ohřeje na pokojovou teplotu, koncentruje a azeotropicky destiluje s toluenem. Koncentrát se rozpustí v THF (2,0 ml), ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s roztokem z příkladu 41F (61 mg, 0,193 mmol) v THF (1,5 ml), zahřívá při pokojové teplotě v průběhu 18 hodin, zředí dichlormethanem, promyje vodou, suší (MgSCfi), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 100:10:1 dichlormethan/methanol/octová kyselina jako mobilní fází, čímž se získá 66 mg (67%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 458 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ 9,20 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (m,

1H), 7,30 (t, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,89 (s, 3H).

Příklad 42 l-(3-chlorfenyl)-6-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-4-oxo1,4-dihydro-3-pyridinkarbonitril &

Příklad 42A

3-((dimethylamino)methylen)-6-methyl-2H-pyran-2,4(3í/)-dion i Suspenze 2-hydroxy-6-methyl-4//-pyran-4-onu (23,92 g, 0,189 mmol) a dimethylacetalu dimethylformamidu (45,2 ml, 0,34 mmol) v toluenu (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a koncentruje, čímž se získá 25,8 g (75%) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI(NH3) m/z 182 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 8,22 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Příklad 42B

-(3-chlorfenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-pyridinkarboxylová kyselina

Suspenze sloučeniny podle příkladu 42A (10,0 g, 55,2 mmol) v ethanolu (500 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s 3-chloranilinem (7,34 ml, 69,4 mmol) a terc_¥ butoxidem sodným (16,0 g, 167 mmol), zahřívá při teplotě 90°C, míchá po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Koncentrát se nechá reagovat s vodou (600 * ml) a 3N HC1 (57 ml), filtruje a suší za vakua, čímž se získá 11,38 g (78%) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI(NH3) m/z 264 (M+H)⁺; 'H NMR ’ (DMSO-dé) δ 16,19 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 2,12 (s,3H).

a

Příklad 42C

-(3 -chlorfenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3 -pyridinkarboxamid

Směs sloučeniny podle příkladu 42B (5,00 g, 19,0 mmol) a

1,1-karbonyldiimidazolu (7,70 g, 43,1 mmol) v DMF (70 ml) se zahřívá při teplotě 110°C,

míchá po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat se zaváděným plynným NH3 po dobu 15 minut, ochladí na teplotu 4°C po dobu 18 hodin a filtruje. Pevný podíl se promyje dichlormethanem a hexany, pak suší za vakua, čímž se získá 4,5 g (91%) požadovaného produktu. MS (DCI(NH₃) m/z 263 (M+H)⁺; © NMR (DMSO-dg) δ 8,9,44 (br d, 1H), (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,55 (br d, 1H), 6,49 (d, 1H), 2,04 (d, 3H).

Příklad 42D

-(3-chlorfenyl)-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 42C (600 mg, 2,23 mmol) v NMP (10,0 ml) při pokojové teplotě se pomalu nechá reagovat s POCI3 (2,0 ml, 21,5 mmol), míchá po dobu 3 hodin, zháší vodou, pH se upraví na > 7 nasyceným roztokem K2CO3 a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou, suší (MgSCfi), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 55:45 ethylacetát/dichlormethan jako mobilní fází, čímž se získá 210 mg (38%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 245 (M+H)⁺; 'H NMR (CDCI3) δ 7,81 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).

Příklad 42E

6-(brommethyl)-1 -(3 -chlorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Suspenze sloučeniny podle příkladu 42D (210 mg, 0,858 mmol) a Nbromsukcinimidu (150 mg, 0,843 mmol) v tetrachlormethanu (5 ml) se nechá reagovat s benzoylperoxidem (110 mg, 0,454 mmol), zahřívá k refluxu, míchá po dobu 18 hodin a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 75:25/dichlormethan/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 13 mg (5%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 323 (M+H)⁺; 'Η NMR (CDC1₃) δ 7,83 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,00 (s, 2H).

Příklad 42F

-(3-chlorfenyl)-6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-4-oxo1,4-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 42E (13 mg, 0,04 mmol), sloučeniny podle příkladu 1B (20 mg, 0,09 mmol) a oxidu stříbrného (43 mg, 0,18 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se při pokojové teplotě míchá po dobu 18 hodin, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 93:1:1 dichlormethan/methanol/NH₄OH jako mobilní fází, čímž se získá 8 mg (44%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 456 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,82 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,43 (br s 1H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,94 (br s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,43 (br s, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,07 (dlH), 3,25 (s, 3H).

Příklad 43

5-(3-chlorfenyl)-6-(((4-chlorfenyl)(l -methyl-lH-irnidazol-5-yl)methoxy)methyl)-1 methyl-2-oxo-1 2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Příklad 43 A

5-brom-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pytidinkarbonitril

Směs 6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitrilu (26,23 g, 95,5 mmol) a A-bromsukcinimidu (36,54 g, 205 mmol) v 1,2-dichlorethanu (500 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 18 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a filtruje. Pevný podíl se nechá reagovat s vodou (1 1), míchá po dobu 2 hodin, filtruje, promyje vodou a suší za vakua, čímž se získá 36,85 g (88%) požadovaného produktu o dostatečné čistotě pro další použití. MS (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH₄)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 12,96 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H),2,36 (s, 3H),

Příklad 43B

5-brom-l ,6-dimethyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 43A (10,0 g, 46,9 mmol), uhličitanu česného (15,3 g, 79,3 mmol) a methyljodidu (3,2 ml, 51,4 mmol) v DMF (100 ml) se zahřívá při teplotě 70°C po dobu 1 hodiny, zředí dichlormethanem, promyje vodou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 98:2 dichlormethan/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 5,10 g (48%) požadovaného

I '

produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 244 (M+NH₄)⁺; *H NMR (DMSO-dg) δ 8,40 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,60 (s, 3H).

Příklad 43C

-(3 -chlorfenyl)-1,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 43B (2,90 g, 12,8 mmol), 3-chlorfenylborité kyseliny (3,99 g, 25,54 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (0,738 g, 0,639 mmol), chloridu lithného (1,62 g, 38,2 mmol) a Na₂CO₃ (4,06 g, 38,3 mmol) ve směsi voda (20 ml), toluen (20 ml) a ethanol (20 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem (10 ml), promyje solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:1 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 3,1 g (94%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 259 (M+H)⁺; ‘H NMR (CDC1₃) δ 7,68 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Příklad 43D

6-(brommethyl)-5 -(3 -chlorfenyl)-1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 43C (3,20 g, 12,4 mmol), N-bromsukcinimidu (4,44 g_? 24,8 mmol) a benzoylperoxidu (0,1 g, 0,41 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 24 hodin, filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 93:7 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 3,80 g (80%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 355 (Μ+ΝΤϊΑ; 'Η NMR (CDCb) δ 7,70 (s, 1H), 7,46-7,32 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Příklad 43E

5-(3-chlorfenyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 43D (2,30 g, 6,7 mmol) a CaCO₃ (3,4 g, 33,8 mmol) ve směsi voda (50 ml) a dioxan (100 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Koncentrát se vytřepává mezi vodu a ethylacetát a pH se upraví na 4 pomocí 1N HC1. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a i

·'· spojené organické fáze se promyjí solankou, suší (MgSCL), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:1 ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá 1,25 g (67%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 292 (M+NH₄)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 7,75 (s, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,45 (t, 1H).

Příklad 43F (4-chlorfenyl)(l -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methanol

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-chlorbenzaldehydu za

4-kyanobenzaldehyd v příkladě 1B.

Příklad 43G

5-(3-chlorfenyl)-6-(((4-chlorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-lmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 43F (100 mg, 0,45 mmol), sloučeniny podle příkladu 43E (0,1 mg, 0,37 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (0,1 g) v benzenu (20 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 10 hodin za Dean-Stark podmínek, zředí ethylacetátem (10 ml), promyje 2M NaiCCb a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí preparativní HPLC směsí 0,1:100 trifluoroctová kyselina/acetonitril jako mobilní fází, čímž se získá 30 mg (17%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 479 (M+H)⁺; *Η NMR (CD3OD) δ 8,75 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 8H), 7,15-7,10 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,64-4,47 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).

Příklad 44

4-(((4-(3-chlorfenyI)-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-177-imidazol-5yl)methyl)benzonitril

Sloučenina podle příkladu 38D (156 mg, 0,36 mmol) se nechá reagovat s kyselinou octovou (20 ml) a vodou (5 ml), zahřívá při teplotě 90°C po dobu 12 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje. Koncentrát se nechá reagovat s 2M Na2CC>3 a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad (MgSCL), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt ve formě soli kyseliny octové. MS (APCI) m/z 431 (M+H)⁺; ’H NMR

··		·· ···· • · ·	•9 9999 9 9 «
		• · ·	• · 9 9
• · ·	• » ·	·· ·	99 9₉

(MeOH-d4): δ 7,88 (s, 1H), 7,67-7,69 (dd, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,28 (dt, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).

Příklad 45

4-(((4-(3-chlorfenyl)-1 -methyl-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridinyl)methoxy)(l-methyl-177imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 44 (0,041 g, 0,1 mmol) v DMF (1,0 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 60% NaH v minerálním oleji (4 mg, 0,1 mmol), míchá po dobu 15 minut, nechá reagovat při teplotě 0°C s roztokem jodmethanu (15,6 mg, 0,11 mmol) v DMF (0,5 ml), míchá po dobu 30 minut, zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 10:1:0,1 EtOAc:MeOH:NH4OH jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (APCI) m/z 431 (M+H)⁺; *H NMR(MeOHd4) δ 8,92 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H>.

Příklad 46

A-(5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)fenyl)-2thiofensulfonamid

Příklad 46A

-(brommethyl)-4-jod-2-nitrobenzen

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-jod-l-methyl-2-nitrobenzenu za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B.

Příklad 46B

4-(((4-jod-2-nitrobenzyl)oxy)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 46A za sloučeninu podle příkladu 1A v příkladě 1C.

		4» *···		• 4	4444
• «	• ·	4 4 4	•	•	4
		• · ·	4	•	4
• 4 4		• 4 · • 4 4	’·	• • 4	4 · 4 ·

Příklad 46C

4-(((2-amino-4-j odbenzyl)oxy)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 -yl)methyl)benzonitríl

Roztok sloučeniny podle příkladu 46B (0,8 g, 2,1 mmol) v methanolu (50 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s SnCl₂«2H₂O (1,41 g, 6,3 mmol) a koncentrovanou HC1 (20 ml), míchá po dobu 12 hodin a koncentruje. Koncentrát se nechá reagovat s vodným roztokem NaOH a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší (MgSO4), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH (100:3:3, obj.) jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 445 (M+H)⁺.

Příklad 46D jV-(2-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-jodfenyl)-2thiofensulfonamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 46C (0,1 g, 0,23 mmol) v dichlormethanu (5 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s 2-thiofensulfonylchloridem (0,043 g, 0,24 mmol) a pyridinem (0,2 ml), míchá po dobu 2 dnů a purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí CH₂C1₂:CH₃OH:NH40H (100:3:3, obj.) jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 590 (M+H)⁺.

Příklad 46E

N-(5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)( 1-methyl-lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)fenyl)-2thiofensulfonamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 46D (0,10 g, 0,17 mmol) v DMF (2 ml) se nechá reagovat s Zn(CN)₂ (11 mg, 0,093 mmol), Pd(PPh₃)₄ (10,8 mg, 0,00935 mmol), propláchne dusíkem, zahřívá při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí CH₂C1₂:CH₃OH:NH4OH (100:3:3, obj.) jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (ESI) m/z 490 (M+H)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,72-7,69 (m, 3H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,30 (d, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 4,45(d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,37 (s, 3H).

• • ·	• ··	« · ·	·· ···· • '· «
•	•	• · 9	• · · 9
• · ·	*· ·	·· ·	• · · ·

Příklad 47

V-(5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)fenyl)-4methylbenzensulfonamid

Požadovaná sloučenina se připraví nahrazením 4-toluensulfonylchloridu za 2-thiofensulfonylchlorid v příkladě 46. MS (ESI) m/z 498 (M+H)⁺; ^!H NMR (CDCb) δ 7,72-7,69 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 6H), 7,38 (dd, 1H), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).

Příklad 48

5-(3 -chlorfenyl)-6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-177-imidazol-5 -yl)methoxy)methyl)-1 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 43E (1,0 g, 3,64 mmol) a slpučenina podle příkladů 1B (776 mg, 3,64 mmol) v toluenu (20 ml) se nechá reagovat s ptoluensulfonovou kyselinou (1,04 g, 5,46 mmol), zahřívá k refluxu po dobu 5 hodin za Dean-Stark podmínek a ochladí na pokojovou teplotu. Zbývající toluen se dekantuje za vzniku hustého oleje, který se rozpustí v ethylacetátu s minimálním množstvím methanolu. Výsledný roztok se postupně promyje nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, suší (MgSC>4), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu dichlormethanem, pak směsí 99:1 až 49:1 dichlormethan/methanol jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (ESI) m/z 470 (M+H)⁺; ’H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, 211), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,16-7,13 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,53 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).

Příklad 49

6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methoxy)methyi)-5-(3,5-difluorfenyl)-1 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Příklad 49A

5-brom-6-(brommethyl)-1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril ·· ····

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 43 B za sloučeninu podle příkladu 43C v příkladě 43D. MS (ESI) m/z 305 (M+H)⁺; *H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,27 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).

Příklad 49B

5- brom-6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril * Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 49A za sloučeninu podle příkladu 43D v příkladě 43E. MS (ESI) m/z 243 (M+H)⁺; 'H NMR (500 MHz, DMSO-dň) δ 8,43 (s, 1H), 5,86 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,63 (s, 3H).

Příklad 49C

-(3,5-difluorfenyl)-6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 49B a

3,5-difluorfenylborité kyseliny za sloučeninu podle příkladu 43B a 3-chlorfenylboritou kyselinou v příkladě 43 C.

Příklad 49D

6- (((4-kyanofenyl)(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3,5-difluorfenyl)-Ímethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 49C za sloučeninu podle příkladu 43E v příkladě 48. Roztok puntíkovaného produktu v 4M HC1 v * dioxanu (2 ml) se míchá po dobu 1 hodiny a koncentruje. Koncentrát se nechá reagovat s vodou (2 ml) a lyofilizuje, čímž se získá hydrochlorid. MS (ESI) m/z ΜΊ (M+H)⁺; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,357,23 (m, 2H), 7,15-6,95 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,59 (s, 3H).

%

Příklad 50

6-(((4-kyanofenyl)(l -methyl- l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-1 -methyl-2-oxo-5-(3(trifluormethoxy)fenyl)-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

	• • 4	• «	44*4 4	44 4	4«4 4
«	4
	*	4 *	4	4	• 4	4
	4	4	4	4	4	4 4
4 4	• 4 4		• 4	«	4 4	4 4

Příklad 50A l,6-dimethyl-2-oxo-5-(3-(trifluormethoxy)fenyl)-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-trifluormethoxyfenylborité kyseliny za 3-chlorfenylboritou kyselinu v příkladě 43C. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,70 (s, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).

Příklad 50B

6-(brommethyl)-1 -methyl-2-oxo-5-(3-(trifluormethoxy)fenyl)-1,2-dihydro-3pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 50A za sloučeninu podle příkladu 43C v příkladě 43D. ’H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,24 (2H), 3,79 (s, 3H).

Příklad 50C

6-(hydroxymethyl)-1 -methyl-2-oxo-5-(3-(trifluormethoxy)fenyl)-1,2-dihydro-3pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 5 OB za sloučeninu podle příkladu 43D v příkladě 43E. MS (ESI) m/z yi5 (M+H)⁺; *H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,70 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).

Příklad SOD

6-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-1 -methyl-2-oxo-5-(3(trifluormethoxy)fenyl)-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 50C za sloučeninu podle příkladu 43E v příkladě 48. MS (ESI) m/z 520 (M+H)⁺; ’H NMR (300 MHz, CD3OH) δ 8,04 (s, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,55-7,41 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,55 (abq, 2H), 3,78 (3H), 3,35 (s, 3H).

	• • 9 9	• 9 • 9 9 9	999« • •	• 9	999· 9 9
9 9	• •
	9	• ·	•	9	•	• ·
• 9	99 ·	• ·	•	99		9 9

Příklad 51

6.(((4_kyanofenyl)(l-methyl-17f-imidazol-5-yl)niethoxy)methyl)-5-(3,5-dichlorfenyl)-lmethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Příklad 51A

5- (3,5-dichlorfenyl)-6-(hydroxymethyl)-l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,5-dichlorfenylborité kyseliny a sloučeniny podle příkladu 49B za 3-chlorfenylboritou kyselinu a sloučeninu podle příkladu 43 B v příkladě 43 C.

Příklad 51B

6- (((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3,5-dichlorfenyl)-lmethyl-2-oxo- 1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 51A za sloučeninu podle příkladu 43E v příkladě 48. MS (ESI) m/z 504 (M+H)⁺; *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 8,20 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,49 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,42 (q, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C2óHi9Cl2N5O2*0,45CH2Cl2: C, 58,55; H, 3,70; N, 12,91. Naměřeno: C, 58,55; H, 3,57; N, 12,72.

Příklad 52

5-(3-chlorfenyl)-6-(((4-kyano-3-fluorfenyl)(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)1 -methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Příklad 52A

Methyl-(4-kyano-3-fluorbenzoát)

Roztok 4-brom-2-fluorbenzonitrilu (10,0 g, 0,05 mol) v methanolu (150 ml) se nechá reagovat s (l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen)dichlorpalladnatým komplexem s dichlormethanem (1:1) (0,408 g, 0,5 mmol) a triethylaminem (13,9 ml), zahřívá při teplotě •· ···«

115°C pod tlakem 450 psi CO po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, filtruje a koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt o dostatečné čistotě pro další použití (není třeba další purifikace).

Příklad 52B

2-fluor-4-(hydroxymethyl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 52A (1,0 g, 5,58 mmol) v THF (20 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s roztokem CaCF (1,24 g, 11,16 mmol) v ethanolu (20 ml). Výsledný roztok se nechá reagovat s NaBH₄ (845 mg, 22,33 mmol) v průběhu 20 minut, míchá po dobu 1,25 hodiny, pak pomalu zháší nasyceným roztokem chloridu amonného (100 ml) a koncentruje. Zbývající vodný podíl se extrahuje ethylacetátem (3x100 ml) a spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá požadovaný produkt. MS (APCI) m/z 169 (M+NH₄)⁺; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,60 (t, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 4,80 (s, 2H).

Příklad 52C

2-fluor-4-formylbenzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 52B (1,23 g, 8,17 mmol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se nechá reagovat s MnC>2, zahřívá při teplotě 100°C pó dobu 1 hodiny a ochladí na pokojovou teplotu. Studený roztok se filtruje přes křemelinu (Celíte®) a promývá směsí 1:1 dichlormethan/methanol (200 ml). Filtrát se koncentruje a koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 19:1 až 4:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (APCI) m/z 149 (M+H)⁺; *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,06 (s, 1H), 7,88-7,71 (m, 3H).

Příklad 52D

2-fluor-4-(hydroxy( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Roztok 5-jod-l-methyl-1/7-imidazolu (250 mg, 1,2 mmol) v dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 3M fenylmagnesiumbromidem v diethyletheru (0,4 ml, 1,2 mmol), míchá po dobu 30 minut, ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 30 minut, ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 52C

(150 mg, 1,0 mmol) v dichlormethanu (1 ml). Směs se ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 2 dnů a zháší ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2x100 ml) a spojené organické vrstvy se suší (MgSCU), filtrují a koncentrují. Koncentrát se rozpustí ve směsi 1:1 ethylacetát/diethylether jako mobilní fázi, filtruje, promyje směsí 1:1 ethylacetát/diethylether a suší,, čímž se získá požadovaný produkt. ’H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,91 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,28-6,24 (m, 1H), 5,93-5,91 (m, 1H), 3,52 (s, 3H).

Příklad 52E

5-(3 -chlorfenyl)-6-(((4-kyano-3 -fluorfenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methoxy )methyl)1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 52D za sloučeninu podle příkladu 1B v příkladě 48. MS (ESI) m/z 488 (M+H)⁺; 'H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,317,24 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,55 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,38 (s,3H).

Příklad 53

5-(3-chlorfeny.l)-6-(((4-kyano-2-fluorfenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)1-methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Příklad 53A

4-(brommethy l)-3 -fluorbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-fluor-4-methylbenzonitrilu za sloučeninu podle příkladu 43C v příkladě 43D. ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,56-7,36 (m, 3H), 4,50-4,49 (m, 2H).

Příklad 53B

3-fluor-4-(hydroxymethyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 53A za sloučeninu podle příkladu 43D v příkladě 43E. MS (APCI) m/z 169 (M+NH₄)⁺; *H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,64-7,58 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 4,79 (s, 2H).

Příklad 53C

-fluor-4-fbrmylbenzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 53B (340 mg, 2,25 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s Dess-Martinovým periodinanem (DMP) (1,9 g, 4,5 mmol), míchá po dobu 5 minut a koncentruje. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 10:1 hexany/ethylacetát, čímž se získá požadovaný produkt. Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 10,42 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H).

Příklad 53D

3-fluor-4-(hydroxy(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 53C za sloučeninu podle příkladu 52C v příkladě 52D. ’H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,89 (s, 3H).

Příklad 53E

-(3-chlorfenyl)-6-(((4-kyano-2-fluorfenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5 -yl)methoxy )rnethyl)1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 53D za sloučeninu podle příkladu 1B v příkladě 48MS (ESI) m/z 488 (M+H)⁺; *H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H), 7,43-7,29 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,59 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).

Příklad 54

6-(((3-chlor-4-kyanofenyl)(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3-chlorfenyl)1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinkarbonitril

Příklad 54A

2-chlor-4-j odbenzonitril

Roztok 4-amino-2-chlorbenzonitrilu (30,5 g, 0,2 mol) ve směsi 1:1 diethylether/3M HC1 (600 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat po kapkách v průběhu 15 minut s roztokem nitritu sodného (18 g, 0,26 mol) ve vodě (100 ml), míchá 15 minut, pak nechá po kapkách v průběhu 45 minut reagovat s roztokem jodidu draselného (50 g, 0,3 mol) ve vodě (50 ml), ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 1,5 hodiny. Organická fáze se promyje vodou (3x100 ml) a spojené vodné vrstvy se extrahují diethyletherem. Spojené organické vrstvy se smíchají, promyjí postupně nasyceným roztokem NaHCO3, 25% Na2S2O3 a solankou, suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 19:l/hexany:ethylacetát jako mobilní fází, trituruje v hexanech, filtruje a suší, čímž se získá požadovaný produkt.

Příklad 54B methyl 3-chlor-4-kyanobenzoát

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 54A za

4-brom-2-fluorbenzonitril v příkladě 52A.

Příklad 54C

2-chlor-4-(hydroxymethyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 54B za sloučeninu podle příkladu 52A v příkladě 52B.

Příklad 54D

2-chlor-4-formylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 54C za sloučeninu podle příkladu 52B v příkladě 52C.

Příklad 54E

2- chlor-4-(hydroxy( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 54D za

4-kyanobenzaldehyd v příkladě 1B, [0316] MS (ESI) m/z 248 (M+H)⁺.

Příklad 54F

6-(((3-chlor-4-kyanofenyl)(l-methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-5-(3-chlorfenyl)1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinkarbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 54E za sloučeninu podle příkladu 43E v příkladě 48. Surový produkt se čistí preparativní HPLC směsí 0,1:100 trifluoroctová kyselina/acetonitril jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt. MS (ESI) m/z 504 (M+H)⁺; ’H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8,88 (s, IH), 8,01 (s, IH), 7,81 (d, IH), 7,57 (d, IH), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,28-7,27 (m, IH), 7,167,14 (m, IH), 5,82 (s, IH), 4,65 (dd, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).

Příklad 55

3- ( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- 177-imidazol-5yl)ethoxy)benzonitril

Příklad 55A

3-brom-4-(ethoxymethoxy)benzonitril

Roztok 3-brom-4-hydroxybenzonitrilu (25 g, 125 mmol) v THF (375 ml) při pokojové teplotě se nechá po částech reagovat s 95% NaH (4,3 g, 170 mmol). Výsledná kašovitá směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 30 minut, nechá reagovat s chlormethyl ethyl ether (25 g, 260 mmol) a směs se míchá při teplotě 60°C po dobu dalších 2 hodin,

Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje na kašovitou směs, nechá reagovat s vodou (200 ml) a filtruje. Pevný podíl se suší po dobu asi 16 hodin za vakua v přítomnosti P2O5, čímž se získá 30 g (95%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 273, 275 (M+H+NH₃)⁺; 'Η NMR (CDC1₃) δ 7,84 (d, IH), 7,56 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 5,35 (s, 2H), 3,76 (q,2H), 1,23 (t,3H).

Příklad 55B

3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(ethoxymethoxy)benzonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 55A (2,6 g, 10 mmol),

3,4-(methylendioxy)fenylborité kyseliny, toluenu (40 ml) a 2M vodného roztoku Na₂CO₃(40 ml) se proplachuje dusíkem, nechá reagovat s tetrakis(trifenylfosfin)palladiem (0,45 g, 0,39 mmol), zahřívá k refluxu po dobu asi 16 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, pak vytřepává mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje 2M Na₂CO3 a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 85:15 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 2,8 g (95%) požadovaného produktu. MS (DCWH₃) m/z 315 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 7,56 (m, 2H), 7,30 (d, IH), 6,97 (d, IH), 6> (d, IH), 6,88 (s, IH), 6,01 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,68 (q,.2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 55C

-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxybenzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 55B (2,8 g, 9,5 mmol) v THF (35 ml), vody (7 ml), MeOH (3 ml) a 37% HC1 (2 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 75 minut, ochladí na pokojovou teplotu, koncentruje a vytřepává mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá 2,2 g (97%) . požadovaného produktu. MS (DCI(NH₃) m/z 257 (M+H+NH3/; *H NMR (CDCI3) δ 7,53 (dd, IH), 7,51 (s, IH), 7,03 (d, IH), 6,95 (d, IH), 6,87 (m, 2H), 6,04 (s, 2H).

Příklad 55D

3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)benzonitril

Směs 4-kyanofenacylbromidu (2,7 g, 12 mmol), sloučeniny podle příkladu 55C (2,2 g, 9,2 mmol) a K₂CO₃ (1,8 g, 13 mmol) v DMF (20 ml) se míchá při pokojové teplotě pod

• · · · Λ ·«· · · · ·· * chlorkalciovou trubicí po dobu 2,5 hodiny a vytřepává mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje solankou a spojené vodné fáze se extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší (Na2SO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 70:30 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 2,9 g (86%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 400 (M+H+NH₃)⁺; Ή NMR (CDCb) δ 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,32 (s, 2H).

Příklad 55E

3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)ethoxy)benzonitril

Roztok 1 -methyl-2-(triethylsilyl)-l//-imidazolu (2,0 g, 10 mmol) v THF (25 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat po kapkách s 1,7M fórc-butyllithiem v pentanu (6,0 ml, 10,2 mmol), míchá po dobu 30 minut, pak se přidá (vše najednou) do roztoku sloučeniny podle příkladu 55D (2,9 g, 7,6 mmol) v THF (25 ml) a míchá po dobu 1 hodiny. Směs se zháší methanolem (2 ml), nechá reagovat s I,0M tetrabutylamonium-fluoridem v THF (10 ml) a ohřeje na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se reakce vytřepává mezi vodu a ethylacetát. Organická fáze se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí triturací ethylacetátem, čímž se získá 1,5 g (42%) volné báze. Pevný podíl se míchá s CH3CN (20 ml), nechá reagovat s 2N HC1 (3 ml), koncentruje, rozpustí ve vodě (50 ml), zmrazí a lyofilizxije, čímž se získá hydrochlorid. MS (ESI) m/z 465 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,1 l(s, 1H), 6,90 (d,lH), 6,83 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 6,10 (d, 21), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C27H2iClN₄O₄«l,00H2O: C, 62,49; H, 4,47; N, 10,80. Naměřeno: C, 62,31; H, 4,28; N, 10,75.

Příklad 56

3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-(4-kyanofenyl)-2-řluor-2-(l-methyl-l/7-imidazol-5yl)ethoxy)benzonitril

Roztok (diethylamino)sulfur-trifluoridu (1,8 ml, 2,4 g, 14,8 mmol) v dichlorméthanu (160 ml) při teplotě -10°C se nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 55E (1,1 g, 2,4 mmol), míchá po dobu 1 hodiny, nalije do ledu, pak vytřepává mezi 2M Na₂CO₃, izopropanol a dichlormethan. Organická fáze se promyje solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 98,5:1,5:0,25 ethylacetát/ethylacetát/konc. NH₄OH, čímž se získá 0,94 g (85%) volné báze. Pevný podíl se míchá s CH3CN (20 ml), nechá reagovat s 2N HC1 (3 ml), koncentruje, rozpustí ve vodě (50 ml), zmrazí a lyofilizuje, čímž se získá hydrochlorid. MS (ESI) m/z 467 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,49 (d, 3H), 6,90 (d,lH), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,10 (m, 2H), 5,08, 5,00 (both m, celkově 2H), 3,45 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂7H₂oC1FN₄03»0,90H₂0: C, 62,47; H, 4,23; N, 10,79. Naměřeno: C, 62,50; H, 4,48; N, 10,76.

Příklad 57

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-methoxy-l,l'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 57A

6-(ethoxymethoxy)-3'-methoxy-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-methoxyfenylborité kyseliny za

3,4-(methyleňdioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 301 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,61 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 57B

6-hydroxy-3'-methoxy-l,l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 57A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 243 (M+H+NH3Á;

NMR (CDC1₃) δ 7,57 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).

Příklad 57C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3 ’-methoxy-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril «*

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 57B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 386 (M+H+NH3Ú; 'H NMR (CDCb) δ 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), , 7,03 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).

Příklad 57D

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-methoxy-l,l'bi fenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 57C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (APCI) m/z 451 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-dó) δ 9,03 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,35 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro θ2γΗ23θΝ4θ3·0,95Η2θ: C, 64,34; H, 4,98; N, 11,11. Naměřeno: C, 64,27;

H, 4,83; N, 11,12.

· ·

Příklad 58

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-methoxy-1,1'’ bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 57D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 453 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) δ 8,99 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro

C₂7H22C1FN4O2»1,65H₂O: C, 62,52; H, 4,92; N, 10,80. Naměřeno: C, 62,49; H, 4,72; N, 10,64.

Příklad 59

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-chinolin-8ylbenzonitril

Příklad 59A

4-(ethoxymethoxy)-3-chinolin-8-ylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 8-chinolinborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu a přidáním ethanolu (25 ml) a LiCl (1,0 g, 23 mmol) do reakce podle příkladu 55B. Purifikací zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 2:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 305 (M+H)⁺; ‘H NMR (CDC1₃) δ 8,86 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,52 (q, 2H), 1,12 (t,3H).

Příklad 59B

4-hydroxy-3-chinolin-8-ylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 59A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 247 (M+H)⁺; ^!H NMR (CDCb) δ 8,93 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H).

Příklad 59C

4-(2-(4-kyanofenyI)-2-oxoethoxy)-3-chinolin-8-ylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 59B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. Purifikací zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 1:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 390 (M+H)⁺; ^lH NMR (CDC1₃) δ 8,80 (dd, 1H), 8,20 (dd,

1H), 7,87 (dd, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,11 (s,2H).

Příklad 59D

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-chinolin-8ylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 59C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (APCI) m/z 472 (M+H)⁺; © NMR (DMSO-dg) δ 8,99 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 8,70 (br d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,00 (br s, 1H), 6,69 (d, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,18 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C29H23Cl2N₅O2»2,30H₂O: C, 59,45; H, 4,75; N, 11,95. Naměřeno: C, 59,47; H, 4,76; N, 11,78.

Příklad 60

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l -methyl- 177-imidazol-5 -yl)ethoxy)-3-chinolin-8ylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 59D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (APCI) m/z 474 (M+H)⁺; NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,90 (m, 2H), 3,20 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂9H₂2Cl2FN5O*l,85H2O: C, 60,08; H, 4,47; N, 12,08. Naměřeno: C, 60,07; H1 4,42; N, 12,13.

Příklad 61

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',4'-difluor-l, 1 'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 61A

6-(ethoxymethoxy)-3',4'-difluor-l, 1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4-difluorfeny lborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 307 (Μ+Η+ΝΗ3Γ; 'H NMR (CDCI3) δ 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (m 1H), 7,18 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 61B

3',4'-difluor-6-hydroxy-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 61A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,68 (s, 1H).

Příklad 61C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3',4'-difluor-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 61B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (CDCI3) δ 8,00 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,40 (s, 2H).

Příklad 61D

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)ethoxy)-3 ',4'-difluor-1, Γbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 61C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 457 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dé) δ 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,18 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C26Hi9ClF2N4O2^e0,50H2O: C, 62,22; H, 4,02; N, 11,16. Naměřeno: C, 62,20; H, 3,78; N, 11,10.

	• ·	·· ···· • · ·	·· ···· • · ·
• ·	···	• · · *· ·	• · * · ·· ♦·

Příklad 62

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',4'-difluor-l,l'bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 61D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 459 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dé) δ 9,06 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (ddd, 1H), 7,27 (ddd, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26Hi8ClF₃N40*0,90H20: C, 61,10; H, 3,90; N, 10,96. Naměřeno: C, 61,14; H, 4,06; N, 10,86.

Příklad 63

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-lA-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1, l'-bifenyl-3 -karbonitril

Příklad 63A

6-(ethoxymethoxy)-4'-(trifluormethoxy)-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se ' připraví nahrazením 4-(trifluormethoxy)fenylborité kyseliny za 3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (CDCI3) δ 7,62 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (m 2H), 5,26 (s, 2H), 3,65 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 63B

6-hydroxy-4'-(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 63A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H+NH3)⁴; ’H NMR (CDCI3) δ 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,73 (s, 1H).

Příklad 63C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-4'-(trifluormethoxy)-l,l'-bifenyl-3 -karbonitril ·· ···· ···<···· • · ·· · · · · · · • · · · · · · · * · .· · · · · · · · ·*· ··* ·· · ··♦**··*

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 63B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H+NH3X; 'H NMR (CDCb) δ 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,27 (m, 2H),

6,89 (d, 1H), 5,36 (s, 2H).

Příklad 63D

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 63C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 505 (M+H)⁺; ^!H NMR (DMSO-de) δ 9,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,43 (m,

4H), 7,34 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C27H2oClF₃N₄03*0,50H₂0: C, 58,97; H, 3,85; N, 10,19. Naměřeno: C, 59,09; H, 3,97; N, 10,26.

Příklad 64

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-l/f-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'-(trifluormethoxy)1, r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 63D ža sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 507 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dň) δ 9,14 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,53 (d,

1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,41 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro €27^9(2^402· 1,15H₂O: C, 57,54; H, 3,81; N, 9,94. Naměřeno: C, 57,52;

H, 3,78; N, 9,90.

Příklad 65

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'-fluorI, 1 '-bifenyl-3-karbonitril

···· ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • ·· ·

Příklad 65A

3'-chlor-6-(ethoxymethoxy)-4'-fluor-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-chlor-4-fluorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 323, 325 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,67 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 65B

3',4'-difluor-6-hydroxy-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 65A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 265, 267 (M+H+NH3)/ *H NMR (CDCI3) δ 7,55 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,59 (s, 1H).

Příklad 65C

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-4'-fluor-l,l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 65B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. Purifikací triturací ethylacetátem se získá požadovaný produkt. MS (DCI(NH3) m/z 408, 410 (M+H+NH₃)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) δ 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 5,85 (s, 2H).

Příklad 65D ’-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 -yl)ethoxy)-4'-fluor1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 65C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 473, 475 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 9,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H),7,42 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3Hschované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C26Hi9Cl2FN4O2«0,65H2O: C, 59,93; H, 3,93; N, 10,75. Naměřeno: C, 59,89; H, 3,97; N, 10,85.

i

Příklad 66

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l -methyl- lH-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'-fluor-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 65D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 475, 477 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (ddd, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 3,42 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi₈Cl₂F₂N₄O*l,30H₂O: C, 58,40; H, 3,88; N, 10,48. Naměřeno: C, 58,44; H, 3,94; N, 10,41.

Příklad 67

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l -methyl- lí/-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',5'-difluor-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 67A

6-(ethoxymethoxy)-3',5'-difluor-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,5-difluorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendíoxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 307 (M+H+NH₃)⁺; Ή NMR (CDCI3) δ 7,63 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 67B

3',5'-difluor-6-hydroxy-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 67A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H+NH₃)⁺.

Příklad 67C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3',5'-difluor-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 67B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. Purifíkací triturací ethylacetátem se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 392 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 8,16 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 5,87 (s, 2H).

Příklad 67D

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',5'-difluor-l,rbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 67C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 457 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dg) δ 9,07 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C26H_I9ClF2N4O2*l,00H2O: C, 61,12; H, 4,14; N, 10,97. Naměřeno: C, 60,92; H, 3,85; N, 11,01.

Příklad 68

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-177-imidazol-5-yl)ethoxy)-3^,,5'-difluor-l,l'bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 67D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 459 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dé) δ 9,06 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi₈C1F3N₄0*0,50H₂0: C, 61,97; H, 3,80; N, 11,12. Naměřeno: C, 61,91; H, 3,93; N, 10,79.

Příklad 69

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 /7-imidazol-5-yl)ethoxy)-3 '(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

	A A	· A A ·	«•AA A A	AA	A A A · • A
• A	9 A
		Ά Á	A	•	A	A A
	A .A,.A.·· -i	AA	•	• A		*·

Příklad 69A

6-(ethoxymethoxy)-3 '-(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-(trifluormethoxy)fenylborité kyseliny za 3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,62 (dd, IH), 7,60 (d, IH), 7,45 (d, IH), 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, IH), 7,24 (m, IH), 5,26 (s, 2H), 3,67 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 69B

6-hydroxy-3 '-(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 69A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 297 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, IH), 7,35 (m, 2H), 7,06 (d, IH), 5,89 (s, IH).

Příklad 69C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3'-(trifluormethoxy)-1, l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 69B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 440 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,98 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, IH), 7,26 (m, IH), 6,90 (d, IH), 5,33 (s, 2H).

Příklad 69D

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'(trifluormethoxy)-1, l'-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 69C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 505 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dé) δ 9,08 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,90 (dd, IH), 7,80 (d, IH), 7,64 (d, 2H), 7,50 (m, 2H),7,40 (m, 5H), 7,13 (s, IH), 4,76 (d, IH), 4,60 (d, IH), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C27H2oC1F₃N403*0,40H₂0: C, 59,16; H, 3,82; N, 10,22. Naměřeno: C, 59,18; H, 3,73; N, 10,31.

•		··	····			····
• ·	•	•	•	t	•	•
	•	•	•	•	•	•
•	•	•	•	•	r	• ·
···		··	•		··	··

Příklad 70

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-(trifluormethoxy)1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 69D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 507 (M+H)⁺; 'li NMR (DMSO-dé) δ 9,08 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,41 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C27Hi9ClF4N402«0,60H20: C, 58,57; H, 3,68; N, 10,12. Naměřeno: C, 58,59; H, 3,96; N, 9,97.

Příklad 71

3',4'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2«( 1 -methyl- 177-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 71A

3',4'-dichlor-6-(ethoxymethoxy)-1, l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,4-dichlorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 339, 341 (M+H+NH3)⁴; ’H NMR (CDCI3) δ 7,62 (dd, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 71B

3',4'-dichlor-6-hydroxý-1, l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 71A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 281, 283 (M+H+NH₃)⁺.

Příklad 71C

3',4'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyI)-2-oxoethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 71B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 424, 426 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,83 (s, 2H).

Příklad 71D ',4'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1’bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 71C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)⁺; ⁴Η NMR (DMSO-d₆) δ 9,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi9Cl3N402«0,80H₂0: C, 57,81; H, 3,84; N, 10,37. Naměřeno: C, 57,82; H, 3,64; N, 10,02.

Příklad 72

3',4'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-l,rbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 71D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 491, 493 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 9,09 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C26Hi₈C1₂FN4O*1,45H2O: C, 56,38; H, 3,80; N, 10,11. Naměřeno: C, 56,43; H, 3,78; N, 9,76.

Příklad 73

3',5'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 73A

3',5'-dichlor-6-(ethoxymethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3,5-dichlorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 339, 341(M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 7,63 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 73B

3,',5'-dichlor-6-hydroxy-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 73A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 281, 283 (M+H+NH3/.

Příklad 73C ,'5'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 73B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. Purifikací triturací s chloroformem se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 424, 426(M+H+NH3)⁺; ^lH NMR (DMSO-de) δ 8,16 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,85 (s, 2H).

Příklad 73D

3^,,5'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-l,rbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 73C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 489, 491 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-de) δ 9,07 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,40 (s, 3Hschované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro ΟΐόΗ^ΟΕΝ^’Ο,δΐυΟ: C, 57,81; H, 3,84; N, 10,37. Naměřeno: C, 57,81; H, 3,85; N, 10,18.

Příklad 74

3',5'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-177-imidazol-5-yl)ethoxy)-l,rbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 73D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 491, 493 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dg) δ 9,12 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,94 (ď, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,37 (s, 2H), 5,07 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi₈Cl₂FN4O*0,85H₂O: C, 57,50; H, 3,66; N, 10,32. Naměřeno: C, 57,55; H, 3,84; N, 10,01.

Příklad 75

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-fluor-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 75A

6-(ethoxymethoxy)-3'-fluor-l,l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-fluorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 7,60 (m, 2H), (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 75B '-fluor-6-hydroxy-1, l'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 75A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 231 (M+H+NH3/; ‘H NMR (DMSO-d₆) δ 10,92 (br s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (d, 1H).

Příklad 75C

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3 '-fluor-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 75B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH₃) m/z 3Ί4 (M+H+NH₃)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 5,86 (s, 2H).

Příklad 75D

6-(2-(4-kyanofeny l)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)-3 '-fluor-1,1’bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 75C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 439 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dg) δ 9,07 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,17 (m, 4H), 4,77 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40 (s, 3H-schované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C26H2oClFN₄02»l,OOH₂0: C, 63,35; H, 4,50; N, 11,37. Naměřeno: C, 63,39; H, 4,36; N, 11,35.

Příklad 76

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-( 1-methyl-1 Ff-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-fluor-1, r-bifenyl-3karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 75D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 441 (M+H)⁺; X NMR (DMSO-de) δ 9,10 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 5,09 (d, 1Ή), 5,02 (s, 1H), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi9ClF₂N40*0,90H20: C, 63,33; H, 4,25; N, 11,36. Naměřeno: C, 63,38; H, 4,42; N, 11,19.

Příklad 77

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1/7-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitril

Příklad 77A

3'-chlor-6-(ethoxymethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 3-chlorfenylborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3).m/z 305, 307 (M+H+NH3)⁴; ^!H NMR (CDCb) δ 7,61 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 77B '-chlor-6-hydroxy-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 77A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 247, 249 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 10,92 (br s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (m 3H), 7,10 (d, 1H).

Příklad 77C

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 77B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 390, 392 (M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (DMSO-d₆) δ 8,15 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 5,86 (s, 2H).

Příklad 77D

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-1//-imidazol-5-yl)ethoxy)-1, Γbifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 77C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 455, 457 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) δ 9,11 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 3,40 (s, 3Hschované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C2óH₂oC1₂N₄02*1,20H20: C, 60,88; H, 4,40; N, 10,92. Naměřeno: C, 60,87; H, 4,28; N, 10,71.

Příklad 78 '-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-( 1 -methyl-1 /7-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 77D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 457, 459 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 9,12 (s, IH), 8,13 (m, IH), 7,92 (dd, IH), 7,84 (d, 2H), 7,80 (d, IH), 7,51 (d, IH), 7,45 (m, 3H), 7,40 (d, IH), 7,36 (m, IH), 7,20 (m, IH), 5,07 (s, IH), 5,00 (d, IH), 3,43 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi9Cl₂FN₄O*0,85H₂O: C, 61,39; H, 4,10; N, 11,01. Naměřeno: C, 61,44; H, 3,94; N, 10,81.

Příklad 79

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2,2-difluor-l,3benzodioxol-5 -yl)benzonitril

Příklad 79A

2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-ylboritá kyselina

Roztok 1,5M fórc-butyllithia v pentanu (130 ml, 195 mmol) v diethyletheru (500 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s 5-brom-2,2-difluor-l,3-benzodioxolem (18 g, 76 mmol) v diethyletheru (80 ml), míchá po dobu 1 hodiny, nechá reagovat s triizopropylborátem (37 ml, 160 mmol), zahřívá při pokojové teplotě v průběhu 1 hodiny, nalije do 4M NaOH (700 ml), míchá po dobu 15 minut, ochladí, pH se upraví na 1 koncentrovanou HC1 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje, čímž se získá 14,7 g (95%) požadovaného produktu. *H NMR (DMSO-dé) δ 7,75 (m, IH), 7,66 (m, IH), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, IH), 7,30 (m, IH).

Příklad 79B

-(2,2-difluor-1,3 -benzodioxol-5 -y l)-4-(ethoxymethoxy)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 79A za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 351

(M+H+NH₃)⁺; 'H NMR (CDC1₃) δ 7,61 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (s, 1H),

7.12 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,68 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).

Příklad 79C

3- (2,2-difluor-l ,3-benzodioxol-5-yl)-4-hydroxybenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 79B za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH₃) m/z 293 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCb) δ 7,57 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 5,55 (s, 1H).

Příklad 79D

4- (2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy )-3-(2,2-difluor-l,3-benzodioxol-5-yl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 79C za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH₃) m/z 436 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (CDCb) δ 8,00 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H),

7.13 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,40 (s,2H).

Příklad 79E

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 79D za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 501 (M+H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9,09 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 3,40 (s, 3Hschované po pikem vody); Analyticky vypočteno pro C₂7Hi9F₂ClN4O4«l,60H₂O: C, 57,32; H, 3,96; N, 9,90. Naměřeno: C, 57,51; H, 4,38; N, 10,04.

Příklad 80

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-(2,2-difluor-l,3benzodioxol-5-yl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 79E za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 503 (M+H)⁺; 'H NMR (DMSO-dó) δ 9,03 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 3,42 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C27Hi₈F₃ClN4O3*0,65H2O: C, 58,90; H, 3,53; N, 10,35. Naměřeno: C, 58,93; H, 3,60; N, 9,81.

Příklad 81

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxý-2-( 1-methyl-1//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3-( 1 naftyl)benzonitril

Příklad 81A

4-(ethoxymethoxy)-3 -(1 -naftyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 1-naftalenborité kyseliny za

3,4-(methylendioxy)fenylboritou kyselinu v příkladě 55B. MS (DCI/NH3) m/z 321 (M+H+NH₃)⁺; 'Η NMR (CDCb) δ 7,90 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,38 (m, 3H), 5,10 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).

Příklad 81B

4-hydroxy-3 -(1 -naftyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 81A za sloučeninu podle příkladu 55B v příkladě 55C. MS (DCI/NH3) m/z 263 (M+H+NH3Ú; *H NMR (CDCb) δ 7,98 (m, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H),

7,13 (d, 1H), 5,33 (s, 1H).

Příklad 81C

4-(2-(4-kyanofenyl)-2-oxoethoxy)-3-(l-naftyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 81B za sloučeninu podle příkladu 55C v příkladě 55D. MS (DCI/NH3) m/z 406 (M+H+NH₃)⁺; ’H

100 • ·

NMR (CDC1₃) δ 7,90 (d, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,11 (s, 2H).

Příklad 81D

4-(2-(4-kyanofeny l)-2 -hydroxy-2-( 1 -methyl-1 ff-imidazol-5-yl)ethoxy)-3 -(1 naftyl)benzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 81C za sloučeninu podle příkladu 55D v příkladě 55E. MS (ESI) m/z 471 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dé) δ 8,91, 8,89 (both s, celkově 3H), 8,00 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20, 7,14 (both d, celkově 2H), 7,04 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,68, 4,57 (both d, celkově 1H), 4,30, 4,25 (both d, celkově 1H), 3,12, 3,10 (both s, celkově 3H); Analyticky vypočteno pro C₃oH₂₃C1N402»0,80H₂0: C, 69,17; H, 4,95; N, 10,54. Naměřeno; C, 69,17; H, 4,95; N, 10,54.

Příklad 82

6-(2-(4-kyanofeny!)-2-hydroxy-2-(l,3-thiazol-5-yl)ethoxy)-4'-(trifluormethoxy)-l,l·bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením l-(trimethylsilyl)thiazolu za 1-methyl2-(triethylsilyl)-l//-imidazol v příkladě 63D. Volná báze se čistí zrychlenou chromatografií směsí 3:7 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž sě získá požadovaný produkt. MS (ESI) m/z 508 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 9,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,88 (d, 1H), 4,74 (d, 1H); Analyticky vypočteno pro C₂6Hi7ClF₃N₃O₃S: C, 57,41;

H, 3,15; N, 7,72. Naměřeno: C, 57,09; H, 3,24; N, 7,71.

Příklad 83

6-(2-amino-2-(4-kyanofenyl)-2-(l -methyl- 177-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'-(trifluormethoxy)I, 1 '-bifenyl-3-karbonitril

101 ··«· ·· ·»*» ·· ··

Směs sloučeniny podle příkladu 64 (0,9 g, 1,64 mmol) VNH4OH (15 ml) a

1,4-dioxanu (6 ml) při teplotě -70°C v baňce se nechá reagovat s plynný amoniakem za vzniku tekutého amoniaku (1 ml). Baňka se uzavře, zahřívá při teplotě 90°C přes noc, ochladí na teplotu -70°C, opatrně otevře a ohřeje na pokojovou teplotu. Směs se extrahuje ethylacetátem (1x150 ml) a organická vrstva se promyje solankou, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu gradientem 0-3% methanolu v dichlormethanu jako mobilní fází, čímž se získá 234 mg (28%) požadovaného produktu. MS (ESI) m/z 504 (M+H)⁺; *H NMR (CD₃OD) δ 7,73 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,38-7,25 (m, 7H), 7,10 (d, 1H), 4,56 (dd, 2H), 3,24 (s, 3H).

Příklad 84

6-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethyl)(methyl)amino)-3'methoxy-l,l'-bifenyl-3-karbonitril

Příklad 84A

4-(2-( 1 -methyl- 177-imidazol-5-yl)oxiran-2-yl)benzonitril

Kašovitá směs 95% NaH (1,0 g, 39,6 mmol) v DMSO (23 ml) se zahřívá při teplotě 75°C po dobu 45 minut. Zahřívací lázeň se odstraní, přidá se THF (28 ml) a roztok se ochladí na teplotu -7°C. Směs se nechá reagovat při teplotě -10°C s roztokem trimethylsulfonium-methylsulfátu (7,2 g, 38,3 mmol) v DMSO (15 ml) a přidá se THF (10 ml), poté kašovitá směs sloučeniny podle příkladu 37F (5,7 g, 27,0 mmol) v DMSO (15 ml) a THF (15 ml). Po 10 minutách se chladící lázeň odstraní. Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 70 minut a vytřepává mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší (Na2SO4), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 97,5:2,5 dichlormethan/ethanol jako mobilní fází, čímž se získá 3,9 g (64%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 226 (M+H)⁺; ‘H NMR (DMSO-dg) δ 7,77 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,20 (d, 1H).

4« ···♦

4444 ·· 99 «4 4 9 4 4 · 449 · 4 4 · 4 · t · 4 9 4 4 • 4 44«· 4444

444 444 44 4 44 44

102

Příklad 84B

3-chlor-4-(methylamino)benzonitril

Směs 3-chlor-4-fluorbenzonitrilu (5,2 g, 33 mmol), THF (55 ml) a 40% methylaminu ve vodě (25 ml, 290 mmol) v uzavřené baňce se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 1,5 hodiny a ochladí na pokojovou teplotu. Organická fáze se promyje solankou, suší (Na2SO₄), filtruje a koncentruje. Výsledný pevný podíl se suší po dobu asi 16 hodin za vysokého vakua v přítomnosti P2O5, čímž se získá 6,3 g (95%) požadovaného produktu.

MS (DCI/NH3) m/z 184, 186 (M+H+NH₃)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 7,72 (d, 1H), 7,55 (dd,

1H), 6,70 (d, 1H), 6,52 (br q, 1H), 2,80 (d, 3H).

Příklad 84C

3'-methoxy-6-(methylamino)-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 84B za 3-chlor-4-methylbenzonitril v příkladě 31A a zahříváním reakce při teplotě 55°C po dobu 16 hodin. Purifikací zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 4:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 256 (M+H+NH3)¹; 'Η NMR (DMSO-d₆) δ 7,57 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,96 (m,

1H), 6,92 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,74 (br q, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (d, 3H).

Příklad 84D

6-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethyl)(methyl)amino)-3'methoxy-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 84C (3,5 g, 14,9 mmol) v DMF (35 ml) se nechá reagovat s 95% NaH (0,42 g, 16,7 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, nechá reagovat s roztokem sloučeniny podle příkladu 84A (2,8 g, 12,6 mmol) v DMF (10 ml) a míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakce se nalije do vody a filtruje.

Pevný podíl se suší po dobu 16 hodin za vysokého vakua v přítomnosti P2O5, pak purifikuje zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 97:3:0,5, pak 93:7:1 ethylacetát/ethanol/konc. NH₄OH jako mobilní fází, čímž se získá 2,1 g (36%) volné báze. Hydrochlorid se připraví podle způsobu z příkladu 55E. MS (APCI) m/z 464 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-dó) δ 9,01 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 1H),

103

7,25 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C₂₈H₂₆C1N₅O₂*1,85H₂O: C, 63,06; H, 5,61; N, 13,13. Naměřeno: C, 62,99; H, 5,47; N, 13,45.

Příklad 85

6-((2-(4-kyanofenyl)-2-fluor-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethyl)(methyl)amino)-3'methoxy-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 84D za sloučeninu podle příkladu 55E v příkladě 56. MS (ESI) m/z 466 (M+H)⁺; *H NMR (DMSO-d₆) δ 8,91 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,60 (d, 3H); Analyticky vypočteno pro

C₂₈H₂₅ClFN₅O*l,00H₂O: C, 64,67; H, 5,23; N, 13,47. Naměřeno: C, 64,64; H, 5,00; N, 13,30.

Příklad 86

6-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethyl)(methyl)amino)-4'(trifluormethoxy)-l,r-bifenyl-3-karbonitril

Příklad 86A

6-(methylamino)-4'-(trifluormethoxy)-1,1'-bifenyl-3-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 84B za 3-chlor-4-methylbenzonitril a 4-(trifluormethoxy)fenylborité kyseliny za 3-methoxyfenylboritou kyselinu v příkladě 31A a zahřívání reakce při teplotě 55°C po dobu 16 hodin. Purifikací zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 4:1 hexany/ethylacetát jako mobilní fází se získá požadovaný produkt. MS (DCI/NH3) m/z 310 (M+H+NH₃)⁺; ’H NMR (DMSO-d₆) δ 7,54 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,39 (br s, 1H), 2,86 (s, 3H).

104

Příklad 86B

6-((2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)ethyl)(methyl)amino)-4'(trifluormethoxy)-1, l'-bifenyl-3 -karbonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 86A za sloučeninu podle příkladu 84C v příkladě 84D. MS (ESI) m/z 518 (M+H)⁺; Ή NMR (DMSO-d₆) δ 9,02 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H); Analyticky vypočteno pro C28H23C1F₃N502*0,90H₂0: C, 58,98; H, 4,38; N, 12,28. Naměřeno: C, 58,99; H, 4,36; N, 12,40.

Příklad 87

5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-jV-(4methylpyridin-2-yl)benzamid

Příklad 87A

Methyl-(5-kyano-2-methylbenzoát)

Roztok 3-chlor-4-methylbenzonitrilu (25,0 g, 0,165 mol) v methanolu (250 ml) v ocelové reakční nádobě se nechá reagovat s uhličitanem lithným (13,4 g, 0,182 mol) a PdCl₂«dppf (6,75 g). Nádoba se propláchne dusíkem, uzavře a zahřívá při teplotě 140°C při tlaku 400 psi po dobu 17 hodin, reakční směs se filtruje a koncentruje. Koncentrát se nechá reagovat s ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 95:5 až 85:15 hexany/ethylacetát jako mobilní fází, čímž se získá 14,4 g (50%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH₃) m/z 193,0 (M+NEU)⁺; ’H NMR (CDC1₃) δ 8,22 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,68 (s, 3H).

Příklad 87B

Methyl-(2-(brommethyl)-5-kyanobenzoát)

105

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 87A za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B. 'Η NMR (CDC1₃) δ 8,27 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).

Příklad 87C

Methyl-(5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5yl)methoxy)methyl)benzoát)

Směs sloučeniny podle příkladu 87B (0,100 g, 0,394 mmol) a sloučeniny podle příkladu 1B (0,101 g, 0,472 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se ohřívá teplometem, dokud se nedostane čirý roztok, nechá reagovat s oxidem stříbrným (0,365 g, 1,58 mmol), obalý hliníkovou fólií a míchá při pokojové teplotě po dobu dvou dnů. Pevný podíl se filtruje přes křemelinu (Celite®), koncentruje a purifikuje zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 10:0,2:0,02 až 10:1:0,1 ethylacetát/methanol/NFUOH jako mobilní fází, čímž se získá 78,5 mg (52%) růžového požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 387,1 (M+H)⁺; ^lH NMR (CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,01 (q, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).

Příklad 87D

-kyano-2-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5 -yl)methoxy)methyl)-7V-(4methylpyridin-2-yl)benzamid

Roztok 2-amino-4-pikolinu (112 mg, 1,04 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1,5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s 1M (CEL^AICI v hexanech (1,0 ml, 1,04 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, nechá reagovat s roztokem z příkladu 87C (40,0 mg, 0,104 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1,5 ml), zahřívá při teplotě 75°C po dobu asi 18 hodin, ochladí, zředí dichlormethanem a vodou a míchá po dobu 30 minut. Organická fáze se filtruje přes křemelinu (Celíte®), promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší (MgSOzv), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu směsí 10:0,2:0,02 až 10:1:0,1 ethylacetát/methanol/NFLOH jako mobilní fází, čímž se získá 38 mg (79%) požadovaného produktu. MS (HR-FAB): Vypočteno: 463,1882 (M+H)⁺; observed: 463,1883 (M+H)⁺; *H NMR (CDC1₃) δ 8,53 (br s, 1H), 8,12 (d, 1H),

106

8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,84 (q, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

Příklad 88

N-(3 -chlorfenyl)-5 -kyano-2-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5yl)methoxy)methyl)benzamid

Příklad 88A

5-kyano-2-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-17/-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)benzoová kyselina

Roztok sloučeniny podle příkladu 87C (0,426 g, 1,10 mmol) v THF/methanolu (12 ml/4 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s roztokem LiOřNFbO (0,139 g, 3,30 mmol) ve vodě (1 ml), ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu asi 18 hodin a koncentruje. Koncentrát se rozpustí ve vodě a ethylacetátu a pH vodné vrstvy se upraví na 5 pomocí IN HC1 a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují, čímž se získá hydrochlorid. Koncentrát (0,349 g, 78%) se použije přímo bez dalšího čištění. *H NMR (CDC1₃) δ 9,11 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,07 (q, 2H), 3,37 (s, 3H).

Příklad 88B

A-(3 -chlorfenyl)-5 -kyano-2-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5 yl)methoxy)methyl)benzamid

Roztok sloučeniny podle příkladu 88A (25,0 mg, 0,0611 mmol) v DMF (1,5 ml) se nechá reagovat s 3-chloranilinem (9,7 μΐ, 0,0917 mmol), EDC (17,6 mg, 0,0917 mmol), HOBT (12,4 mg, 0,0917) a diizopropylethylaminem (31,9 μΐ, 0,183 mmol), míchá při pokojové teplotě po dobu asi 24 hodin a zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem NH₄C1. Po separaci se organická fáze promyje nasyceným roztokem NaHCCb a solankou, suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii směsí ethylacetátem/methanol/NFLOH (10:0,2:0,02 to 10:1:0,1) jako mobilní fází, čímž se získá 14,0 mg (48%) požadovaného produktu ve formě bělavé pevné látky. MS (ESI) m/z 482,0

107

(Μ+Η)⁺; ’Η NMR (CDC1₃) δ 8,70 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,76 (q, 2H), 3,28 (s, 3H).

Příklad 89

5- (((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 //-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)pyridin-2-karbonitril

Příklad 89A

2-brom-3 -methylpyridin-1 -oxid

Roztok 2-brom-3-methylpyridinu (10,0 ml, 0,0898 mol) v dichlormethanu (150 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s mCPBA (~77%, 22,1 g, 0,0987 mol) ve třech evkivalentních podílech. Směs se ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 18 hodin, ochladí na teplotu 0°C a nechá reagovat s IN NaOH (50 ml). Organická fáze se promyje IN NaOH a nasyceným roztokem NaHCO3, suší (MgSO4), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu ethylacetátem a směsí 9:1 ethylacetát/methanol jako mobilní fází, čímž se získá 7,83 g (47%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 187,9 (M+H)⁺; 'HNMR (CDC1₃) δ 8,28-8,26 (m, 1H), 7,157,09 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). .

Příklad 89B

6- brom-5-methylpyridin-2-karbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 89A (36,4 g, 0,194 mol) v 1,2-dichlorethanu (480 ml) se nechá reagovat s trimethylsilylkyanidem (31,4 ml, 0,252 mol) a dimethylkarbamylchloridem (23,4 ml, 0,252 mol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a míchá po dobu asi 18 hodin. Směs se nechá reagovat s 10% roztokem NaHCCb, míchá po dobu 10 minut a extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené extrakty se suší (MgSO4), filtrují a koncentrují. Koncentrát se rekrystalizuje z ethylacetát (3x), čímž se získá 17,7 g požadovaného produktu smíchaného s biskyano vedlejším produktem v poměru 2,7:1. Směs se použije bez dalšího čištění dále.

108

• *

Příklad 89C

6-brom-5-(brommethyl)pyridin-2-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs s biskyano vedlejším produktem popsaným v příkladě 89B nahrazením sloučeniny podle příkladu 89B za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B. Směs se použije přímo bez další purifikace.

Příklad 89D

6-brom-5-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)pyridin-2karbonitril

Požadovaný produkt se připraví jako směs s biskyano vedlejším produktem dscribed v příkladě 89B nahrazením sloučeniny podle příkladu 89C za sloučeninu podle příkladu 87B v příkladě 87C. Směs se použije přímo bez další purifikace.

Příklad 89E

2,2-difluor-l ,3-benzodioxol-5-ylboritá kyselina

Roztok 5-brom-2,2-difluorbenzodioxolu (1,18 g, 4,97 mmol) v bezvodém diethyletheru (8 ml) při teplotě -78°C se nechá reagovat s 2,5M n-BuLi v hexanech (2,4 ml, 5,97 mmol), míchá po dobu 1 hodiny a nechá reagovat s triizopropylborátem (1,5 ml, 6,46 mmol). Směs se pomalu ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu asi 18 hodin. Reakce se zháší nasyceným roztokem NH4Cl/10% HC1 a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a koncentrují. Koncentrát se přímo bez další purifikace. *H NMR (CD₃OD) δ 7,26-7,11 (m, 3H).

Příklad 89F

-(((4-kyanofeny 1)( 1 -methyl-1H-imidazol-5-yl)methoxy)methy 1)-6-(2,2-difluor-1,3benzodioxol-5-yl)pyridin-2-karbonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 89D (45,0 mg) v toluenu (1,8 ml) a ethanolu (1,8 ml) se nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 89E (44,4 mg, 2 ekvivalenty), Na2CC>3 (25,6 mg, 2,2 eq,) a Pd(PPh3)4 (6,4 mg, 0,05 ekviv.). Směs se zahřívá při teplotě 50°C v uzavřené baňce po dobu asi 18 hodin a koncentruje. Koncentrát se vytřepává mezi

109 ethylacetát a nasycený roztok NaHCCL. Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí preparativní HPLC, čímž se získá 23 mg požadovaného produktu jako bis-trifluoracetátu za použití sloupce Dynamx Cl8 (5 pm, 21,4x250 mm) obsahující „Rainin Dynamax solvent delivery systém“ s detektorem Dynamax UV-D. Rozpouštědlový systém se skládá z 20% až 100% lineárního gradientu acetonitril/vody obsahující 0,1% TFA. Průtok = 10 ml/min a vlnová délka UV detektoru = 254 nm). MS (HR-FAB) m/z Vypočteno: 486,1378 (M+H)⁺; naměřeno: 486,1395 (M+H)⁺; ’H NMR (CD₃OD) δ 8,87 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,71 (q, 2H), 3,74 (s, 3H).

Příklad 90

5-(((4-kyanofenyl)(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-6-(3,5difluorfenyl)pyridin-2-karbonitril

Požadovaný produkt se připraví ve formě bis-trifluoracetátu nahrazením 3,5-difluorfenylborité kyseliny za sloučeninu podle příkladu 89E v příkladě 89F. MS (HRFAB) m/z Vypočteno: 442,1479 (M+H)⁺; naměřeno: 442,1471 (M+H)⁺; ^lH NMR (CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 3H), 5,95 (s, 1H), 4,71 (q, 2H), 3,74 (s, 3H); Analyticky vypočteno C, 52,03, H, 2,86, N, 10,46; naměřeno: C, 52,82, H, 2,98, N, 10,60.

Příklad 91

4-(((4-kyanofeny 1)( 1 -methyl-177-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3 -(6-oxo-1 -propyl-1,6dihydropyridin-3 -yl)benzonitril

Příklad 91A

-j od-4-methylbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 4-amino-2-chlorbenzonitrilu za

2-amino-3-methylbenzonitril a podle způsobu z příkladu 54A. MS (DCI/NH3) m/z 261 (M+NHX; 'H NMR (CDCI3) δ 8,80 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,32 (d, Hz), 2,50 (s, 3H).

··

110

Příklad 91B

4-(brommethyl)-3-j odbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 91A za sloučeninu podle příkladu 31A v příkladě 31B. MS (DCI/NH3) m/z 338,8 (M+NH₄)⁺; *H NMR (CDCI3) δ 8,143 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,57 (s, 2H).

Příklad 91C

4-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5 -yl)methoxy)methyl)-3 -j odbenzonitril

Požadovaný produkt se připraví nahrazením sloučeniny podle příkladu 91B za sloučeninu podle příkladu 87B v příkladě 87C. MS (DCI/NH3) m/z 455,0 (M+H)⁺; 'H NMR (CDCI3) δ 8,11 (d, 1H), 7,71-7,67 (m, 3H), 7,56 (t, 3H), 7,48 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 6,55 (q, 2H), 3,41 (s, 3H).

Příklad 91D

6-fluorpyridin-3-ylboritá kyselina

Požadovaný produkt se připraví nahrazením 5-brom-2-fluorpyridinu za 5-brom-2,2difluorbenzodioxol v příkladě 89E. Surový produkt se použije přímo bez další purifikace.

Příklad 91E

4-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3 -(6-fluorpyridin-3 yl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 91C (0,385 g, 0,848 mmol) v toluenu (7,5 ml) a ethanolu (7,5 ml) se nechá reagovat se sloučeninou podle příkladu 91D (0,239 g, 1,70 mmol), Na₂CO₃ (0,198 g, 1,87 mmol) a Pd(PPh₃)₄ (49,0 mg). Reakční směs se zahřívá při teplotě 80°C v tlakové nádobě po dobu asi 18 hodin. Směs se koncentruje a koncentrát vytřepává mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok NaHCCb. Organická fáze se suší (MgSO₄), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií směsí 10:0,2:0,02 až 10:1:0,1 ethylacetát/methanol/NH₄OH jako mobilní fází, čímž se získá 0,246 g (69%) požadovaného produktu. MS (DCI/NH3) m/z 424,1 (M+H)⁺; *H NMR

111 (CDC1₃) δ 8,17 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,69 (dt, 1H), 7,65 (d, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,45 (q, 2H), 3,30 (s, 3H).

Příklad 91F

4-(((4-kyanofenyl)( 1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-oxo-1,6dihydropyridin-3-yl)benzonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 91E (0,230 g, 0,543 mmol) v octové kyselině (28 ml) a vodě (7 ml) se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 3 dnů a koncentruje. Koncentrát se lyofilizuje, čímž se získá 0,251 g (96%) požadované soli kyseliny octové. Koncentrát se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným roztokem NaHCCb. Organická fáze se suší (MgSO4), filtruje a koncentruje, čímž se získá 0,109 g požadovaného produktu. Surový produkt se použije přímo bez další purifikaee. MS (DCI/NH3) m/z 422,1 (M+H)⁺(data pro sůl kyseliny octové); ’H NMR (CD3OD) δ (data pro volnou bázi) 7,78-7,71 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,57 (q, 2H), 3,45 (s, 3H).

Příklad 91G

4-(((4-kyanofenyl)(l -methyl- l//-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-oxo-1 -propyl-1,6dihydropyridin-3 -yl)benzonitril

Roztok sloučeniny podle příkladu 91F (27,3 mg, 0,0648 mmol) v DMF (2 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s NaH (60%, 3,1 mg, 0,0777 mmol), míchá po dobu 15 minut a nechá reagovat s n-propylbromidem (11,8 μΐ, 0,130 mmol). Směs se pomalu ohřeje ť na pokojovou teplotu a míchá po dobu asi 18 hodin. Směs se zháší nasyceným roztokem

NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší (MgSCb), filtrují a koncentrují. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií směsí 10:0,2:0,02 až 10:1:0,1 ethylacetát/methanol/NfflbOH jako mobilní fází, čímž se získá 10,5 mg (35%) požadovaného produktu. MS (HR-FAB) m/z Vypočteno: 464,2087 (M+H)⁺; naměřeno: 464,2078 (M+H)⁺; ‘H NMR (CDCb) δ 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47-7,44 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,60-6,58 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,50 (q, 2H),

3,86 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).

	•		·· ····	• ·	····
1»	• ·	• ·	• · ·	• *	•
	•	•	• · ·	• ·	•
	•	•	« · ·	• «	« ·
	···	···	♦ · ·	··

112

Příklad 92

4-(((4-kyanofenyl)(l -methyl- l/7-imidazol-5-yl)methoxy)methyl)-3-(6-propoxypyridin-3yl)benzonitril

Požadovaný produkt (6,5 mg, 22%) se izoluje ze směsi připravené v příkladě 91G. ’H NMR (CDCb) δ 8,04 (d, 1H), 7,70-7,63 (m, 4H), 7,55(d, 1H), 7,46-7,38 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).

Příklad 93

6-(2-(4-kyanofenýl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Příklad 93A (IR,25,5R)-2-izopropyl-5-methylcyklohexyl (4-kyanofenyl)(oxo)acetát

Směs ethyl-(4-kyanofenyl)(oxo)acetátu (35,2 g, 173 mmol), (lR,25,5R)-(-)mentholu (41,0 g, 262 mmol) a titanium-ethoxidu (3,6 ml, 17 mmol) se zahřívá při teplotě 80°C za vakua po dobu 60 hodin. Směs se zředí MTBE (1,5 L), promyje postupně 10% HC1 (2x300 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ a solankou, suší (MgSCb), filtruje a koncentruje. Koncentrát se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu směsí 2% ethylacetát/hexany jako mobilní fází, čímž se získá požadovaný produkt (50,0 g, 92% výtěžek). ^!H NMR (CDCb) δ 8,12 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 5,01 (ddd, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,97(d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,83 (d, 3H).

Příklad 93B (lR,25,5R)-2-izopropyl-5-methylcyklohexyl-(4-kyanofenyl)(hydroxy)(l-methyl-l//imidazol-5-yl)acetát

Směs zinkového prášku (9,4 g, 143,7 mmol) v THF (5 ml) se nechá reagovat s

1,2-dibromethanem (0,62 ml, 7,2 mmol), zahřívá při teplotě 50°C, míchá po dobu 15 minut a ochladí na teplotu 30°C. Směs se nechá reagovat s chlortrimethylsilanem (0,91 ml, 7,2 mmol), míchá po dobu 5 minut, zahřívá k refluxu, nechá pomalu reagovat s 5-jod-l113

•	• ·· 44 4.4	• ·	·· · ·
• ·	• ·	•	• '4	•	4	•
•	•	«	4 ·	•	4	•
						4
• 4 · ·	• • 4 ·	«	• · 44 4	4	• 44	♦ · 4 4

methyl-ΙΗ-imidazolem (20,0 g, 96,2 mmol) a pokračuje se v refluxu po dobu 30 minut. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu a míchání se zastaví kvůli dekantaci zinkového prachu.

Roztok diethyletherátu magnesium-bromidu (10,3 g, 39,9 mmol) a sloučeniny podle příkladu 93A (50,0 g, 79,8 mmol) v THF (100 ml) se ochladí na teplotu -10°C a nechá reagovat s roztokem l-methyl-5-zincjod-lH-imidazolu výše v THF (120 ml) po dobu 15 minut. Směs se ohřeje na pokojovou teplotu, míchá po dobu 18 hodin, zháší nasyceným roztokem NH₄C1 (100 ml) a vrstvy se separují. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (300 ml) a spojené organické fáze se promyjí solankou. Reakční směs se filtruje přes křemelinu (Celíte®), nechá reagovat s toluenem (~250 ml), koncentruje v lázni o teplotě 60°C. Směs se míchá po dobu 18 hodin a pak filtruje. Filtrační koláč se promyje toluen a suší za vakua při teplotě 50°C, čímž se získá 30,0 g (81% účinnost, 77% výtěžek, 97,4% d). MS (ACPI) m/e 396 (M+H)⁺; ^!H NMR (CD₃OD) δ 8,02 (br s, IH), 7,78 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,13 (br s, IH), 4,76 (ddd, IH), 3,49 (s, 3H), 2,06 (br d, IH), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, IH), 1,30 (m, 11), 1,14 (q, IH), 1,07-0,98 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,940,84 (m, IH), 0,66 (d, 3H), 0,50 (d, 3H).

Příklad 93C

4-( 1,2-dihydroxy-1 -(1 -methyl-1 H-imidazol-5 -yl)ethyl)benzonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 93B (2,15 g, 78% účinnost, 4,24 mmol) v THF (6,5 ml) se nechá reagovat s roztokem 2M L1BH4 v THF (3,3 ml, 6,1 mmol), zahřívá při teplotě 55°C po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu, nechá reagovat s 20% citrónovou kyselinou (12 ml), ohřeje na teplotu 50°C po dobu 30 minut a extrahuje MTBE (2x20 ml). Hodnota pH vodná fáze se upraví na > 10 pomocí 50% roztoku NaOH a extrahuje směsí 5:1 THF/ethylacetát (2x30 ml). Spojené organické fáze se koncentrují, nechají reagovat s kyselinou citrónovou (1,0 g) a koncentrují na přibližně 6 ml. Hodnota pH roztoku se upraví na > 10 pomocí 50% roztoku NaOH, míchá po dobu 2 hodin a filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou (2 ml) a suší za vakua, čímž se získá 670 mg (61% účinnost, 40% výtěžek upravený podle účinnosti) požadovaného produktu jako enantiomeru ve vysokém výtěžku. MS (ACPI) m/e 244 (M+H)⁺; *H NMR (CD₃OD) δ 7,70 (d, 2H) 7,55 (s, IH) 7,54 (d, 2H) 7,18 (s, IH) 4,00 (d, IH) 3,89 (d, IH) 3,30 (s, 3H).

114

• • ·	rf rf	•	• rf rfrfrfrf • rf	•	• rf rf	• rfrf	• •
•	rf	«	rf ·	•	•	»
							•
•	•	rf	• ·	v	•	•	rf
♦ · ·	• rfrf		rfrf ·		rf ·	• rf

Příklad 93D

6-fluor-4'-(trifluormethoxy)-1, l'-bifenyl-3-karbonitril

100 ml trojhrdlá baňka vybavená míchadlem, chladičem a přívodem dusíku se naplní 3-brom-4-fluorbenzonitrilem (2,507 g, l,23xl0'²mol),

4-trifluormethoxyfenylboritou kyselinou (2,825 g, 1,23 x 10'²mol, 1,01 ekviv.), chloridem bis(trifenylfosfm)-palladnatým (2,0 mg, 2,85x10'² mol, 0,02 mol %) a hydrogenuhličitanem sodným (1,577 g, 1,82x10' mol, 1,5 ekvi.). Baňka se pak odplyňuje a zavede se dusík (3x), naplní deoxygenovaným toluenem (6 ml) a deoxygenovanou vodou (6 ml). Směs se zahřívá při teplotě 80°C, dokud podle HPLC nezreaguje veškerý arylbromid (méně než 16 hodin; HPLC podmínky: Eclipse XDB-C8 (4,6 mmxl50 mm), průtok: 1,5 ml/min; mobilní fáze: 80:20 voda (0,1%H3P04)/CH3CN až 20:80 v 8 minutách, konst. 15 minut se sloupcem o teplotě 35°C a UV detekci: 210 nm. Retenční čas produktu je 8,88 min, retenční čas arylbromidu je 6,47 min, retenční čas přebytku borité kyseliny je 5,64 min a homokopulovaného produktu je 10,58 minut). Reakce se ochladí na pokojovou teplotu a fáze se separují, organická fáze filtruje přes vrstvu silikagelu (2,5 g), která se promývá toluenem (25 ml). Filtrát se koncentruje, čímž se získá požadovaný produkt (3,472 g, 92% účinnost, 93% výtěžek upravený podle účinnosti). HRMS (FAB) vypočtená pro C14H7F4NO (M+H)⁺: 282,0542. Naměřeno 282,0536; Ή NMR (CDC13) δ 7,76 (dd, IH), 7,68 (ddd, IH), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, IH); C (CDCI3) δ 161,9, 149,5, 134,9, 133,5, 131,9, 130,4, 129,5, 121,2 (2), 120,4, 117,8, 117,7, 109,1; IR (KBr) 2230, 1514, 1490, 1265, 1256, 1223, 1210, 1157; Analyticky: Pd 6 ppm, B <30 ppm, Na 1 < ppm; teplota tání ~ 63,5 - 64,2°C.

Příklad 93E

6-((25)-2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitril

Směs sloučeniny podle příkladu 93C (399 mg, 1,6 mmol) a sloučeniny podle příkladu 93D (640 mg, 2,3 mmol) v DMF (4 ml) se ochladí na teplotu 0°C, nechá reagovat s 1M LiHMDS v THF (1,5 ml), ohřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 24 hodin.

Směs se nechá reagovat s 30% methanolem (15 ml) a filtruje. Filtrační koláč se míchá s ethylacetátem (5 ml) při teplotě 50°C po dobu 20 minut, pomalu ochladí na teplotu 0°C a '*) • · *9 9··· 99 ····

99 9 .· 9 9 9 · ···'·· ··.· · • · · 9 · · · 9 ·

999 999 9'9 9, 99 99

115 míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Pevný podíl se filtruje, promyje 1 ml studeného ethylacetátu a suší při teplotě 45°C za vakua, čímž se získá 250 mg (33% výtěžek, >98% ee HPLC) požadovaného produktu. MS (ESI) m/e 505 (M+H)⁺; ’H NMR (DMSO-dó) δ 7,82 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41-7,25 (m, 6H), 7,13 (d,

1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 3,17 (s, 3H), ([a])²⁵D(volná báze) -59,616°(c=l 0,156 mg/ml,CH₃OH).

Alternativní způsob přípravy sloučeniny podle příkladu 93E

Příklad 93F

3- brom-4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l/7-imidazol-5-yl)ethoxy)benzonitril

Suspenze sloučeniny podle příkladu příkladu 93C (1,19 g, 4,9 mmol), 4-fluor-3brombenzonitrilu (1,50 g, 7,5 mmol), DMAP (0,12 g, 1 mmol) a uhličitanu draselného (5,00 g, 36 mmol) v DMSO (13 ml) při pokojové teplotě se míchá po dobu 16 hodin, zháší vodou (20 ml), nechá se působit ethylacetátem (70 ml) a filtruje. Filtrační koláč se promyje vodou a suší při teplotě 40°C za vakua, čímž se získá 1,50 g (72% výtěžek, čistota podle HPLC je 95,6%) požadovaného produktu. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ 8,09 (d, lH), 7,84-7,80 (m, 311), 7,61-7,58 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,67 (d,

1H), 4,52 (d, 1H), 3,19(s,3H).

Příklad 93E

6-((25)-2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-17/-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitril ml trojhrdlá baňka vybavená míchadlem, chladičem a přívodem dusíku se naplní sloučeninou podle příkladu 93D (506,6 mg, 1,2 mmol),

4- trifluormethoxyfenylboritou kyselinou (396,4 mg, 1,73 mmol, 1,4 ekviv.), chloridem bis(trifenylfosfin)-palladnatým (40,0 mg, 5,77 x 10'⁵ mol, 4,8 mol %) a fluoridem draselným (216,2 mg, 3,72 mmol, 3,1 ekviv.). Baňka se pak odplyňuje a zavede se dusík (3x), naplní deoxygenovaným THF (5 ml) a deoxygenovaným ethanolem (5 ml).

V intenzivním míchání se pokračuje pod atmosférou dusíku. Směs se zahřívá při teplotě

116

	• •	• v • · • ·	···· • •	·· • · • -·	··· · • .·
	•	• ·	•	• ·	• e
• ·	···		•	• ·	<·

80°C, dokud podle HPLC nezreaguje veškerý arylbromid (méně než 4 hodiny). Výtěžek požadovaného produktu činí 89%.

Odborné veřejnosti je zřejmé, že předložený vynález není nikterak limitován výše uvedenými ilustrativními příklady a může být uskutečněn v jiných specifických formách, anižby došlo ke vzdálení od jeho esenciálních atributů. Je tedy žádoucí, aby byly příklady brány ze všech hledisek jako ilustrativní a ne limitující a raději s odkazem na přiloženého patentové nároky než na níže uvedené příklady. Veškeré změny, které jsou v rámci rozsahu a charakteru patentových nároků, jsou zahrnuty do předloženého vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce (I) nebo jeho terapeuticky přijatelná sůl, kde

E je 5-ti, 6-ti nebo sedmi členný aromatický nebo nearomatický karbocyklický kruh, kde 0 až 3 atomy uhlíku jsou nahrazeny dusíkem;

F a G jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z C a N; s výhradou spočívající v tom, že pokud jedno z F a G je N, pak další je C;

L a L jsou každé nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vazby, C2 alkenylenu, C₂ alkynylenu, O, NR⁹, C(O), S, S(O), SO2, SO2NR⁹, NR⁹SO2, C(O)NR⁹, NR⁹C(O) a CO₂;

X je vybráno ze skupiny sestávající se z S a NR⁷; -......., .

substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu, arylalkylu, heterocyklu a (heterocykl)alkylu;

•2 substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylu, aminoskupiny, aminoalkylu, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogenu, halogenalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiny a hydroxyalkylu;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu, heterocyklu a cykloalkylu;

substituenty R⁴'⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, NR⁹C(O), C(O)NR⁹, alkanoylu, alkenylu, alkoxyskupiny, alkoxyalkylu, alkylu, alkylsulfonylu, alkynylu, amidoskupiny, aminoskupiny, aminoalkylu, aminosulfonylu, arylu, arylalkylu, aryloxyskupiny, arylsulfonylu, azidoskupiny, karboxyskupiny, kyanoskupiny, kyanoalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, halogenu,

118

'♦· ···· ··' «·«· 9 9 99 9 9 9 • * · 9 9 9 • · 9 9 99 9 999 9 9 9 9 9 9 9

halogenalkoxyskupiny, halogenalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyskupiny, hydroxyalkylu, nitroskupiny, nitroalkylu, oxoskupiny a thio(oxo)skupiny;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylu, arylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu a trialkylsilylu;

substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyalkylu, alkylu, amidoalkylu, aminoalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, karboxyalkylu, heterocyklu, (heterocykl)alkylu, hydroxyalkylu a dusík chrámci skupiny;

každý substituent R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkoxyskupiny, alkylu, aminoskupiny, halogenu a hydroxyskupiny; m je 0, 1, 2, 3 nebo 4;

n je 0, 1,2, 3 nebo 4;

p je 0, 1,2, 3 nebo 4; a q je 0,1,2, 3 nebo 4.
2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (II) (Π), nebo její terapeuticky přijatelná sůl, kde

E, F, G, L¹, L², X, R², R³, R⁴’⁶, R¹² ap mají význam definovaný podle nároku 1; a substituenty R , R a R jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, kyanoskupiny a halogenu.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde E je fenyl;

L¹ je vybráno ze skupiny sestávající se z O a C2 alkynylenu;

119 ή, ϊρ ο

L² je vybráno ze skupiny sestávající se z vazby, NR⁹SO₂; a C(O)NR⁹; kde každá skupina je namalována se svým levým koncem připojeným k F a svým pravým koncem k substituent R³;

XjeNR^{6 7};

substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku a hydroxyskupiny;

Ϊ substituent R³ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heterocyklu;

l substituent R¹² je atom vodíku; a p je 0 nebo 1.
4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce (ΠΙ)

L¹, X a R² mají význam definovaný podle nároku 1; a substituent R²¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z arylu a heterocyklu.
5, Sloučenina podle nároku 4, kde

L¹ je vybráno ze skupiny sestávající se z NR⁹ a O;

X je vybráno ze skupiny sestávající se z NR⁷ a S; a substituent R² je vybrán ze skupiny sestávající se z aminoskupiny, halogenu a hydroxyskupiny.
6. Sloučenina podle nároku 5, kde

L'jeO;

XjeNR⁷;

substituent R² je hydroxyskupina; a substituent R²¹ je aryl.

120 • 4 «4 44*4 4« 4444

4 φ · · 4 · 4 « '4 4

4 4 « 4 4 4 · 4 « *. '« 4 * 4 >· · 4 ·'

9 4 444 » 4 4 4

44 4 ··· 4 4 4 4 4 44
7. Sloučenina podle nároku 6 vybraná ze skupiny sestávající se z 6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-methoxy-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu;

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',4'-difluor-1,1'- .

. bifenyl-3 -karbonitrilu;

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-17/-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'. (trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitrilu;

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- 17/-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'-fluor1,1 '-bifenyl-3-karbonitrilu;

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3',5'-difluor-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu;

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- 17/-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3 -karbonitrilu;

3',4'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu; .

3 ',5'-dichlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- lZ/-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu;

6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- l//-imidazol-5-yl)ethoxy)-3'-fluor-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu;

3'-chlor-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l -methyl-1 H-imidazol-5-yl)ethoxy)-1,1'bifenyl-3-karbonitrilu;

n 4-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-(l-methyl-l//-imidazol~5-yl)ethoxy)-3-(lnaftyljbenzonitrilu; a (S)-6-(2-(4-kyanofenyl)-2-hydroxy-2-( 1 -methyl- lH-imidazol-5-yl)ethoxy)-4'(trifluormethoxy)-1,1 '-bifenyl-3-karbonitrilu.

o
8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s terapeuticky přijatelným nosičem.

121

« • 4 • ♦ · ··♦* 4 4 4* • 4 4 4 444« 4 4 • • • • • 4 4 4 • 4 4 4 9 · *1· • · 4 « 4 ··
9. Způsob inhibice famesyltransferázy u pacienta, při potřebě takového ošetření, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny podle nároku 1, 2 nebo 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.
10. Způsob léčení rakoviny u pacienta, při potřebě takového ošetření, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje podání terapeuticky přijatelného množství sloučeniny podle nároku 1,2 nebo 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi.