JP2003048875A - １，２−エタンジアミン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ＮＰＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系
疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有
用な新規イミダゾリン化合物の製造法を提供する。 【解決手段】１）化合物（９）と、−Ｒ^1pを有する有機
金属化合物とを反応させるか、又は２）化合物（９’）
と−Ａｒ^1pを有する有機金属化合物とを反応させて化合
物（１０）とし、次いでアミノ基の保護基Ｐ及び−Ｓ
（＝Ｏ）−Ｒを除去する化合物（ＩＩ’）の製造法。 ［Ａｒ^1p，Ａｒ^3pは置換基を有してもよいアリール又は
ヘテロアリール基；Ｐはアミノ基の保護基；Ｒは嵩高い
基；Ｒ^1pはシクロ低級アルキル基，−Ａｒ^3p、式
（ａ_p）、（ｂ_p）若しくは（ｃ_p）；Ｒ^2p，Ｒ^3pは水
素、シクロ低級アルキル基，低級アルケニル基又は置換
基を有してもよい低級アルキル基である。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野において
有用である。更に詳しくは、本発明は、神経ペプチドＹ
受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経
系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用な、新規イミ
ダゾリン化合物の効率的な製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】神経ペプチドＹ（以下ＮＰＹと称す）は
３６アミノ酸からなるペプチドであり、１９８２年、立
元らにより豚脳より初めて単離された［ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、２９６巻、６５９頁（１９８２年）］。
ＮＰＹは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経
系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、
生体において多様な機能を司っている。すなわち、ＮＰ
Ｙは中枢において食欲促進物質として働くとともに、各
種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を
顕著に促進する。ＮＰＹの脳室内連続投与はこれらの作
用に基づき、肥満及びインスリン抵抗性を誘発すること
が知られている［インターナショナル・ジャーナル・オ
ブ・オベシティー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏ
ｕｎａｌｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ）、１９巻、５１７頁
（１９９５年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ）、１３３巻、１７５３頁（１９９３
年）］。また、その他、うつ病、不安、精神分裂、痛み
及び痴呆などの中枢作用を持つことが知られている［ド
ラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９
６）］。更に、末梢では、ＮＰＹは交感神経終末にノル
エピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係して
いる。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、また
ノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用
を増強することが知られている［ブリティシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９５
巻、４１９頁（１９８８年）］。更に交感神経系の亢進
にともなう心肥大を助長することも報告されている［プ
ロシーディング・ナショナル・アカデミック・サイエン
ス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏ
ｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳ
Ａ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。

【０００３】その他、性ホルモン及び成長ホルモンの分
泌能、性及び生殖機能、消化管運動、気管支収縮、炎症
及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されてい
る［ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ザ・ジャーナ
ル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル・イムノロ
ジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ
ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１巻、Ｓ３４
５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３
９６巻、３６６頁（１９９８年）］。

【０００４】ＮＰＹは、その類縁体であるペプタイドＹ
Ｙ及びパンクレアティック・ポリペプタイドと一部共通
の受容体を介して、多種多様な薬理作用を有する。これ
らＮＰＹによる薬理作用は少なくとも５種類の受容体の
単独あるいは相互作用を介して惹起されることが知られ
ている［トレンヅ・イン・ニューロサイエンス（Ｔｒｅ
ｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２０巻、
２９４頁（１９９７年）］。

【０００５】ＮＰＹ Ｙ１受容体を介する中枢作用とし
ては、顕著な食欲促進作用が報告されている［エンドク
リノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３７
巻、３１７７頁（１９９６年）：エンドクリノロジー
（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１４１巻、１０１１
頁（２０００年）］。更に不安感や痛みへの関与も報告
されている［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２５９巻、
５２８頁（１９９３年）；ブレイン・リサーチ（Ｂｒａ
ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、８５９巻、３６１頁（２０
００年）］。また、末梢においては強力な血管収縮作用
を介した血圧上昇作用が報告されている［フェブス・レ
ター（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３６２巻、１９２
頁、（１９９５年）：ネイチャー・メディスン（Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、４巻、７２２頁（１９９
８年）］。

【０００６】ＮＰＹ Ｙ２受容体を介する作用として
は、神経終末において各種神経伝達物質の放出を阻害す
ることが知られている［ブリティシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１０２巻、４
１頁（１９９１年）：シナプス（Ｓｙｎａｐｓｅ）２
巻、２９９頁（１９８８年）］。また、末梢において
は、これら神経伝達物質の制御あるいは直接の作用とし
て、血管又は輸精管の収縮に関与する［ザ・ジャーナル
・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２６１
巻、８６３頁（１９９２年）；ブリティシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１００
巻、１９０頁（１９９０年）］。また、脂肪組織におい
ては、脂肪分解作用の抑制が知られている［エンドクリ
ノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１３１巻、
１９７０頁（１９９２年）］。更に消化管においては、
イオン分泌を阻害することが報告されている［ブリティ
シュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）、１０１巻、２４７頁（１９９０年）］。一方、
記憶及び不安感等の中枢作用も知られている［ブレイン
・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５０３
巻、７３頁（１９８９年）：ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓ）、１９巻、３５９頁（１９９８年）］。

【０００７】ＮＰＹ Ｙ３受容体は、主に脳幹及び心臓
に発現しており、血圧、心拍数の制御に関与しているこ
とが報告されている［ザ・ジャーナル・オブ・ファルマ
コロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューテ
ィクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５８巻、６３３頁（１９９
１年）；ペプタイド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、１１巻、５
４５頁（１９９０年）］。更に、副腎においてはカテコ
ールアミンの分泌に関与することが知られている［ザ・
ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクス
ペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、２４４巻、４６８頁（１９８８年）；ライフ・サ
イエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、５０巻、ＰＬ
７頁（１９９２年）］。

【０００８】ＮＰＹ Ｙ４受容体は特にパンクレアティ
ック・ポリペプタイドとの親和性が高く、薬理作用とし
ては、膵外分泌及び消化管運動の抑制が報告されている
［ガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏ
ｌｏｇｙ）、８５巻、１４１１頁（１９８３年）］。更
に中枢においては、性ホルモンの分泌を促進することが
知られている［エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ）、１４０巻、５１７１頁（１９９９
年）］。

【０００９】ＮＰＹ Ｙ５受容体を介する作用として
は、食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が顕著である［ネ
イチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８２巻、１６８頁（１９
９６年）；アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ）、２７７巻、Ｒ１４２８頁（１９９
９年）］。また、痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及
びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症状への関与等の中枢
作用が報告されている［ネイチャー・メディスン（Ｎａ
ｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、３巻、７６１頁（１９
９７年）；プロシーディング・ナショナル・アカデミッ
ク・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ＵＳＡ）、９６巻、１３５１８頁（１９９９年）；
ザ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ）、２８４巻、６３３頁（１９９８年）］。更に末梢
においては、利尿作用及び血糖降下作用が報告されてい
る［ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）、１２０巻、１３３５頁（１９９８
年）；エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇ
ｙ）、１３９巻、３０１８頁（１９９８年）］。更に交
感神経系の亢進にともなう心肥大を助長することも報告
されている［プロシーディング・ナショナル・アカデミ
ック・サイエンス・ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９５頁（２０００）］。

【００１０】ＮＰＹの機能は中枢又は末梢神経系に存在
するＮＰＹ受容体を結合することにより発現される。し
たがって、ＮＰＹのＮＰＹ受容体との結合を阻害すれ
ば、ＮＰＹの作用発現を阻止することができる。その結
果、ＮＰＹのＮＰＹ受容体結合に拮抗する物質はＮＰＹ
が関与する各種疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、
血管れん縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、
不安、痙攣、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存
症、薬物の断薬に伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば
肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患、性及び
生殖機能障害、消化管運動障害、呼吸器系疾患、炎症又
は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる
［トレンヅ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス
（Ｔｒｅｎｄｓｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１５巻、１５３頁（１９９４
年）；ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、５５巻、５５１頁（１９９４年）；ドラッグス
（Ｄｒｕｇｓ）、５２巻、３７１頁（１９９６年）；ザ
・ジャーナル・オブ・アレルギー・アンド・クリニカル
・イムノロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌ
ｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０１
巻、Ｓ３４５頁（１９９８年）；ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）、３９６巻、３６６頁（１９９８年）；ザ・ジャ
ーナル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・セラピューティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８
４巻、６３３頁（１９９８年）；トレンヅ・イン・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２
０巻、１０４頁（１９９９年）；プロシーディング・ナ
ショナル・アカデミック・サイエンス・ユーエスエー
（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ）、９７巻、１５９
５頁（２０００）］。

【００１１】また、最近、本発明者らの研究により、あ
る種のＮＰＹ受容体拮抗物質が、高コレステロール血
症、高脂血症、動脈硬化症の予防又は治療において有用
であることが見出された（国際公開ＷＯ９９／２７９６
５号公報）。

【００１２】国際公開ＷＯ９９／４８８８８号公報には
イミダゾロン誘導体が開示され、当該化合物がＮＰＹ受
容体拮抗作用を有することが記載されている。しかしな
がら、本発明に係る化合物については何ら開示も示唆も
されていない。

【００１３】ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、ＣＡ５２：１７２４０ｆ
には、２，４，４−トリフェニル−２−イミダゾリンが
開示されているが、当該化合物のＮＰＹ受容体拮抗作用
については何ら開示も示唆もされていない。

【００１４】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ），６４巻，１２７８頁
（１９９９年）には、Ｎ−スルフィニルイミン誘導体か
ら各種の光学活性化合物を合成する方法が開示されてい
る。しかしながら、本発明の１，２−エタンジアミン誘
導体の製造法については何ら開示も示唆もされていな
い。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＮＰ
Ｙ拮抗作用を有する新規な薬剤の効率的な製造法を提供
することにある。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）

【００１７】

【化８】

【００１８】［式中、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、それ
ぞれ独立して、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスル
ホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸
基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチ
オ基、カルボキシル基、ホルミル基、低級アルカノイル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイ
ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選
択される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘ
テロアリール基を意味し；ｎは０、１又は２を意味し；
Ｒ¹はシクロ低級アルキル基又は−Ａｒ³、

【００１９】

【化９】

【００２０】で表される基を意味し；Ｒ²及びＲ³は、そ
れぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基若し
くは低級アルケニル基を意味するか、又はハロゲン原
子、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
低級アルカノイルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ
基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル
基からなる群より選択される置換基を有していてもよい
低級アルキル基を意味し；Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、ともに水素
原子を意味するか、又は一緒になってオキソ基を意味
し；Ｒ¹²は水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｘ及
びＹは、それぞれ独立して、メチレン基、エテニレン
基、−ＮＲ¹²−で表される基、酸素原子又は硫黄原子を
意味し；Ｚはメチン基又は窒素原子を意味する（ただ
し、Ｒ²及びＲ³が同時に水素原子である場合、Ａｒ¹、
Ａｒ²及びＲ¹は同時に無置換のフェニル基を意味しな
い）］で表される化合物がＮＰＹ拮抗作用を有し、ま
た、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態
に優れることを見出した。

【００２１】化合物（Ｉ）は、ＮＰＹ拮抗作用を有し、
また、例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動
態に優れるため、ＮＰＹが関与する各種の疾患、例えば
高血圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の
循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、て
んかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に
伴う禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、
ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代
謝性疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害
等の消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の
処置剤として有用である。

【００２２】特に、化合物（Ｉ）は、例えば過食症、肥
満症、糖尿病等の処置剤として有用である。

【００２３】本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物
の製造中間体である一般式（ＩＩ’）で表される１，２
−エタンジアミン誘導体の効率的な製造法、すなわち、
１）一般式（９）

【００２４】

【化１０】

【００２５】［式中、Ａｒ^1pはシアノ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルケニル
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロ
低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール
オキシ基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アル
キルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基並
びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホ
ニルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル
基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテ
ロアリール基を意味し；Ｐはアミノ基の保護基を意味
し；Ｒは嵩高い基を意味し；Ｒ^2p及びＲ^3pは、それぞれ
独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基若しくは低
級アルケニル基を意味するか、又はハロゲン原子、ジ低
級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ホルミル基、
低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキルカルバ
モイル基並びに保護されていてもよい、低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及び低級ア
ルキルカルバモイル基からなる群より選択される置換基
を有していてもよい低級アルキル基を意味する］で表さ
れる化合物と、−Ｒ^1p［ここにおいて、Ｒ^1pはシクロ低
級アルキル基又は−Ａｒ^3p、

【００２６】

【化１１】

【００２７】で表される基を意味し；ｎは０、１又は２
を意味し；Ａｒ^3pはシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級
アルキル低級アルキル基、低級アルケニル基、ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキ
シ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低
級アルキルチオ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモ
イル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、アリール基及びヘテロアリール基並びに保護され
ていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキル
スルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水
酸基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキ
ルカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有
していてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意
味し；Ｒ^10p及びＲ^11pは、ともに水素原子を意味する
か、又は一緒になって保護されていてもよいオキソ基を
意味し；Ｒ^12pは水素原子、低級アルキル基又はイミノ
基の保護基を意味し；Ｘ^p及びＹ^pは、それぞれ独立し
て、メチレン基、エテニレン基、−ＮＲ^12p−で表され
る基、酸素原子又は硫黄原子を意味し；Ｚはメチン基又
は窒素原子を意味する］で表される基を有する有機金属
化合物とを反応させ、一般式（１０）

【００２８】

【化１２】

【００２９】［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とする
か、又は２）一般式（９’）

【００３０】

【化１３】

【００３１】［式中、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する］で表される化合物と、−Ａｒ^1p［こ
こにおいて、Ａｒ^1pは前記の意味を有する］で表される
基を有する有機金属化合物とを反応させ、前記一般式
（１０）で表される化合物とし、次いで該化合物（１
０）のアミノ基の保護基Ｐ及び−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒで表さ
れる基を除去することを特徴とする、一般式（ＩＩ’）

【００３２】

【化１４】

【００３３】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ ^2p及びＲ^3pが同時
に水素原子である場合、Ａｒ^1p及びＲ^1pは同時に無置換
のフェニル基を意味せず、また、（ｂ）Ｒ^2pが水素原子
であり、かつＲ^3pがメチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である場合、Ａｒ^1p及び
Ｒ^1pは同時に４−メトキシフェニル基を意味しない）］
で表される化合物の製造法に関する。

【００３４】更に本発明は、上記製造法において有用な
原料化合物、すなわち、一般式（９）又は（９’）

【００３５】

【化１５】

【００３６】［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物等に関す
る。

【００３７】以下に、本明細書において用いられる用語
の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。

【００３８】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００３９】「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし
６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イ
ソヘキシル基等が挙げられる。

【００４０】「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な
任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同
一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級ア
ルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオ
ロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチ
ル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、
２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロ
モメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。

【００４１】「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換
可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２
の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例
えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロ
キシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられ
る。

【００４２】「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３
ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が挙げられる。

【００４３】「シクロ低級アルキル低級アルキル基」と
は、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは
１の前記シクロ低級アルキル基で置換された前記低級ア
ルキル基を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、２
−シクロプロピルエチル基、３−シクロプロピルプロピ
ル基、シクロブチルメチル基、２−シクロブチルエチル
基、３−シクロブチルプロピル基、シクロペンチルメチ
ル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロペンチ
ルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、２−シクロヘ
キシルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基等が挙
げられる。

【００４４】「低級アルケニル基」とは、炭素数２ない
し６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えば
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソ
プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−
ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチ
ル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、
２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロ
ペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニ
ル基等が挙げられる。

【００４５】「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級
アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、
イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチ
ルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられ
る。

【００４６】「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一又
は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基を
意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、
エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプ
ロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられ
る。

【００４７】「低級アルカノイル基」とは、前記低級ア
ルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２
ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バ
レリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられ
る。

【００４８】「低級アルカノイルアミノ基」とは、前記
低級アルカノイル基でモノ置換されたアミノ基を意味
し、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、
ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルア
ミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等
が挙げられる。

【００４９】「低級アルキルスルホニル基」とは、前記
低級アルキル基を有するアルキルスルホニル基を意味
し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブ
チルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。

【００５０】「低級アルキルスルホニルアミノ基」と
は、前記低級アルキルスルホニル基でモノ置換されたア
ミノ基を意味し、例えばメチルスルホニルアミノ基、エ
チルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ
基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニ
ルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。

【００５１】「アリール基」としては、例えばフェニル
基、ナフチル基等が挙げられる。

【００５２】「アリールスルホニル基」とは、前記アリ
ール基を有するアリールスルホニル基を意味し、例えば
フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２
−ナフチルスルホニル基等が挙げられる。

【００５３】「アリールスルホニルアミノ基」とは、前
記アリールスルホニル基でモノ置換されたアミノ基を意
味し、例えばフェニルスルホニルアミノ基、１−ナフチ
ルスルホニルアミノ基、２−ナフチルスルホニルアミノ
基等が挙げられる。

【００５４】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ない
し６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソ
ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオ
キシ基等が挙げられる。

【００５５】「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能
な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の
同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級
アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジ
フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フ
ルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、ク
ロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジク
ロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基
等が挙げられる。

【００５６】「アリールオキシ基」とは、前記アリール
基を有するアリールオキシ基を意味し、フェノキシ基、
１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基が挙げられる。

【００５７】「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１な
いし６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基を意味し、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、
イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチ
オ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペ
ンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、
イソヘキシルチオ基等が挙げられる。

【００５８】「低級アルコキシカルボニル基」とは、前
記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、
すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基
を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカル
ボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシカルボニル基等が挙げられる。

【００５９】「低級アルキルカルバモイル基」とは、前
記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意
味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイ
ル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモ
イル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバ
モイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げら
れる。

【００６０】「ジ低級アルキルカルバモイル基」とは、
前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意
味し、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバ
モイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカ
ルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソ
プロピルカルバモイル基等が挙げられる。

【００６１】「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒
素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異な
って選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３
の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族
複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基
が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香
族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を
意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イ
ミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、
１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジア
ゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４
−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリ
ミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニ
ル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベ
ンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イ
ンダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル
基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニ
ル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル
基、１，５−ナフチリジニル基等が挙げられる。

【００６２】「ヘテロアリールオキシ基」とは、前記ヘ
テロアリール基を有するヘテロアリールオキシ基を意味
し、例えば２−チエニルオキシ基、３−チエニルオキシ
基、２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４
−ピリジルオキシ基、３−インドリルオキシ基、４−イ
ンドリルオキシ基、５−インドリルオキシ基、６−イン
ドリルオキシ基等が挙げられる。

【００６３】Ｐで表される「アミノ基の保護基」として
は、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，
４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等
のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカ
ノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチ
ル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル
基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキ
ルシリル基等が挙げられ、特にｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基等が好ましい。

【００６４】「嵩高い基」とは、化合物の分子中に立体
障害を構成する基を意味し、例えば第二級又は三級、よ
り好ましくは第三級のアルキル基等が挙げられる。より
具体的には、例えばイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基等が好適である。

【００６５】「−Ｒ^1p［ここにおいて、Ｒ^1pは前記の意
味を有する］で表される基を有する有機金属化合物」又
は「−Ａｒ^1p［ここにおいて、Ａｒ^1pは前記の意味を有
する］で表される基を有する有機金属化合物」として
は、例えばＲ^1pＣｕ、Ｒ^1pＬｉ、Ｒ^1pＭｇＸ’、Ｒ^1p ₂
Ｚｎ、Ａｒ^1pＣｕ、Ａｒ^1pＬｉ、Ａｒ^1pＭｇＸ’、Ａｒ
^{1 p} ₂Ｚｎ（ここにおいて、Ｘ’はＣｌ^-、Ｂｒ^-又はＩ^-等
のハロゲンイオンを意味する）等が挙げられ、例えばＲ
^1pＬｉ、Ｒ^1pＭｇＸ’、Ａｒ^1pＬｉ、Ａｒ^1pＭｇＸ’等
が好適である。

【００６６】一般式（Ｉ）で表される化合物の「塩」と
は、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例
えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基
における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素
環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加
塩の塩類を挙げることができる。

【００６７】該塩基付加塩としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばア
ンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミ
ン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

【００６８】該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例え
ばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸
塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸
塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスル
ホン酸塩等が挙げられる。

【００６９】一般式（Ｉ）で表される化合物の「エステ
ル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当
該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用
的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベン
ジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、
アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエ
ステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２
−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基
とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシ
カルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル
基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエ
ステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキ
ル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基
等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、
フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５
−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチル基とのエステル等が挙げられる。

【００７０】「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及
び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。

【００７１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物を更に
具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各
種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説
明する。

【００７２】Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、それぞれ独立
して、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
ル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニ
ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸基、低
級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシル基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、
低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ア
リール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され
る置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロア
リール基を意味する。

【００７３】「Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、それぞれ独
立して、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニ
ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸基、低
級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリールオキ
シ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシル基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、
低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ア
リール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され
る置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテロア
リール基」とは、無置換の前記アリ−ル基若しくは前記
ヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基
を有する前記アリ−ル基若しくは前記ヘテロアリール基
を意味し、該置換基はシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキ
ルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、
水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ア
リールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキ
ルチオ基、カルボキシル基、ホルミル基、低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカル
バモイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群
より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又
は２選択することができる。

【００７４】該置換基のハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。

【００７５】該置換基の低級アルキル基としては、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等
が好適である。

【００７６】該置換基のハロ低級アルキル基としては、
例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が
好適である。

【００７７】該置換基のヒドロキシ低級アルキル基とし
ては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチ
ル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適で
ある。

【００７８】該置換基のシクロ低級アルキル低級アルキ
ル基としては、例えばシクロプロピルメチル基、シクロ
ブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等が好適であ
る。

【００７９】該置換基の低級アルケニル基としては、例
えばビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プ
ロペニル基等が好適である。

【００８０】該置換基の低級アルキルアミノ基として
は、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適で
ある。

【００８１】該置換基のジ低級アルキルアミノ基として
は、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好
適である。

【００８２】該置換基の低級アルカノイルアミノ基とし
ては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基
等が好適である。

【００８３】該置換基の低級アルキルスルホニルアミノ
基としては、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチル
スルホニルアミノ基等が好適である。

【００８４】該置換基のアリールスルホニルアミノ基と
しては、例えばフェニルスルホニルアミノ基等が好適で
ある。

【００８５】該置換基の低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。

【００８６】該置換基のハロ低級アルコキシ基として
は、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基等が好適である。

【００８７】該置換基のアリールオキシ基としては、例
えばフェノキシ基等が好適である。

【００８８】該置換基のヘテロアリールオキシ基として
は、例えば２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ
基、４−ピリジルオキシ基等が好適である。

【００８９】該置換基の低級アルキルチオ基としては、
例えばメチルチオ基、エチルチオ基等が好適である。

【００９０】該置換基の低級アルカノイル基としては、
例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が好
適である。

【００９１】該置換基の低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基等が好適である。

【００９２】該置換基の低級アルキルカルバモイル基と
しては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモ
イル基等が好適である。

【００９３】該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基
としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基等が好適である。

【００９４】該置換基の低級アルキルスルホニル基とし
ては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基
等が好適である。

【００９５】該置換基のアリールスルホニル基として
は、例えばフェニルスルホニル基等が好適である。

【００９６】該置換基のアリール基としては、例えばフ
ェニル基等が好適である。

【００９７】該置換基のヘテロアリール基としては、例
えばチエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基等が好適である。

【００９８】Ａｒ¹の置換基としては、例えばハロゲン
原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコ
キシ基、低級アルカノイル基等、より好ましくはハロゲ
ン原子、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基等
が好適である。

【００９９】Ａｒ¹のアリール基としては、例えばフェ
ニル基等が、Ａｒ¹のヘテロアリール基としては、例え
ばチエニル基、ピリジル基等が好適である。

【０１００】Ａｒ¹としては、例えば、ハロゲン原子、
ハロ低級アルキル基及びハロ低級アルコキシ基からなる
群より選択される置換基を有するフェニル基か、又はハ
ロゲン原子、ハロ低級アルキル基及びハロ低級アルコキ
シ基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
い、チエニル基若しくはピリジル基等が好ましく、より
具体的には、例えばフェニル基、２−フルオロフェニル
基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４
−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロ
モフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチルフェ
ニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル
基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフル
オロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニ
ル基、２−ヒドロキシメチルフェニル基、３−ヒドロキ
シメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル
基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル
基、４−メトキシフェニル基、２−ジフルオロメトキシ
フェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、４−
ジフルオロメトキシフェニル基、２−トリフルオロメト
キシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル
基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−ホルミ
ルフェニル基、３−ホルミルフェニル基、４−ホルミル
フェニル基、２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニ
ル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−ブロモ−２−
チエニル基、５−ブロモ−２−チエニル基、４−メチル
−２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、４−
メトキシ−２−チエニル基、５−メトキシ−２−チエニ
ル基、３−チエニル基、５−クロロ−３−チエニル基、
５−メチル−３−チエニル基、５−メトキシ−３−チエ
ニル基、２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル
基、５−メチル−２−ピリジル基、４−メトキシ−２−
ピリジル基、５−メトキシ−２−ピリジル基、４−クロ
ロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、３
−ピリジル基、４−メチル−３−ピリジル基、５−メチ
ル−３−ピリジル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、
５−メトキシ−３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピ
リジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−
３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フルオロ−４−
ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基、３−クロロ
−４−ピリジル基、２−メチル−４−ピリジル基、３−
メチル−４−ピリジル基、２−メトキシ−４−ピリジル
基、３−メトキシ−４−ピリジル基等が挙げられ、中で
も２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、
４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−
クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモ
フェニル基、４−ブロモフェニル基、３−メチルフェニ
ル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフ
ルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４
−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェ
ニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、３−ジ
フルオロメトキシフェニル基、４−ジフルオロメトキシ
フェニル基、２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニ
ル基、５−クロロ−２−チエニル基、４−ブロモ−２−
チエニル基、５−ブロモ−２−チエニル基、３−ピリジ
ル基、４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−
３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピリジル基、４−
クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル
基、２−フルオロ−４−ピリジル基等が好ましく、特に
４−フルオロフェニル基、６−フルオロ-３−ピリジル
基、２−フルオロ−４−ピリジル基等、より好ましくは
４−フルオロフェニル基等が好適である。

【０１０１】Ａｒ²の置換基としては、例えばシアノ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ
基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルキルスルホニル基等、より好ま
しくはシアノ基等が好適である。

【０１０２】Ａｒ²のアリール基としては、例えばフェ
ニル基等が、Ａｒ²のヘテロアリール基としては、例え
ば酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同
一又は異なって選ばれる１又は２以上、好ましくは１な
いし３の複素原子を含有する５員又は６員の単環式芳香
族複素環基等、より具体的には、例えばチエニル基、チ
アゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，５−チアジア
ゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基
等が好適である。

【０１０３】Ａｒ²としては、例えば、シアノ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホル
ミル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニ
ル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選択
される置換基を有するフェニル基か、又はシアノ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ホ
ルミル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群より選
択される置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原
子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって
選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複
素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素
環基、好ましくはチエニル基、チアゾリル基、イソチア
ゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基等が好適であり、よ
り具体的には、例えばフェニル基、３−シアノフェニル
基、４−シアノフェニル基、３−フルオロフェニル基、
４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−
クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモ
フェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニ
ル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、
３，５−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメチル
フェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−
ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフ
ェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェ
ニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−ト
リフルオロメトキシフェニル基、３−ホルミルフェニル
基、４−ホルミルフェニル基、３−アセチルフェニル
基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシ
カルボニルフェニル基、３−メチルスルホニルフェニル
基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−チエニル
基、４−シアノ−２−チエニル基、５−シアノ−２−チ
エニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−クロロ−
２−チエニル基、３−チエニル基、２−チアゾリル基、
４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、３−イソチアゾ
リル基、４−イソチアゾリル基、１，２，５−チアジア
ゾール−３−イル基、２−ピリジル基、４−シアノ−２
−ピリジル基、６−シアノ−２−ピリジル基、４−クロ
ロ−２−ピリジル基、６−クロロ−２−ピリジル基、４
−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、６−トリフル
オロメチル−２−ピリジル基、６−ヒドロキシ−２−ピ
リジル基、４−メトキシ−２−ピリジル基、４−メトキ
シカルボニル−２−ピリジル基、３−ピリジル基、５−
シアノ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−シアノ−４−ピリジル基、２
−クロロ−４−ピリジル基、ピラジニル基、２−ピリミ
ジニル基、４−シアノ−２−ピリミジニル基、４−クロ
ロ−２−ピリミジニル基、４−トリフルオロメチル−２
−ピリミジニル基、４−カルバモイル−２−ピリミジニ
ル基、４−ピリミジニル基、６−シアノ−４−ピリミジ
ニル基、６−クロロ−４−ピリミジニル基、５−ピリミ
ジニル基、３−ピリダジニル基等が挙げられ、中でも３
−シアノフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−ク
ロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−ニトロフ
ェニル基、３−メチルフェニル基、３−トリフルオロメ
チルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル
基、３−ホルミルフェニル基、３−メチルスルホニルフ
ェニル基、５−チアゾリル基、４−イソチアゾリル基、
１，２，５−チアジアゾール−３−イル基、４−シアノ
−２−ピリジル基、６−シアノ−２-ピリジル基、３−
ピリジル基、５−シアノ−３−ピリジル基、２−シアノ
−４−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル基、ピラ
ジニル基、４−シアノ−２−ピリミジニル基、６−シア
ノ−４−ピリミジニル基等、より好ましくは３−シアノ
フェニル基、３−メチルスルホニルフェニル基、４−シ
アノ−２−ピリジル基、６−シアノ−２-ピリジル基、
５−シアノ−３−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジ
ル基、４−シアノ−２−ピリミジニル基等が好適であ
る。

【０１０４】Ａｒ³の置換基としては、例えばハロゲン
原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルケニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、
アリール基等が好適である。

【０１０５】Ａｒ³のアリール基としては、例えばフェ
ニル基、ナフチル基等が、Ａｒ³のヘテロアリール基と
しては、例えばチエニル基、ピリジル基、キノリル基、
１，５−ナフチリジニル基等が好適である。

【０１０６】Ａｒ³としては、例えばハロゲン原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、
ハロ低級アルコキシ基、低級アルカノイル基及びアリー
ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
い、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、ピリジル
基、キノリル基又は１，５−ナフチリジニル基等が好適
であり、より具体的には、例えばフェニル基、４−シア
ノフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロ
フェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４
−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、２
−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメ
チルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、
３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチ
ルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４−ビニルフェ
ニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチル
アミノフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メト
キシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ジフル
オロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェ
ニル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、２−トリ
フルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキ
シフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、
３−ホルミルフェニル基、４−ホルミルフェニル基、４
−ビフェニリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、
２−チエニル基、４−クロロ−２−チエニル基、５−ク
ロロ−２−チエニル基、４−ブロモ−２−チエニル基、
５−ブロモ−２−チエニル基、４−メチル−２−チエニ
ル基、５−メチル−２−チエニル基、４−メトキシ−２
−チエニル基、５−メトキシ−２−チエニル基、３−チ
エニル基、５−クロロ−３−チエニル基、５−メチル−
３−チエニル基、５−メトキシ−３−チエニル基、２−
ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、４−クロ
ロ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、４
−メチル−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル
基、４−メトキシ−２−ピリジル基、５−メトキシ−２
−ピリジル基、３−ピリジル基、６−フルオロ−３−ピ
リジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、５−クロロ−
３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、４−メ
チル−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、
４−メトキシ−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピ
リジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、６−ジフル
オロメトキシ−３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−
フルオロ−４−ピリジル基、２−クロロ−４−ピリジル
基、３−クロロ−４−ピリジル基、２−メチル−４−ピ
リジル基、３−メチル−４−ピリジル基、２−メトキシ
−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基、３
−キノリル基、６−キノリル基、１，５−ナフチリジン
−３−イル基等が挙げられ、中でもフェニル基、３−フ
ルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロ
ロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−メチルフェ
ニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェ
ニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリ
フルオロメチルフェニル基、３−ビニルフェニル基、４
−ビニルフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、
２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４
−メトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニ
ル基、４−ジフルオロメトキシフェニル基、３−トリフ
ルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシ
フェニル基、４−ホルミルフェニル基、４−ビフェニリ
ル基、２−ナフチル基、２−チエニル基、５−クロロ−
２−チエニル基、５−メチル−２−チエニル基、５−メ
トキシ−２−チエニル基、２−ピリジル基、５−フルオ
ロ−２−ピリジル基、３−ピリジル基、６−フルオロ−
３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、６−メ
トキシ−３−ピリジル基、６−ジフルオロメトキシ−３
−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピ
リジル基、３−キノリル基、６−キノリル基、１，５−
ナフチリジン−３−イル基等が好ましく、特に６−フル
オロ−３−ピリジル基、２−フルオロ−４−ピリジル基
等、より好ましくは６−フルオロ−３−ピリジル基等が
好適である。

【０１０７】Ｒ¹はシクロ低級アルキル基又は−Ａｒ³、

【０１０８】

【化１６】

【０１０９】で表される基を意味する。

【０１１０】Ｒ¹のシクロ低級アルキル基としては、例
えばシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基等が好適である。

【０１１１】Ａｒ³の定義及び好適な具体例等は前記の
とおりである。

【０１１２】式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）で表される基
において、ｎは０、１又は２を意味し；Ｒ¹⁰及びＲ
¹¹は、ともに水素原子を意味するか、又は一緒になって
オキソ基を意味し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、メ
チレン基、エテニレン基、−ＮＲ ¹²−で表される基、酸
素原子又は硫黄原子を意味し；Ｚはメチン基又は窒素原
子を意味し；Ｒ¹²は水素原子又は低級アルキル基を意味
する。

【０１１３】式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）で表される基
としては、例えば、ｎが０又は１を意味し、Ｒ¹⁰及びＲ
¹¹が一緒になってオキソ基を意味し、Ｘ及びＹが、それ
ぞれ独立して、メチレン基、エテニレン基、−ＮＲ¹²−
で表される基又は酸素原子を意味し、Ｚがメチン基を意
味し、かつＲ¹²が水素原子を意味するとき等が好適であ
る。すなわち、ｎが０のとき、式（ａ₀）又は（ｂ₀）

【０１１４】

【化１７】

【０１１５】で表される基等が好適であり、ｎが１のと
き、式（ａ₁）、（ｂ₁）又は（ｃ₁）

【０１１６】

【化１８】

【０１１７】で表される基等が好適である。

【０１１８】更には、ｎが０の場合、（Ｘ、Ｙ）の組み
合わせが、例えば（酸素原子、メチレン基）、（酸素原
子、エテニレン基）又は（酸素原子、イミノ基）である
とき等が好ましく、ｎが１の場合、（Ｘ、Ｙ）の組み合
わせが、例えば（イミノ基、酸素原子）又は（酸素原
子、酸素原子）であるとき等が好ましい。

【０１１９】したがって、より具体的には、式（ａ）、
（ｂ）又は（ｃ）で表される基としては、式（ａａ）

【０１２０】

【化１９】

【０１２１】で表される基等が好ましい。

【０１２２】Ｒ¹としては、−Ａｒ³で表される基が好適
である。

【０１２３】Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原
子、シクロ低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を
意味するか、又はハロゲン原子、低級アルキルアミノ
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、ホルミル基、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル基及び
ジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択され
る置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味す
る。

【０１２４】Ｒ²又はＲ³のシクロ低級アルキル基として
は、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好
適である。

【０１２５】Ｒ²又はＲ³の低級アルケニル基としては、
例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基
等が好適である。

【０１２６】「ハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、
水酸基、低級アルコキシ基、ホルミル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルキルカルバモイル基及びジ低
級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される置
換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、無置換
の前記低級アルキル基又は置換可能な任意の位置に置換
基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はハ
ロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基、低級アル
コキシ基、ホルミル基、低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバ
モイル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以
上、好ましくは１又は２選択することができる。

【０１２７】該置換基のハロゲン原子としては、例えば
フッ素原子等が好適である。

【０１２８】該置換基の低級アルキルアミノ基として
は、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基等が好適で
ある。

【０１２９】該置換基のジ低級アルキルアミノ基として
は、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が好
適である。

【０１３０】該置換基の低級アルカノイルアミノ基とし
ては、例えばアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基
等が好適である。

【０１３１】該置換基の低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。

【０１３２】該置換基の低級アルコキシカルボニル基と
しては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基等が好適である。

【０１３３】該置換基の低級アルキルカルバモイル基と
しては、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモ
イル基等が好適である。

【０１３４】該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基
としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカ
ルバモイル基等が好適である。

【０１３５】Ｒ²又はＲ³の低級アルキル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、ジ
低級アルキルアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基等が
好適である。

【０１３６】Ｒ²又はＲ³の低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、イソブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適
である。

【０１３７】より具体的には、Ｒ²又はＲ³の前記置換基
を有していてもよい低級アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソ
ブチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロ
エチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、メチル
アミノメチル基、２−メチルアミノエチル基、ジメチル
アミノメチル基、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジ
エチルアミノエチル基、（アセチルアミノ）メチル基、
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、メトキシメチル基、２−メトキシ
エチル基、ホルミルメチル基、メトキシカルボニルメチ
ル基、エトキシカルボニルメチル基、（メチルカルバモ
イル）メチル基、（エチルカルバモイル）メチル基、
（ジメチルカルバモイル）メチル基、（ジエチルカルバ
モイル）メチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ヒドロキシメチル基等、より好まし
くはメチル基等が好ましい。

【０１３８】Ｒ²及びＲ³としては、ともに水素原子であ
るときか、又はそのいずれか一方が水素原子であり、他
方が前記置換基を有していてもよい低級アルキル基であ
るとき等が好適である。

【０１３９】本発明に係る化合物のうち、例えば、
（ａ）Ｒ¹が−Ａｒ³で表される基であり、かつＡｒ²が
シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、
ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アル
コキシ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低級アル
コキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニル基から
なる群より選択される置換基を有するフェニル基である
化合物か、又はＲ¹が−Ａｒ³で表される基であり、かつ
Ａｒ²がシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
低級アルコキシ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、
低級アルコキシカルボニル基及び低級アルキルスルホニ
ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
い、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、
同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ま
しくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６
員の単環式芳香族複素環基、より好ましくはチエニル
基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，５−チ
アジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基若しくは
ピラジニル基である化合物等がより好適である。

【０１４０】上記（ａ）の化合物のうち、それぞれ、
（ｂ）Ａｒ¹がハロゲン原子、ハロ低級アルキル基及び
ハロ低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基
を有するフェニル基である化合物か、又はＡｒ¹がハロ
ゲン原子、ハロ低級アルキル基及びハロ低級アルコキシ
基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
い、チエニル基若しくはピリジル基である化合物等がよ
り好適であり、更には（ｃ）Ｒ²及びＲ³がともに水素原
子である化合物か、又はＲ²若しくはＲ³のいずれか一方
が水素原子であり、他方がハロゲン原子、低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル
アミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ホルミル基、低
級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル
基及びジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選
択される置換基を有していてもよい低級アルキル基であ
る化合物等がより好ましい。

【０１４１】上記（ｃ）の化合物のうち、それぞれ、
（ｄ）Ａｒ³がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルケニル基、ジ低級アルキ
ルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ
基、低級アルカノイル基及びアリール基からなる群より
選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、ナ
フチル基、チエニル基、ピリジル基、キノリル基又は
１，５−ナフチリジニル基である化合物等がより好まし
い。

【０１４２】また、上記（ａ）の化合物のうち、それぞ
れ、（ｅ）Ａｒ¹が４−フルオロフェニル基、６−フル
オロ−３−ピリジル基又は２−フルオロ−４−ピリジル
基であり、Ａｒ³が６−フルオロ−３−ピリジル基又は
２−フルオロ−４−ピリジル基であり、Ｒ²又はＲ³のい
ずれか一方が水素原子であり、かつ他方がメチル基であ
る化合物等がより好適であり、中でもＡｒ¹が４−フル
オロフェニル基であり、かつＡｒ³が６−フルオロ−３
−ピリジル基である化合物か；Ａｒ¹が４−フルオロフ
ェニル基であり、かつＡｒ³が２−フルオロ−４−ピリ
ジル基である化合物か；Ａｒ¹及びＡｒ³がともに６−フ
ルオロ−３−ピリジル基である化合物か；又はＡｒ¹及
びＡｒ³がともに２−フルオロ−４−ピリジル基である
化合物等が好適である。

【０１４３】なお、Ｒ²及びＲ³が同時に水素原子であ
り、かつ、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＲ¹が同時に無置換のフェ
ニル基である化合物は化合物（Ｉ）から除外される。

【０１４４】本発明に係る化合物は、その置換基の態様
によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性
体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある
が、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互
変異性体及びそれらの混合物をも包含する。

【０１４５】本発明に係る化合物の種々の結晶、水和物
及び溶媒和物も本発明の範囲に属する。

【０１４６】更に本発明に係る化合物のプロドラッグも
また本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロ
ドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換
されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。し
たがって、本発明に係る各種疾患の処置方法において
は、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみ
ならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合
物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッ
グ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば
“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ．
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８
５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明
細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明
に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生さ
れる活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。

【０１４７】一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例と
しては、例えば、２−（３−シアノフェニル）−４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリン、
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニ
ル−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−４−（１，５−ナフチ
リジン−３−イル）−２−イミダゾリン、２−（３−シ
アノフェニル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン、２−（３−シア
ノフェニル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシメチル−２−イミダゾリン、２−（３
−シアノフェニル）−４，４−ビス（３−フルオロフェ
ニル）−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（３−キノリル）−４−（２−チエニル）−
２−イミダゾリン、４−（４−ブロモフェニル）−２−
（３−シアノフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾ
リン、４，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−（３
−シアノフェニル）−２−イミダゾリン、４−（４−ク
ロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−４−フ
ェニル−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−キノ
リル）−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−
２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−
フェニル−４−（４−ビニルフェニル）−２−イミダゾ
リン、４−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（３−
シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２
−イミダゾリン、４−（５−クロロ−２−チエニル）−
２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−メチルフェニル）−４−フェニル−２
−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−
（３−メチルフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾ
リン、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（３−ニトロフェニル）−２−イミダゾリン、２−（３
−シアノフェニル）−４−フェニル−４−（３−キノリ
ル）−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−
イミダゾリン、４−（３−クロロフェニル）−２−（３
−シアノフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリ
ン、２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−４−（５−メチル−２−チエニル）−２−
イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−フェ
ニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−（３
−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリ
ン、２−（３−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメ
チルフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン、２
−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（３−ビニルフェニル）−２−イミダゾリ
ン、２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ナフチ
ル）−４−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン、４−
（３−ブロモフェニル）−２−（３−シアノフェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリン、
４−（２−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン、２−（３−シ
アノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−
（６−キノリル）−２−イミダゾリン、２−（３−シア
ノフェニル）−４−フェニル−４−（２−チエニル）−
２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−
（４−ジメチルアミノフェニル）−４−フェニル−２−
イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−（４
−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジル）−２−イ
ミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−（４−
ホルミルフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリ
ン、２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−４−（２−チエニル）−２−イミダゾリ
ン、４，４−ジフェニル−２−ピラジニル−２−イミダ
ゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリン、２−
（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−イミダゾリ
ン、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３
−メチルスルホニルフェニル）−２−イミダゾリン、
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ホ
ルミルフェニル）−２−イミダゾリン、２−（３−シア
ノフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−４−フェ
ニル−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）
−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキ
シメチルフェニル）−２−イミダゾリン、２−（３−シ
アノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジ
ン−７−イル）−２−イミダゾリン、２−（３−シアノ
フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−（３
−ピリジル）−２−イミダゾリン、４−（４−ビフェニ
リル）−２−（３−シアノフェニル）−４−フェニル−
２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−
（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−２−イミダ
ゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４−シクロヘキ
シル−４−フェニル−２−イミダゾリン、２−（３−シ
アノフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−
（４−ピリジル）−２−イミダゾリン、４，４−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−（５−ピリミジニル）
−２−イミダゾリン、２−（３−シアノフェニル）−４
−シクロペンチル−４−フェニル−２−イミダゾリン、
２−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−４−
フェニル−２−イミダゾリン、４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−（３−ピリダジニル）−２−イミ
ダゾリン、４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−２−ピラジニル−４−（３−キノリル）−２−イミダ
ゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（３
−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−２−イミ
ダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（３
−メチルスルホニルフェニル）−５−メチル−２−イミ
ダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピ
リジル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾ
リン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（５Ｒ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シメチル−２−イミダゾリン、（５Ｓ）−２−（２−シ
アノ−４−ピリジル）−４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン、（４Ｓ，５
Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）
−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−（４−フル
オロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）
−５−メチル−２−イミダゾリン、（５Ｓ）−２−（２
−シアノ−４−ピリジル）−４，４−ビス（６−フルオ
ロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン、
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
２−ピラジニル−２−イミダゾリン、４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−ピ
ラジニル−２−イミダゾリン、５−エチル−４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニル−２−イ
ミダゾリン、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
５−プロピル−２−ピラジニル−２−イミダゾリン、
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（４−イ
ソチアゾリル）−２−イミダゾリン、２−（３−ピリジ
ル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−イ
ミダゾリン、２−（３−クロロフェニル）−４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリン、４，
４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリン、２−（３
−フルオロフェニル）−４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−イミダゾリン、４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−（３−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−２−イミダゾリン、４，４−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−（５−チアゾリル）−２−イミダゾ
リン、４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
（３−メチルフェニル）−２−イミダゾリン、４，４−
ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−チエニル）
−２−イミダゾリン、２−（５−ブロモ−３−ピリジ
ル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−イ
ミダゾリン、２−（３−ブロモフェニル）−４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリン、４，
４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−チエニ
ル）−２−イミダゾリン、２−（４−シアノ−２−ピリ
ジル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−
イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェ
ニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フ
ルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン、２−
（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フルオロ
フェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−イミ
ダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フル
オロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４
−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン、（４
Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６
−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−（１，
２，５−チアジアゾール−３−イル）−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２
−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−２−イ
ミダゾリン、（５Ｒ）−４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−（６−ヒドロキ
シ−２−ピリジル）−２−イミダゾリン、（５Ｓ）−
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（６−ヒ
ドロキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾ
リン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（６−ヒド
ロキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（６−ヒド
ロキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４，４−
ビス（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２
−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（３−シアノフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキシメチル−２
−イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−シアノフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキシメチル−２
−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−シアノフ
ェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル
−４−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２−イミ
ダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４
−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２−イミダゾ
リン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−４−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン、（４
Ｒ，５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン、（５Ｓ）−２−
（５−シアノ−３−ピリジル）−４，４−ビス（６−フ
ルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリ
ン、（５Ｒ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シメチル−２−イミダゾリン、２−（４−シアノ−２−
ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６
−フルオロ−３−ピリジル）−２−イミダゾリン、２−
（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２−
イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−シアノ−２
−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−
（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキシメチ
ル−２−イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−ヒドロキ
シメチル−２−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−
（６−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−
メチル−２−イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（６
−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチ
ル−２−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−シアノ
−２−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−４
−（２−フルオロ−４−ピリジル）−５−メチル−２−
イミダゾリン、（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリ
ジル）−４，４−ビス（６−フルオロ−３−ピリジル）
−５−メチル−２−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２
−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−メチル−４−（３−ピリジル）−２−
イミダゾリン、（４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−シアノ−２
−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−メ
チル−４−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン、（５
Ｒ）−２−（４−シアノ−２−ピリミジル）−４，４−
ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル
−２−イミダゾリン、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−シア
ノ−２−ピリミジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン又は（４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−シア
ノ−２−ピリミジル）−４−（４−フルオロフェニル）
−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン等が挙げられる。

【０１４８】次に、本発明に係る化合物の製造法につい
て説明する。

【０１４９】化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は
実施例・参考例に示す方法等により製造することができ
る。ただし、化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限
定されるものではない。

【０１５０】製造法１ 一般式（ＩＩ）

【０１５１】

【化２０】

【０１５２】［式中、Ａｒ^1p及びＡｒ^3pは、それぞれ独
立して、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
キル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級
アルキル基、低級アルケニル基、ジ低級アルキルアミノ
基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリー
ルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチ
オ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリー
ル基及びヘテロアリール基並びに保護されていてもよ
い、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニ
ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸基、カ
ルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバ
モイル基からなる群より選択される置換基を有していて
もよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ
^1pはシクロ低級アルキル基又は−Ａｒ^3p、

【０１５３】

【化２１】

【０１５４】で表される基を意味し；Ｒ^2p及びＲ^3pは、
それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基若
しくは低級アルケニル基を意味するか、又はハロゲン原
子、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ホル
ミル基、低級アルコキシカルボニル基及びジ低級アルキ
ルカルバモイル基並びに保護されていてもよい、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及
び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択され
る置換基を有していてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ^10p及びＲ^11pは、ともに水素原子を意味するか、又は
一緒になって保護されていてもよいオキソ基を意味し；
Ｒ^12pは水素原子、低級アルキル基又はイミノ基の保護
基を意味し；Ｘ^p及びＹ^pは、それぞれ独立して、メチレ
ン基、エテニレン基、−ＮＲ^12p−で表される基、酸素
原子又は硫黄原子を意味し；ｎ及びＺは前記の意味を有
する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）

【０１５５】

【化２２】

【０１５６】［式中、Ａｒ^2pはシアノ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、
シクロ低級アルキル低級アルキル基、低級アルケニル
基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロ
低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリール
オキシ基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、低級アル
カノイル基、低級アルコキシカルボニル基、ジ低級アル
キルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アリール基及びヘテロアリール基並
びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル
基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホ
ニルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイル
基及び低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択
される置換基を有していてもよい、アリール基又はヘテ
ロアリール基を意味し；Ｒ⁴はアミノ基又は低級アルコ
キシ基を意味する］で表される化合物の酸付加塩とを反
応させ、一般式（ＩＶ）

【０１５７】

【化２３】

【０１５８】［式中、Ａｒ^1p、Ａｒ^2p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所
望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。

【０１５９】上記反応において、反応物質中に反応に関
与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル
基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該ア
ミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ
基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基
の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又
はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後
に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することがで
きる。

【０１６０】「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」と
しては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチ
ル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低
級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニ
ルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアル
カノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル
基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニ
ル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメ
チルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の
低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、
ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。

【０１６１】「水酸基の保護基」としては、例えばトリ
メチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等
の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２
−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル
基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチル
シリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−
ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基
等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等の
アシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエト
キシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ア
セチル基等が好ましい。

【０１６２】「カルボキシル基の保護基」としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば
２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル
基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例
えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラル
キル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

【０１６３】「オキソ基又はカルボニル基の保護基」と
しては、エチレンケタール、トリメチレンケタール、ジ
メチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられ
る。

【０１６４】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＩＩＩ）で表される化合物の酸付加塩との反応は、通
常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩ
Ｉ）の酸付加塩を１モルないし過剰モル、好ましくは１
モルないし５モル用いて行われる。

【０１６５】化合物（ＩＩＩ）の酸付加塩としては、例
えば塩酸塩等が好ましい。

【０１６６】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

【０１６７】反応温度は、通常、−３０℃ないし２００
℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。

【０１６８】反応時間は、通常、３０分間ないし７日
間、好ましくは２時間ないし５日間である。

【０１６９】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができ
る。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される
化合物を、常法に従って精製し、又は精製することな
く、所望により、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボ
キシル基、オキソ基及びカルボニル基の保護基の除去反
応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。

【０１７０】保護基の除去法は、当該保護基の種類及び
目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文
献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、
Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）
参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩
基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モル
ないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ
酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましく
は水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方
法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウ
ム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元
等により行われる。

【０１７１】製造法２ 一般式（ＩＩ）

【０１７２】

【化２４】

【０１７３】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）

【０１７４】

【化２５】

【０１７５】［式中、Ｒ⁵は低級アルコキシ基を意味
し、Ａｒ^2pは前記の意味を有する］で表される化合物と
を、トリ低級アルキルアルミニウムの存在下、反応さ
せ、一般式（ＩＶ）

【０１７６】

【化２６】

【０１７７】［式中、Ａｒ^1p、Ａｒ^2p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所
望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。

【０１７８】トリ低級アルキルアルミニウムの存在下に
おける、一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（Ｖ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（Ｉ
Ｉ）の１モルに対して、化合物（Ｖ）を０．５モルない
し５モル、好ましくは０．７モルないし３モル、トリ低
級アルキルアルミニウムを１モルないし過剰モル、好ま
しくは１モルないし５モル用いて行われる。

【０１７９】反応に用いるトリ低級アルキルアルミニウ
ムとしては、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチ
ルアルミニウム、トリプロピルチルアルミニウム、トリ
ブチルアルミニウム等が挙げられる。

【０１８０】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン等又は
その混合溶媒等が好適である。

【０１８１】反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし１１０℃であ
る。

【０１８２】反応時間は、通常、３０分間ないし３日
間、好ましくは３時間ないし２４時間である。

【０１８３】反応終了後、生成物に保護基が存在する場
合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が
存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式
（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【０１８４】保護基の除去及び後処理等は、前記製造法
１に記載した方法に準じて行うことができる。

【０１８５】製造法３ 一般式（ＩＩ）

【０１８６】

【化２７】

【０１８７】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ
Ｉ）

【０１８８】

【化２８】

【０１８９】［式中、Ａｒ^2pは前記の意味を有する］で
表される化合物とを反応させ、一般式（ＶＩＩ）

【０１９０】

【化２９】

【０１９１】［式中、Ａｒ^1p、Ａｒ^2p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次
いで該化合物（ＶＩＩ）を分子内環化縮合反応に付すこ
とにより、一般式（ＩＶ）

【０１９２】

【化３０】

【０１９３】［式中、Ａｒ^1p、Ａｒ^2p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所
望により保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。

【０１９４】一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式
（ＶＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物
（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＶＩ）を０．５モ
ルないし過剰モル、好ましくは１モルないし２モル用い
て行われる。

【０１９５】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン等又はその混合溶媒等が好適である。

【０１９６】また、上記反応は縮合剤の存在下行うこと
が好ましく、当該縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロ
ピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、
ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピ
ロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジ
フェニルりん酸アジド、１，１−カルボニルジイミダゾ
ール等を使用することができる。

【０１９７】当該縮合試薬は、通常、一般式（ＩＩ）で
表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モ
ル、好ましくは１モルないし３モルを用いて行うことが
できる。

【０１９８】反応温度は、通常、−２０℃ないし反応に
用いる溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし６０℃であ
る。

【０１９９】反応時間は、通常、３０分間ないし３日
間、好ましくは１時間ないし２４時間である。

【０２００】反応終了後、通常の処理を行い、一般式
（ＶＩＩ）で表される化合物の粗生成物を得ることがで
きる。このようにして得られた一般式（ＶＩＩ）で表さ
れる化合物を、常法に従って精製し、又は精製すること
なく、次の分子内環化縮合反応に付すことができる。

【０２０１】化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＩＶ）を製
造する分子内環化縮合反応は、通常、不活性溶媒中又は
無溶媒で行われる。

【０２０２】当該不活性溶媒としては、例えばエタノー
ル、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、１，４
−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等又はその混合溶媒等が好適である。

【０２０３】反応温度は、通常、室温ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは、８０℃ないし１９０℃であ
る。

【０２０４】反応時間は、通常、５時間ないし７日間、
好ましくは１２時間ないし３日間である。

【０２０５】また、上記環化反応は、脱水剤又は触媒量
のルイス酸の存在下行うこともできる。当該脱水剤とし
ては、例えばオキシ塩化りん、五塩化りん、ポリりん
酸、塩化チオニル等が挙げられ、当該ルイス酸として
は、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウ
ム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリ
フルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタ
ンスルホン酸ランタニド等が挙げられる。このとき、無
溶媒で反応を行うか、又は例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等又はその混合
溶媒中反応を行うことが好ましい。

【０２０６】当該脱水剤の使用量は、通常、一般式（Ｖ
ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、１モルないし
過剰モル、好ましくは２ないし１０モルである。当該ル
イス酸の使用量は、１モル％ないし５０モル％、好まし
くは５モル％ないし３０モル％である。

【０２０７】反応温度は、通常、室温ないし反応に用い
る溶媒の沸点が好適である。

【０２０８】反応時間は、通常、１時間ないし７日間、
好ましくは５時間ないし３日間である。

【０２０９】反応終了後、生成物に保護基が存在する場
合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が
存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式
（Ｉ）の化合物を製造することができる。

【０２１０】保護基の除去及び後処理等は、前記製造法
１に記載した方法に準じて行うことができる。

【０２１１】一般式（Ｉ）の化合物は、通常の分離手段
により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例
えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分
取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【０２１２】これらの化合物は、常法により医薬として
許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆
に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従っ
て行うことができる。

【０２１３】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）又は
（ＶＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いる
か、公知の方法若しくはそれに準じる方法、あるいは以
下の方法又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に
応じ適宜組み合わせることにより製造することができ
る。

【０２１４】製造法Ａ−１

【０２１５】

【化３１】

【０２１６】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する］ 本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法で
ある。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化
合物は、一般式（１）で表される化合物をオレフィン化
して一般式（２）で表される化合物とし、該化合物
（２）をヨードアジド化して一般式（３）で表される化
合物とし、次いで該化合物（３）を還元反応に付すこと
により一般式（４）で表される化合物とし、続いて該化
合物（４）をアジド化した後、還元反応に付すことによ
り製造することができる。

【０２１７】化合物（１）から化合物（２）を製造する
工程のオレフィン化反応は、それ自体有機化学の分野で
よく知られたオキソ基のオレフィン化反応、例えば、い
わゆるホーナーエモンズ反応、ウイッティヒ反応、ピー
ターソンオレフィン化等が応用できる。

【０２１８】化合物（２）から化合物（３）を製造する
工程は、通常、ヨードモノクロリドと、例えばアジ化
銀、アジ化カリウム、アジ化ナトリウム等の金属アジド
から発生させたヨードアジドを、化合物（２）に作用さ
せることにより行うことができる。

【０２１９】反応は、通常、化合物（２）１モルに対し
て、ヨードアジドを１モルないし過剰モル、好ましくは
１モルないし２モル用いて、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等又は
その混合溶媒等の不活性溶媒中で行われる。

【０２２０】反応温度は、通常、０℃ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは室温ないし８０℃であり、反
応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは２
時間ないし５日間である。

【０２２１】化合物（３）から化合物（４）を製造する
工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたアジド
基の還元反応を応用することができる。より具体的に
は、例えば金属単体、水素化金属錯体若しくはトリフェ
ニルホスフィン等を用いる化学的還元、又はパラジウム
−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等
による還元を応用することができる。

【０２２２】化合物（４）から化合物（ＩＩ）を製造す
る工程は、通常、例えば酢酸又は塩化アンモニウム等の
酸の存在下、例えばテトラアルキルアンモニウムアジ
ド、アジ化カリウム又はアジ化ナトリウム等のアジ化化
合物を反応させた後、得られた化合物をそれ自体有機化
学の分野でよく知られたアジド基の還元反応に付すこと
により行うことができる。

【０２２３】アジ化化合物を作用させる工程で用いる溶
媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、水等又はそれらの混合溶媒等
が好適である。

【０２２４】反応温度は、通常、０℃ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは室温ないし１００℃であり、
反応時間は、通常、３時間から１日間が好適である。

【０２２５】アジド基を還元する工程は、より具体的に
は、例えば金属単体、水素化金属錯体若しくはトリフェ
ニルホスフィン等を用いる化学的還元、又はパラジウム
−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等
による還元により行うことができる。

【０２２６】なお、一般式（１）で表される化合物及び
オレフィン化に用いる反応原料は市販品を用いるか、公
知の方法若しくは実施例・参考例記載の方法又はそれら
に準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより
製造することができる。

【０２２７】製造法Ａ−２

【０２２８】

【化３２】

【０２２９】［式中、Ｌ¹は水素原子又は脱離基を意味
し；Ｐ’はアミノ基の保護基を意味し、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、
Ｒ^2p及びＲ^3pは前記の意味を有する］ 本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の別途製造
法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表され
る化合物は、一般式（５’）で表される化合物の活性化
されたカルボニル基を順次アルキル化又はアリール化し
て一般式（６）で表される化合物とし、次いで該化合物
（６）のアミノ基の保護基を除去した後、生じたヒドロ
キシアミン体を分子内脱水反応に付してアジリジン化す
ることにより一般式（４）で表される化合物とし、続い
て該化合物（４）をアジド化した後、還元反応に付すこ
とにより製造することができる。

【０２３０】Ｌ¹の脱離基としては、例えばハロゲン、
アルコキシ基、アミド基等が好ましい。

【０２３１】Ｐ’で表されるアミノ基の保護基として
は、製造法１に記載したアミノ基の保護基を挙げること
ができ、その除去方法も製造法１に記載した方法を適用
することができる。

【０２３２】化合物（５’）から化合物（６）を製造す
る工程は、通常、アルキル基又はアリール基としてＡｒ
^1p又はＲ^1pで表される基を有する、アルキルリチウム、
アリールリチウム、アルキルマグネシウム、アリールマ
グネシウム、アルキル亜鉛、アリール亜鉛、アルキル銅
又はアリール銅等の有機金属化合物を、化合物（５’）
に作用させることにより行うことができる。

【０２３３】反応は、通常、化合物（５’）１モルに対
して、当該有機金属化合物を１モルないし過剰モル、好
ましくは２モルないし５モル用いて、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン等のエーテル系の溶媒、又はその混合溶媒等の不活性
溶媒中で行われる。

【０２３４】反応温度は、通常、−１３０℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点、好ましくは−１００℃ないし室温
であり、反応時間は、通常、３０分間ないし２日間、好
ましくは１時間ないし１日間である。

【０２３５】Ｌ¹が水素原子の場合、アルキル化又はア
リール化で得られるアルコール体をそれ自体有機化学の
分野でよく知られた方法により酸化してケトン体とした
後、再びアルキル化又はアリール化することにより化合
物（６）を製造することができる。

【０２３６】化合物（６）から化合物（４）を製造する
工程は、保護基Ｐ’を除去した後、得られたヒドロキシ
アミン体に、通常、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロトリエチルホ
スホラン、ジクロロトリブチルホスホラン、ジクロロト
リフェニルホスホラン、ジブロモトリエチルホスホラ
ン、ジブロモトリブチルホスホラン、ジブロモトリフェ
ニルホスホラン等のトリアルキル又はトリアリールホス
フィンのハロゲン化物を作用させることにより行われ
る。

【０２３７】反応は、通常、化合物（６）１モルに対し
て、塩基を１モルないし過剰モル、好ましくは２モルな
いし７モル、トリアルキル又はトリアリールホスフィン
のハロゲン化物を０．５モルないし過剰モル、好ましく
は１モルないし５モル用いて、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル等又はその混
合溶媒等の不活性溶媒中で行われる。

【０２３８】反応温度は、通常、−５０℃ないし溶媒の
沸点、好ましくは０℃ないし７０℃であり、反応時間は
３０分間ないし３日間、好ましくは１時間ないし２４時
間である。

【０２３９】化合物（４）から化合物（ＩＩ）を製造す
る工程は、製造法Ａ−１に記載した方法がそのまま適用
できる。

【０２４０】化合物（５’）から化合物（ＩＩ）を製造
するまでの上記の一連の工程を通して、Ｒ^2p及びＲ^3pが
結合する炭素原子上の立体配置は保持される。したがっ
て、所望の化合物のＡｒ^1pとＲ^1pが同一の場合、原料の
一般式（５’）で表される化合物として光学活性なアミ
ノ酸の誘導体を用いることにより、光学活性な化合物
（ＩＩ）を製造することができる。また、所望の化合物
のＡｒ^1pとＲ^1pが異なる場合、原料の一般式（５’）で
表される化合物として光学活性なアミノ酸の誘導体を用
いて反応を行った後、通常生成する、Ａｒ^1pとＲ^1pが結
合する炭素原子上の立体配置に基づくジアステレオマー
の混合物を、それ自体公知の方法により適当な段階で分
離し、それぞれの光学活性体をその後の反応に付すこと
により、対応する光学活性な化合物（ＩＩ）をそれぞれ
製造することができる。

【０２４１】なお、一般式（５’）で表される化合物及
びアルキル化又はアリール化に用いる有機金属化合物は
市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例・参考例
記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組
み合わせることにより製造することができる。

【０２４２】製造法Ｂ

【０２４３】

【化３３】

【０２４４】［式中、Ａｒ^1p及びＲ^1pは前記の意味を有
する］ 本製造法は一般式（ＩＩ−１）で表される化合物の製造
法である。本製造法によれば、一般式（ＩＩ−１）で表
される化合物は、一般式（１）で表される化合物のオキ
ソ基をアミノシアノ化して一般式（７）で表される化合
物とし、次いで該化合物（７）のシアノ基を還元するこ
とにより製造することができる。

【０２４５】化合物（１）から化合物（７）を製造する
工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、いわ
ゆるストレッカー合成法又はその改良法を応用すること
ができる。

【０２４６】化合物（７）から化合物（ＩＩ−１）を製
造する工程は、化合物（７）を、それ自体有機化学の分
野でよく知られたシアノ基の還元反応、すなわち、例え
ば金属単体若しくは水素化金属錯体等を用いる化学的還
元、又は接触還元等に付すことにより行われる。

【０２４７】なお、アミノシアノ化に用いる反応原料は
市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例・参考例
記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組
み合わせることにより製造することができる。

【０２４８】一般式（ＩＩ’）

【０２４９】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ ^2p及びＲ^3pが同時
に水素原子である場合、Ａｒ^1p及びＲ^1pは同時に無置換
のフェニル基を意味せず、また、（ｂ）Ｒ^2pが水素原子
であり、かつＲ^3pがメチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である場合、Ａｒ^1p及び
Ｒ^1pは同時に４−メトキシフェニル基を意味しない）］
で表される化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の
新規製造中間体である。

【０２５０】一般式（ＩＩ）又は（ＩＩ’）で表される
化合物の具体例としては、例えば、１，１−ビス（４−
フルオロフェニル）−１，２−エタンジアミン、１−
（４−フルオロフェニル）−１−（１，５−ナフチリジ
ン−３−イル）−１，２−エタンジアミン、１，１−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−１，２−プロパンジアミ
ン、（２Ｒ）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）
−３−（メトキシメトキシ）−１，２−プロパンジアミ
ン、（２Ｓ）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）
−１，２−プロパンジアミン、（２Ｓ）−１，１−ビス
（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジ
アミン、（２Ｓ）−１，１−ビス（２−フルオロ−４−
ピリジル）−１，２−プロパンジアミン、（２Ｓ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン、（１Ｓ，２
Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジ
アミン、（２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１
−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３−（メトキシメ
トキシ）−１，２−プロパンジアミン、（１Ｓ，２Ｒ）
−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ
−３−ピリジル）−３−（メトキシメトキシ）−１，２
−プロパンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−フル
オロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）
−３−（メトキシメトキシ）−１，２−プロパンジアミ
ン、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２
−プロパンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フル
オロフェニル）−１−（１，５−ナフチリジン−３−イ
ル）−１，２−プロパンジアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−（１，５−ナフチリ
ジン−３−イル）−１，２−プロパンジアミン、（１
Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３
−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン又は（１Ｒ，
２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ピ
リジル）−１，２−プロパンジアミン等が挙げられる。

【０２５１】本発明の一般式（ＩＩ’）で表される１，
２−エタンジアミン誘導体の製造法について説明する。

【０２５２】１）一般式（９）

【０２５３】

【化３４】

【０２５４】［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^2p及びＲ^3pは
前記の意味を有する］で表される化合物と、−Ｒ^1p［こ
こにおいて、Ｒ^1pは前記の意味を有する］で表される基
を有する有機金属化合物とを反応させ、一般式（１０）

【０２５５】

【化３５】

【０２５６】［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物とする
か、又は２）一般式（９’）

【０２５７】

【化３６】

【０２５８】［式中、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する］で表される化合物と、−Ａｒ^1p［こ
こにおいて、Ａｒ^1pは前記の意味を有する］で表される
基を有する有機金属化合物とを反応させ、前記一般式
（１０）で表される化合物とし、次いで該化合物（１
０）のアミノ基の保護基Ｐ及び−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒで表さ
れる基を除去することにより、一般式（ＩＩ’）

【０２５９】

【化３７】

【０２６０】［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前
記の意味を有する（ただし、（ａ）Ｒ ^2p及びＲ^3pが同時
に水素原子である場合、Ａｒ^1p及びＲ^1pは同時に無置換
のフェニル基を意味せず、また、（ｂ）Ｒ^2pが水素原子
であり、かつＲ^3pがメチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である場合、Ａｒ^1p及び
Ｒ^1pは同時に４−メトキシフェニル基を意味しない）］
で表される化合物を製造することができる。

【０２６１】一般式（９）で表される化合物と−Ｒ^1pで
表される基を有する有機金属化合物との反応、又は一般
式（９’）で表される化合物と−Ａｒ^1pで表される基を
有する有機金属化合物との反応は、通常、化合物（９）
又は（９’）の１モルに対して、それぞれ当該有機金属
化合物を０．５モルないし過剰モル、好ましくは１モル
ないし３モル用いて行われる。

【０２６２】反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当
該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエ
ン、ベンゼン、ジクロロメタン等又はその混合溶媒等が
好適である。

【０２６３】反応温度は、通常、−１００℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点、好ましくは−７８℃ないし室温で
ある。

【０２６４】反応時間は、通常、５分間ないし２４時
間、好ましくは１５分間ないし２時間である。

【０２６５】また、化合物（９）又は（９’）を、それ
ぞれ、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウ
ム、トリイソプロピルアルミニウム、三フッ化ホウ素エ
ーテル錯体、塩化亜鉛、塩化スズ等のルイス酸を作用さ
せることにより活性化した後、それぞれ上記有機金属化
合物との反応に付すことによっても、化合物（１０）を
得ることができる。化合物（９）又は（９’）とルイス
酸との反応は、通常、例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、
ベンゼン、ジクロロメタン等の溶媒、又はその混合溶媒
等の不活性溶媒中で、化合物（９）又は（９’）１モル
に対して、それぞれ当該ルイス酸を０．５モルないし過
剰モル、好ましくは１モルないし３モルを、−１００℃
ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−７８℃な
いし室温で、５分間ないし２４時間、好ましくは１５分
間ないし１時間作用させることにより行うことができ
る。

【０２６６】得られた化合物（９）のルイス酸錯体と−
Ｒ^1pで表される基を有する有機金属化合物との反応、又
は得られた化合物（９’）のルイス酸錯体と−Ａｒ^1pで
表される基を有する有機金属化合物との反応は、通常、
それぞれ、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、
ジクロロメタン等の溶媒、又はその混合溶媒等の不活性
溶媒中、当該ルイス酸錯体１モルに対し、それぞれ当該
有機金属化合物を１モルないし過剰モル、好ましくは２
モルないし５モルを作用させることにより行うことがで
き、化合物（１０）を得ることができる。

【０２６７】反応温度は、通常、−１３０℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点、好ましくは−１００℃ないし室温
であり、反応時間は、通常、３０分間ないし２日間、好
ましくは１時間ないし２４時間である。

【０２６８】次いで化合物（１０）のアミノ基の保護基
Ｐ及び−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒで表される基を除去することに
より、一般式（ＩＩ’）で表される化合物を製造するこ
とができる。

【０２６９】アミノ基の保護基Ｐの除去は、当該保護基
の種類及び目的化合物（ＩＩ’）の安定性等により異な
るが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅ
ｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社
（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、
例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例え
ば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩
基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を
作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元
又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用
いる接触還元等により行われる。

【０２７０】−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒで表される基の除去は、
例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化
水素を、水、メタノール、エタノール、プロパノール、
ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又はそ
の混合溶媒中で作用させることにより行うことができ
る。反応に用いるハロゲン化水素の濃度は、通常、１Ｎ
ないし２０Ｎ、好ましくは２Ｎないし１０Ｎであり、反
応温度は、通常、−２０℃ないし溶媒の沸点、好ましく
は０℃ないし４０℃である。

【０２７１】Ａｒ^1p及びＲ^1pが互いに異なる基である場
合、化合物（９）又は（９’）から化合物（１０）への
反応はそれぞれ立体選択的に進行する。したがって、本
製造法はＡｒ^1p及びＲ^1pが結合する炭素原子上の立体配
置が実質的に単一の化合物を製造する上で極めて効率的
な製造法である。

【０２７２】また、化合物（９）又は（９’）から化合
物（ＩＩ’）を製造するまでの上記の一連の工程を通し
て、Ｒ^2p及びＲ^3pが結合する炭素原子上の立体配置は保
持される。したがって、原料として、一般式（９）又は
（９’）で表される化合物として光学活性な化合物（す
なわち、Ｒ^2p及びＲ^3pが結合する炭素原子上の立体配置
が実質的に単一の化合物）を用いることにより、所望の
化合物のＡｒ^1pとＲ^1pが同一の場合には、そのまま対応
する光学活性な化合物（ＩＩ’）を製造することがで
き、所望の化合物のＡｒ^1pとＲ^1pが異なる場合には、対
応する光学活性な化合物（ＩＩ’）をジアステレオ選択
的に製造することができる。

【０２７３】本製造法において、アミノ基の保護基Ｐが
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であるときが好適で
あり、Ｒが第三級アルキル基、より好ましくはｔｅｒｔ
−ブチル基等であるときが好適であり、更には、アミノ
基の保護基Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であ
り、かつＲがｔｅｒｔ−ブチル基等であるときが好適で
ある。

【０２７４】上記製造法において有用な原料化合物であ
る、一般式（９）又は（９’）

【０２７５】

【化３８】

【０２７６】［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］で表される化合物は、例え
ばそれ自体公知の方法若しくはそれに準じる方法、ある
いは以下の方法又は実施例・参考例に記載する方法等を
必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することが
できる。

【０２７７】製造法Ｃ

【０２７８】

【化３９】

【０２７９】［式中、Ａｒ^1p、Ｌ¹、Ｐ、Ｒ、Ｒ^2p及び
Ｒ^3pは前記の意味を有する］本製造法によれば、一般式
（９）で表される化合物は、一般式（５）で表される化
合物の活性化されたカルボニル基をアリール化して一般
式（８）で表される化合物とし、次いで該化合物（８）
のカルボニル基をスルフィニルイミド化することにより
製造することができる。

【０２８０】化合物（５）から化合物（８）を製造する
工程は、通常、アリール基としてＡｒ^1pで表される基を
有する、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキ
ルマグネシウム、アリールマグネシウム、アルキル亜
鉛、アリール亜鉛、アルキル銅又はアリール銅等の有機
金属化合物を、化合物（５）に作用させることにより行
うことができる。

【０２８１】反応は、通常、化合物（５）１モルに対し
て、当該有機金属化合物を１モルないし過剰モル、好ま
しくは２モルないし５モル用いて、例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン
等のエーテル系の溶媒、又はその混合溶媒等の不活性溶
媒中で行われる。

【０２８２】反応温度は、通常、−１３０℃ないし反応
に用いる溶媒の沸点、好ましくは−１００℃ないし室温
であり、反応時間は、通常、３０分間ないし２日間、好
ましくは１時間ないし１日間である。

【０２８３】Ｌ¹の脱離基のアミド基としては、例えば
メトキシ（メチル）アミド基等が好ましく、該基を有す
る化合物（５）と、例えばアルキルリチウム、アリール
リチウム、アルキルマグネシウム、アリールマグネシウ
ム等の有機金属化合物とを反応させることにより対応す
るケトン体（８）を高収率で製造することができる。

【０２８４】Ｌ¹が水素原子の場合、アリール化で得ら
れるアルコール体をそれ自体有機化学の分野でよく知ら
れた方法により酸化することによりケトン体（８）を製
造することができる。

【０２８５】Ｌ¹が塩素原子等のハロゲン原子の場合、
該基を有する化合物（５）と、例えばアルキル亜鉛、ア
リール亜鉛、アルキル銅、アリール銅等の有機金属化合
物とを反応させることにより対応するケトン体（８）を
高収率で製造することができる。

【０２８６】化合物（８）から化合物（９）を製造する
工程は、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ），６４巻，１２７８
頁（１９９９年）等に記載の方法又はそれに準じる方法
等により行うことができる。すなわち、通常、例えばテ
トライソプロポキシチタン、テトラエトキシチタン、硫
酸マグネシウム、硫化銅等のルイス酸の存在下、化合物
（８）に、次式

【０２８７】

【化４０】

【０２８８】［式中、Ｒは前記の意味を有する］で表さ
れるスルフィニルアミドを作用させることにより行われ
る。

【０２８９】反応は、通常、化合物（８）１モルに対し
て、当該ルイス酸を１モルないし過剰モル、好ましくは
２モルないし７モル、スルフィニルアミドを０．５モル
ないし過剰モル、好ましくは１モルないし５モル用い
て、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、
アセトニトリル等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中で
行われる。

【０２９０】反応温度は、通常、０℃ないし反応に用い
る溶媒の沸点、好ましくは０℃ないし１００℃であり、
反応時間は３０分間ないし３日間、好ましくは１時間な
いし２４時間である。

【０２９１】化合物（５）から化合物（９）を製造する
までの上記の一連の工程を通して、Ｒ^2p及びＲ^3pが結合
する炭素原子上の立体配置は保持される。したがって、
原料の一般式（５）で表される化合物として光学活性な
アミノ酸の誘導体を用いることにより、光学活性な化合
物（９）を製造することができる。

【０２９２】また、一般式（５）で表される化合物に、
アルキル基又はアリール基としてＲ ^1pで表される基を有
する、アルキルリチウム、アリールリチウム、アルキル
マグネシウム、アリールマグネシウム、アルキル亜鉛、
アリール亜鉛、アルキル銅又はアリール銅等の有機金属
化合物を作用させ、化合物（５）をアルキル化又はアリ
ール化して、一般式（８）のＡｒ^1pの代わりにＲ^1pを有
する化合物を製造した後、該化合物のカルボニル基をス
ルフィニルイミド化することにより一般式（９’）で表
される化合物を製造することができる。

【０２９３】反応条件等は化合物（５）から化合物
（９）を製造する各工程と同様の条件を適用することが
できる。

【０２９４】なお、一般式（５）で表される化合物及び
アルキル化又はアリール化に用いる有機金属化合物は市
販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例・参考例記
載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み
合わせることにより製造することができる。

【０２９５】本発明に係る化合物の医薬としての有用性
は、例えば下記の薬理試験例においてＮＰＹ拮抗活性を
示すことにより証明される。

【０２９６】薬理試験例１（ＮＰＹ結合阻害試験） ヒトＮＰＹ Ｙ５受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国
際特許出願ＷＯ９６／１６５４２号明細書参照］を、発
現ベクターｐｃＤＮＡ３、ｐＲｃ／ＲＳＶ（インビトロ
ジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にク
ローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂
質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・
ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌａｃａｄｅｍｙ ｏｆ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｎｉｔｅｄ ｓ
ｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１
３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞ＣＯＳ−
７、ＣＨＯ及びＬＭ（ｔｋ−）（アメリカン・タイプ・
カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、Ｎ
ＰＹ Ｙ５受容体発現細胞を得た。

【０２９７】ＮＰＹ Ｙ５受容体を発現させた細胞から
調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの
［¹²⁵Ｉ］ペプタイドＹＹ（ＮＥＮ社製）とともに、ア
ッセイ緩衝液（１０ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ
フェニルメチルスルホニルフルオリド、０．１％バシト
ラシン及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む２５ｍＭ
Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間イ
ンキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃに
て濾過した。０．３％ＢＳＡを含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ緩
衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放
射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ ペプタイドＹ
Ｙ存在下で測定し、特異的ペプタイドＹＹ結合に対する
被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を求めた［エ
ンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、１
３１巻、２０９０頁（１９９２年）参照］。その結果を
表１に示す。

【０２９８】

【表１】

【０２９９】上記に示すとおり、本発明に係る化合物は
ＮＰＹ Ｙ５受容体に対するペプタイドＹＹ（ＮＰＹと
同族物質）の結合を強力に阻害した。

【０３００】薬理試験例２（Ｄ−Ｔｒｐ³⁴ ＮＰＹにより
誘発される摂食行動に対する拮抗試験） ケタミン・キシラジン麻酔下（７４及び１１ｍｇ／ｋｇ
腹腔内単回投与）、雄性ＳＤラット（７−８週齢、２０
０−３００ｇ）の第３脳室に脳定位固定的に慢性ガイド
カニューレ（２６ゲージ、長さ１１ｍｍ）を挿入、歯科
用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置は
ｂｒｅｇｍａより後方２．２ｍｍ、正中線上、頭蓋骨表
面より深さ８ｍｍとした。約１週間の回復期間の後、Ｄ
−Ｔｒｐ ³⁴ＮＰＹ（１μｇ／０．４μＬ／ｈｅａｄ、
０．０５％ウシ血清アルブミンを含む人工脳脊髄液）を
第３脳室内に投与した。被験化合物はＤ−Ｔｒｐ³⁴ＮＰ
Ｙ投与の２時間前に０．５％メチルセルロース水溶液に
懸濁して経口投与し、Ｄ−Ｔｒｐ³⁴ＮＰＹ投与後２時間
の摂餌量を測定した。

【０３０１】本発明に係る化合物は第３脳室内に投与し
たＤ−Ｔｒｐ³⁴ＮＰＹ（ＮＰＹと同族物質）による摂食
量の増加を有意に抑制した。

【０３０２】薬理試験例３（体内動態試験） 一晩絶食したＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００
−４００ｇ）に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所
定の時間にヘパリナイズドキャピラリーを用い、尾静脈
から約１００μＬを採血した。血液を遠心分離（４℃、
６０００回転、１０分間）して血漿を得た。血漿に３倍
量のエタノール（内部標準物質を含む）を添加、攪拌
し、−２０℃にて２０分間放置した後、遠心分離（４
℃、１０，０００回転、１０分間）した。上清をＬＣ／
ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量線法により血漿中濃度
を定量した。

【０３０３】その結果、例えば、参考例７の化合物は生
物学的利用率３５％、血中半減期５．１時間であった。

【０３０４】薬理試験例４（脳／脳脊髄液移行性試験） ＳＤ系雄性ラット（７−１０週齢、２００−４００ｇ）
に被験化合物を経口又は静脈内投与し、所定の時間にエ
ーテル麻酔下、腹部大動脈よりヘパリン処理注射筒を用
いて全採血した。その後頭部皮膚を切開し、歯科用３０
Ｇ針を頸椎間に刺し入れ、更にくも膜下腔まで挿入し
た。歯科用３０Ｇ針に接続されたチューブを通し１ｍＬ
注射筒に５０−１００μＬの脳脊髄液を採取した後、脳
を摘出した。血液試料を遠心分離（４℃、６０００回
転、１０分間）して得た血漿に３倍量のエタノール（内
部標準物質を含む）を加えて攪拌した。脳試料は２ｍＬ
の水を加えホモジナイズし、その一部をとり３倍量のエ
タノール（内部標準物質を含む）を加え攪拌した。脳脊
髄液は３倍量のエタノール（内部標準物質を含む）を加
え攪拌した。以上のサンプルを−２０℃にて２０分間放
置した後、遠心分離（４℃、１２，０００ｇ、１０分
間）し、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析し、相対検量
線法により血漿中、脳内、及び脳脊髄液内濃度を定量し
た。

【０３０５】その結果、例えば、参考例７の化合物は、
経口投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後２時間に脳内濃度２．９
５ｎＭ／ｇ、脳脊髄液内濃度０．０３２μＭ、血漿中濃
度０．７３μＭを示した。

【０３０６】一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又
は非経口的に投与することができ、そしてそのような投
与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血
圧、腎臓病、心疾患、血管れん縮、動脈硬化症等の循環
器系疾患、例えば過食症、うつ病、不安、痙攣、てんか
ん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う
禁断症状等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホル
モン異常、高コレステロール血症、高脂血症等の代謝性
疾患、性及び生殖機能障害、例えば消化管運動障害等の
消化器系疾患、呼吸器系疾患、炎症又は緑内障等の処置
剤として供することができる。本発明に係る化合物を臨
床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学
的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与する
ことも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野
において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であ
り、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプ
ン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデン
プン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシ
ウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タル
ク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロ
ピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロ
デキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリ
ン等が挙げられる。

【０３０７】これらの添加剤との混合物として製剤化さ
れる剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ
剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げ
られ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って
調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用
時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であ
ってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生
理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、
更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【０３０８】これらの製剤は、本発明に係る化合物を全
薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重
量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、
また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。

【０３０９】本発明に係る化合物は代謝障害及び／又は
摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用するこ
とができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処
置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又
は単一の製剤で投与することができる。したがって、本
発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈
すべきであり、本発明における投与はそのように解釈す
べきである。本発明に係る化合物と代謝障害及び／又は
摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲に
は、原則として代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有
用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。

【０３１０】本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使
用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、
年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類
と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人
１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経
口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて
投与するのが好ましい。

【０３１１】通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行
を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量
を容易に決定し処理することができる。

【０３１２】

【発明の実施の形態】

【実施例】実施例・参考例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

【０３１３】構造式中、“＊”を付した化合物は、該記
号を付した不斉炭素原子上の立体配置が実質的に単一の
化合物であることを意味する。

【０３１４】また、略号「Ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカル
ボニル基を、「ｔ−Ｂｕ」はｔ−ブチル基を、Ｍｅはメ
チル基を意味する。

【０３１５】なお、融点はＭＰ−Ｓ３モデル（柳本製作
所製）を用いて測定し、補正を加えず記した。また、マ
ススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社
製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）
で測定した。 実施例１ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（（Ｒ）−ｔ−ブ
チルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１−メチルエチル］カルバメイトの製造

【０３１６】

【化４１】

【０３１７】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−
フルオロフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル］
カルバメイト（５０ｇ）とチタニウムテトラエトキシド
（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィン
アミド（１１．６２ｇ）を加え、７０Ｃで２０時間攪拌
した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、
セライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有
機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）で精製することにより表題の化合物
（１６．９８ｇ）を得た。

【０３１８】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，
ｓ），１．５１（３Ｈ．ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８
０−５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（２Ｈ，
ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｂｒｓ） 上記実施例１の方法に準じて、対応するケトンと（Ｒ）
−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド
を脱水縮合して、以下の化合物を得た。 実施例１−１ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｒ）−（ｔ−ブ
チルスルフィニル）イミノ］−２−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３１９】

【化４２】

【０３２０】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（１２Ｈ，ｂｒ），１．
４５（９Ｈ，ｓ），５．０５−５．１９（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．４０−６．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．９８−
７．０２（１Ｈ，ｂｒ），８．２９−８．３７（１Ｈ，
ｂｒ），８．６５−８．７２（１Ｈ，ｂｒ） 実施例１−２ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｒ）−（ｔ−ブ
チルスルフィニル）イミノ］−２−（２−フルオロ−４
−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３２１】

【化４３】

【０３２２】マススペクトル（ＥＳＩ）：３７２ 実施例２ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−
（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フル
オロフェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）
−１−メチルエチル］カルバメイトの製造

【０３２３】

【化４４】

【０３２４】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−
［（Ｒ）−（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−
（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバ
メイト（２００ｍｇ）のトルエン溶液（１ｍＬ）に１．
０Ｍトリメチルアルミニウム−ヘキサン溶液（１．１３
ｍＬ）を０Ｃで加えた後、室温まで昇温した。得られた
溶液を、２−フルオロ−５−ピリジルリチウム溶液［２
−フルオロ−５−ブロモピリジン（１６７μＬ）と１．
５４Ｍブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．０５ｍＬ）
をジエチルエーテル溶媒中（２ｍＬ）で−７８Ｃで反応
させることにより調整］に、−７８Ｃでゆっくり滴下し
た。滴下終了後、反応液を−７８Ｃで１時間攪拌した。
飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、室温まで昇温し
た。得られた反応液をセライトで濾過し、濾液の有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム
を濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
熱ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、放冷した。得
られた沈殿物を濾取することにより表題の化合物（１７
５ｍｇ）を得た。

【０３２５】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ．ｓ），４．３
７（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２９
（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） 上記実施例２の方法に準じて、対応するイミンに、それ
ぞれ有機金属化合物を作用させることにより、以下の化
合物を得た。反応に用いたイミン、有機金属化合物、反
応温度及び溶媒は別表１に示す。

【０３２６】

【表２】

【０３２７】実施例２−１ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−
（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フル
オロフェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）
−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３２８】

【化４５】

【０３２９】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ．ｓ），４．４
０（１Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），６．３９（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈ
ｚ，８．６Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４１
（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ） 実施例２−２光学活性なｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｒ）
−（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３３０】

【化４６】

【０３３１】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｍ），４．２
７（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１
Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
７．３１（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ） 実施例２−３光学活性なｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｒ）
−（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３３２】

【化４７】

【０３３３】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），４．３
０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．７４
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．００
（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ） 実施例２−４光学活性なｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（Ｒ）
−（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（３−ピリジル）−１−メチル
エチル］カルバメイト

【０３３４】

【化４８】

【０３３５】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
１．４３（９Ｈ．ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），４．３
６（１Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｍ），６．８１（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．３０
（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）,８．５
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） 実施例２−５ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−
（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フル
オロフェニル）−２−（１，５−ナフチリジン−３−イ
ル）−１−メチルエチル］カルバメイト

【０３３６】

【化４９】

【０３３７】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０−５．３０（１
Ｈ，ｍ），６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．００
−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．２Ｈｚ，７．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．９
５−９．０５（１Ｈ，ｍ） 実施例３（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジ
アミンの製造

【０３３８】

【化５０】

【０３３９】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ
−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−フルオロ
フェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１
−メチルエチル］カルバメイト（実施例２の化合物）
（１７０ｍｇ）を０Ｃで４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液
に溶かした後、水（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１５
分間攪拌後、再び０Ｃに冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨを１１に調整した後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧
下留去することにより、表題のジアミン（８０ｍｇ）を
得た。

【０３４０】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），
４．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．０２
（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９６（１
Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−１９．０゜(ｃ１．０，ＭｅＯＨ) 上記実施例３の方法に準じて、実施例２−１ないし５の
化合物を酸処理することにより、以下の化合物を得た。 実施例３−１（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジ
アミン

【０３４１】

【化５１】

【０３４２】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０１
（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１
Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−１４．４゜(ｃ１．０，ＭｅＯＨ) 実施例３−２光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミン

【０３４３】

【化５２】

【０３４４】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００（２
Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ）７．３１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｍ），８．１１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：＋３３．０゜(ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃) 実施例３−３光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミン

【０３４５】

【化５３】

【０３４６】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０２（２
Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３４．８゜(ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃) 実施例３−４光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン

【０３４７】

【化５４】

【０３４８】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．４
５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．
８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，
８．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ，４．７Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ） 実施例３−５（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
（１，５−ナフチリジン−３−イル）−１，２−プロパ
ンジアミン

【０３４９】

【化５５】

【０３５０】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．８１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ），８．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ） 参考例１２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−イミダゾリンの製造

【０３５１】

【化５６】

【０３５２】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−エタンジアミン（５００ｍｇ）のメタノール溶
液（１０ｍＬ）に３−シアノベンゼンイミド酸メチル
（７９２ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾去し、溶媒を減圧下留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３０
０；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製す
ることにより目的化合物（３７０ｍｇ）を得た。

【０３５３】マススペクトル（ＥＳＩ）：３６０．２¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
４．１５（１．４Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（０．７Ｈ，
ｂｒｓ），５．１０（０．７Ｈ，ｂｒｓ），５．３８
（０．３Ｈ，ｂｒｓ），６．９４−７．０８（４Ｈ，
ｍ），７．２２−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ） 参考例２４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ピラジニ
ル−２−イミダゾリンの製造

【０３５４】

【化５７】

【０３５５】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−エタンジアミン（５００ｍｇ）のメタノール溶
液（１０ｍＬ）にピラジンイミド酸メチル（３８５ｍ
ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウ
ムを濾去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより目的
化合物（４４６ｍｇ）を得た。

【０３５６】融点１４４−１４６℃¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
４．１７（１．４Ｈ，ｂｒｓ），４．６５（０．６Ｈ，
ｂｒｓ），６．０８（０．７Ｈ，ｂｒｓ），６．５１
（０．３Ｈ，ｂｒｓ），６．９６−７．０４（４Ｈ，
ｍ），７．２６−７．５０（４Ｈ，ｍ），８．５４（１
Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
９．４５（０．３Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（０．７Ｈ，
ｂｒｓ） 参考例３２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−２
−イミダゾリンの製造

【０３５７】

【化５８】

【０３５８】１−（４−フルオロフェニル）−１−
（１，５−ナフチリジン−３−イル）−１，２−エタン
ジアミン（１７ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ）に３
−シアノベンゼンイミド酸メチル（２３ｍｇ）を加え、
室温で１９時間攪拌した。クロロホルムを加え不溶物を
濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層
シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）
で精製することにより目的化合物（８．０ｍｇ）を得
た。

【０３５９】マススペクトル（ＥＳＩ）：３９４．０¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
４．２１−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４４
（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−
７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５１（１Ｈ，
ｍ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６
０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．４Ｈｚ，７．７Ｈｚ），８．１３−８．１７（１
Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６−８．
４１（２Ｈ，ｍ），８．９５−８．９７（１Ｈ，ｍ），
９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ） 参考例４２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリンの製造

【０３６０】

【化５９】

【０３６１】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−プロパンジアミン（５０ｍｇ）をメタノール
（１ｍＬ）に溶かし、３−シアノベンゼンイミド酸メチ
ル（７５ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。クロ
ロホルム（５ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾去した。濾
液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１→１：１）で精製することにより目的化合物
（１０ｍｇ）を得た。

【０３６２】マススペクトル（ＥＳＩ）：３７４．１¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０−
５．４０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，
ｍ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７２−
７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）参考例５２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−イミダゾ
リンの製造

【０３６３】

【化６０】

【０３６４】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
３−メトキシメトキシ−１，２−プロパンジアミン（２
１８ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、３−シア
ノベンゼンイミド酸メチル（２６６ｍｇ）を加え、室温
で１７時間攪拌した。３−シアノベンゼンイミド酸メチ
ル（２６６ｍｇ）を更に加え、室温で６時間攪拌した。
酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、
２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−５−［（メトキシメトキシ）メチル］
−２−イミダゾリン（１４６ｍｇ）を無色油状物として
得た。この保護体（１１５ｍｇ）を２Ｎ塩酸（１．５ｍ
Ｌ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶液に
溶解し、５０℃で３日間攪拌した。室温まで放冷後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去
し、溶媒を減圧下留去することにより、表題の化合物
（１０５ｍｇ）を得た。

【０３６５】マススペクトル（ＥＳＩ）：３９０．０¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
３．０９，３．３０［２Ｈ（３．０９，ｂｒｓ），
（３．３０，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１０．５Ｈ
ｚ）］，４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，
ｂｒｓ），７．０１（４Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，
ｍ），７．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
８．２１（１Ｈ，ｓ） 上記参考例１ないし５の方法に準じて、対応するジアミ
ンとイミド酸メチルを反応させることにより、以下の化
合物を得た。 参考例５−１２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（３−フル
オロフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３６０．１ 参考例５−２２−（３−シアノフェニル）−４−（３−キノリル）−
４−（２−チエニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３８１．０ 参考例５−３４−（４−ブロモフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：４０２．０ 参考例５−４４，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−（３−シア
ノフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２．０ 参考例５−５４−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５８．１ 参考例５−６２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−キノリル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３．１ 参考例５−７２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４２．２ 参考例５−８２−（３−シアノフェニル）−４−フェニル−４−（４
−ビニルフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５０．１ 参考例５−９４−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−（３−シアノ
フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イミ
ダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３７７．０ 参考例５−１０４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−（３−シアノ
フェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イミ
ダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３８２．１ 参考例５−１１２−（３−シアノフェニル）−４−（４−メチルフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン 融点１７９−１８０℃ 参考例５−１２２−（３−シアノフェニル）−４−（３−メチルフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３３８．１ 参考例５−１３４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ニ
トロフェニル）−２−イミダゾリン 融点１５６−１５８℃ 参考例５−１４２−（３−シアノフェニル）−４−フェニル−４−（３
−キノリル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３７５．２ 参考例５−１５２−（３−シアノフェニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５４．０ 参考例５−１６４−（３−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン塩酸塩 マススペクトル（ＥＳＩ）：３５８．１ 参考例５−１７２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（５−メチル−２−チエニル）−２−イミ
ダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３６２．１ 参考例５−１８２−（３−シアノフェニル）−４−フェニル−４−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３９２．１ 参考例５−１９２−（３−シアノフェニル）−４−（３−メトキシフェ
ニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５４．１ 参考例５−２０２−（３−シアノフェニル）−４−（３，４−ジメチル
フェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５２．１ 参考例５−２１２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−ビニルフェニル）−２−イミダゾリ
ン マススペクトル（ＥＳＩ）：３６８．１ 参考例５−２２２−（３−シアノフェニル）−４−（２−ナフチル）−
４−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３７５．１ 参考例５−２３４−（３−ブロモフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリ
ン マススペクトル（ＥＳＩ）：４２０．１ 参考例５−２４４−（２−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５８．１ 参考例５−２５２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（６−キノリル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３９３．１ 参考例５−２６２−（３−シアノフェニル）−４−フェニル−４−（２
−チエニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３３０．３ 参考例５−２７２−（３−シアノフェニル）−４−（４−ジメチルアミ
ノフェニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン 融点２１０−２１３℃ 参考例５−２８２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４３．０ 参考例５−２９２−（３−シアノフェニル）−４−（４−ホルミルフェ
ニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５２．２ 参考例５−３０２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（２−チエニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４８．１ 参考例５−３１４，４−ジフェニル−２−ピラジニル−２−イミダゾリ
ン 融点１８３−１８４℃ 参考例５−３２２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−メト
キシフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３８４．１ 参考例５−３３２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−ホルミルフェニル）−２−イミダゾ
リン マススペクトル（ＥＳＩ）：３７０．１ 参考例５−３４４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−メ
チルスルホニルフェニル）−２−イミダゾリン 融点２０９−２１２℃ 参考例５−３５４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ホ
ルミルフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３６３．１ 参考例５−３６２−（３−シアノフェニル）−４−（２−メチルフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３３８．１ 参考例５−３７２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−
イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３７２．１ 参考例５−３８２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５
−ナフチリジン−７−イル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３９８．１ 参考例５−３９２−（３−シアノフェニル）−４−（２−フルオロフェ
ニル）−４−（３−ピリジル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４３．０ 参考例５−４０４−（４−ビフェニリル）−２−（３−シアノフェニ
ル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：４００．３ 参考例５−４１２−（３−シアノフェニル）−４−（２−メトキシフェ
ニル）−４−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５４．０ 参考例５−４２２−（３−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４
−フェニル−２−イミダゾリン 融点１５１−１５２℃ 参考例５−４３２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−ピリジル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４３．０ 参考例５−４４４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（５−ピ
リミジニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３３７．０ 参考例５−４５２−（３−シアノフェニル）−４−シクロペンチル−４
−フェニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３１６．２ 参考例５−４６２−（３−シアノフェニル）−４−シクロブチル−４−
フェニル−２−イミダゾリン 融点１１７−１１８℃ 参考例５−４７４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ピ
リダジニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３３７．０ 参考例５−４８４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−ピラ
ジニル−４−（３−キノリル）−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．９７−
５．０８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（２Ｈ，
ｍ），７．３２−７．３８ ａｎｄ ７．５７−７．６
６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ），
７．８６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．３１（０．８
Ｈ，ｓ），８．５１（０．２Ｈ，ｓ），８．６４（０．
８Ｈ，ｓ），８．６６−８．７６（２Ｈ，ｍ），８．８
８（０．２Ｈ，ｓ），９．３４（０．２Ｈ，ｓ），９．
３９（０．８Ｈ，ｓ） 参考例５−４９参考例２０−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−２−（３−メチルスルホニ
ルフェニル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１０（３
Ｈ，ｓ），４．７２−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１０
−５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００−８．３７（１
１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２６３．３゜（ｃ０．９，ＣＨＣｌ₃） 参考例５−５０参考例２０−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．
０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３
０（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ，７．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５０−
８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３０７．６゜（ｃ１．０，ＭｅＯＨ） 参考例６光学活性な（５Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン
塩酸塩の製造

【０３６６】

【化６１】

【０３６７】４−シアノピリジン Ｎ−オキシド（１０
０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）にナトリウムメト
キシド（１３．５ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌
し、メタンスルホン酸（１０４ｍｇ）を加えた後、更に
１０分間室温で攪拌した。この溶液の３．５ｍＬを、参
考例２０−１の（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−
プロパンジアミンのメタノール溶液（２ｍＬ）に加え、
室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去
し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、２
−（１−オキシド−ピリジン−４−イル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン（１７２ｍｇ）を
無色油状物として得た。得られたＮ−オキシド体のアセ
トニトリル溶液（５ｍＬ）に、トリメチルシリルシアニ
ド（１４０ｍｇ）とトリエチルアミン（１４２ｍｇ）を
加え、９０℃で１７時間攪拌した。更に、トリメチルシ
リルシアニド（１４０ｍｇ）とトリエチルアミン（１４
２ｍｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮後、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理することに
より表題の化合物（１０８ｍｇ）を得た。

【０３６８】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆，δｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３６
（５Ｈ，ｍ），８．２２−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．
４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，
ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３０９．７゜（ｃ１．０，ＭｅＯＨ） 上記参考例６の方法に準じて、対応するジアミンと４−
シアノピリジン Ｎ−オキシドを環化縮合させた後、ト
リメチルシリルシアニドを作用させ、必要に応じて参考
例５の方法に準じて脱保護することにより、以下の化合
物を得た。 参考例６−１（５Ｒ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
３．０９（１Ｈ，ｂｒ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１０．６Ｈｚ），４．７４（０．９Ｈ，ｂ
ｒｓ），５．０２（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
５．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０５（４
Ｈ，ｍ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２
−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） 参考例６−２（５Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−イ
ミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８５−０．９７（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．７８
（１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｍ），４．９２−５．０
０（１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｍ），５．０２（１Ｈ
ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｂｒｓ），５．３２（１Ｈ ｆ
ｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｂｒｓ），６．９２−７．０７（４
Ｈ，ｍ），７．１０−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．８７
−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２０（１Ｈ，
ｍ），８．７７−８．８３（１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−３００．０゜（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃） 参考例６−３参考例２２のジアミンを原料とした、光学活性な（５
Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１５−
７．２４（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．１５−８．２２（２
Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２６０．０゜（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃） 参考例６−４（５Ｓ）−２−（２−シアノ−４−ピリジル）−４，４
−ビス（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン塩酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．５１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．８４−７．８９
（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ），８．
１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ），
８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２３９．５゜（ｃ０．８，ＭｅＯＨ） 参考例７４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−メチル−
２−ピラジニル−２−イミダゾリンの製造

【０３６９】

【化６２】

【０３７０】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−プロパンジアミン（９４ｍｇ）とピラジンカル
ボン酸（５３ｍｇ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ）を加えた後、室温で２４
時間攪拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をク
ロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄した。水層をクロロホルムで２回抽出して先のクロロ
ホルム層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１→１：３）で精製することによりＮ−［２−
アミノ−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−１−
メチルエチル］−２−ピラジンカルボキサミド（１１２
ｍｇ）をピラジンカルボン酸メチルエステルとの混合物
として得た。その混合物をメタノール（１ｍＬ）に溶解
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え
た後、室温で１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで
希釈し水で洗浄した。水層をクロロホルムで２回抽出
し、先のクロロホルム層と合わせて無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより、純粋
なアミド体（９５ｍｇ）を得た。

【０３７１】上記のアミド体（１５７ｍｇ）のベンゼン
溶液（４ｍＬ）に五塩化リン（２６６ｍｇ）を加え、５
０℃で３日間攪拌した。室温に冷却後、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（４ｍＬ）を加え、更に３０分間攪拌し
た。得られた混合物をクロロホルムで３回抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：
２）で精製することにより、目的化合物（１００ｍｇ）
を得た。

【０３７２】マススペクトル（ＥＳＩ）：３５１．２¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９０（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９９
（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７０（０．７
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．０３（０．３Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．９７−６．００（０．７Ｈ，
ｍ），６．４３−６．４５（０．３Ｈ，ｍ），６．９５
−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３７（２．６
Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（１．４Ｈ，ｍ），８．
５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ），９．４２（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７
Ｈｚ），９．５４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） 上記参考例７の方法に準じて、対応するジアミンとカル
ボン酸を環化縮合し、必要に応じて参考例５の方法に準
じて脱保護することにより、以下の化合物を得た。 参考例７−１４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキ
シメチル−２−ピラジニル−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３６７．１¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
３．１２，３．３０［２Ｈ（３．１２，ｔ，Ｊ＝９．６
Ｈｚ），（３．３０，ｍ）］，４．６６，５．０８［１
Ｈ（４．６６，ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．７Ｈｚ），
（５．０８，ｍ）］，６．５５，６．６０［１Ｈ（６．
５５，ｓ），（６．６０，ｓ）］，７．００（４Ｈ，
ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３５，７．５４［２
Ｈ（７．３５，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５．７Ｈｚ），
（３．３０，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ）］，
８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４３，９．５２［１Ｈ
（９．４３，ｓ），（９．５２，ｓ）］ 参考例７−２５−エチル−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−
２−ピラジニル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９５−１．３５（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５
（１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｍ），４．７３−４．７
９（１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｍ），６．２１−６．
２９（１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｂｒ），６．４２−
６．４４（１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｂｒ），６．９
０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２１（２
Ｈ，ｍ），７．２９−７．６０（２Ｈ，ｍ），８．５０
−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．６１−８．６８（１Ｈ，
ｍ），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ ｆｏｒ
ｍｉｎｏｒ），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ
ｆｏｒ ｍａｊｏｒ） 参考例７−３４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−プロピル
−２−ピラジニル−２−イミダゾリン塩酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１４−
１．６６（４Ｈ，ｍ），５．１０−５．２０（１Ｈ，
ｍ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．５４−
７．６５（２Ｈ，ｍ），８．８７−８．９４（１Ｈ，
ｍ），８．９５−９．００（１Ｈ，ｍ），９．３６−
９．４０（１Ｈ，ｂｒ） 参考例８４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（４−イ
ソチアゾリル）−２−イミダゾリンの製造

【０３７３】

【化６３】

【０３７４】１，１−（４−フルオロフェニル）−１，
２−エタンジアミン（３３０ｍｇ）の無水トルエン溶液
（８ｍＬ）を０℃にて攪拌しているところに、窒素雰囲
気下０．９８Ｍトリメチルアルミニウムヘキサン溶液
（１．３６ｍＬ）を滴下し、その後５分間０℃で攪拌し
た。４−イソチアゾールカルボン酸メチル（１２０ｍ
ｇ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解して加えた後、１１０
℃にて３時間加熱した。反応液を冷却後、硫酸ナトリウ
ム十水和物を加え１５分間室温で攪拌し、無水硫酸ナト
リウムを加え、更に２０分間攪拌した。得られた混合物
をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３０
０；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することに
より目的化合物（１１６ｍｇ）を得た。

【０３７５】マススペクトル（ＥＳＩ）：３４２．０¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０７（４
Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（４Ｈ，ｍ），８．９３
（１Ｈ，ｓ），９．０３（１Ｈ，ｓ） 参考例９２−（３−ピリジル）−４，４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−２−イミダゾリン塩酸塩の製造

【０３７６】

【化６４】

【０３７７】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−エタンジアミン（３００ｍｇ）の無水トルエン
溶液（３ｍＬ）を０℃にて攪拌しているところに、窒素
雰囲気下０．９８Ｍトリメチルアルミニウムのヘキサン
溶液（１．２３ｍＬ）を滴下し、その後１５分間室温で
攪拌した。ニコチン酸メチル（１０３ｍｇ）をトルエン
１ｍＬに溶解して加えた後、８０℃にて５時間加熱し
た。反応液を冷却後、硫酸ナトリウム十水和物を加え１
５分間室温で攪拌し、無水硫酸ナトリウムを加え、更に
２０分間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過し、
濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：２）で精製し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶
液で処理した後、減圧下乾燥することにより、目的化合
物（１１１ｍｇ）を得た。

【０３７８】融点１７２−１７６℃¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３３（４
Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７２
−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６５（１Ｈ，
ｍ），８．９３−８．９５（１Ｈ，ｍ），９．３６（１
Ｈ，ｓ），１１．６１（１Ｈ，ｓ），１２．２９（１
Ｈ，ｓ） 上記参考例８及び９の方法に準じて、対応するジアミン
とエステルを反応させることにより、以下の化合物を得
た。 参考例９−１２−（３−クロロフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−イミダゾリン塩酸塩 マススペクトル（ＥＳＩ）：３６９．０ 参考例９−２４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：４０３．１ 参考例９−３２−（３−フルオロフェニル）−４，４−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３５３．１ 参考例９−４４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−ト
リフルオロメトキシフェニル）−２−イミダゾリン 融点１１４−１１７℃ 参考例９−５４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（５−チ
アゾリル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：３４２．０ 参考例９−６４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−メ
チルフェニル）−２−イミダゾリン 融点１４８−１４９℃ 参考例９−７４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（２−チ
エニル）−２−イミダゾリン 融点１５６−１６０℃ 参考例９−８２−（５−ブロモ−３−ピリジル）−４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：４１４．０／４１６．０ 参考例９−９２−（３−ブロモフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−イミダゾリン マススペクトル（ＥＳＩ）：４１２．９／４１５．０ 参考例９−１０４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（３−チ
エニル）−２−イミダゾリン 融点１６０−１６３℃ 参考例１０２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４，４−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−イミダゾリンの製造

【０３７９】

【化６５】

【０３８０】１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−エタンジアミン（１５３ｍｇ）と４−シアノ−
２−エトキシカルボニルピリジン（９５ｍｇ）の混合物
を、１８０℃で２時間攪拌した。得られた油状物を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより、目
的物（１０３ｍｇ）を得た。

【０３８１】融点２０６−２０８℃ 参考例１１光学活性な（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリンの製造

【０３８２】

【化６６】

【０３８３】参考例２０−１の（２Ｓ）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−１，２−プロパンジアミン（１００ｍｇ）のクロ
ロホルム溶液（３ｍＬ）に、０℃で３−シアノ安息香酸
（８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１５９μＬ）及び２
−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
−ジクロロメタン２５％溶液（２１２μＬ）を順次加
え、室温まで昇温した後、１５分間攪拌した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機
溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を１３０℃で
１５時間攪拌した。得られた油状物を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製することにより、目的化合物（１
４０ｍｇ）を得た。

【０３８４】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．６６−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３０
（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．７４−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８５−
７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．１２（１Ｈ，
ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３７−８．４２（１
Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２９５．６゜（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃） 上記参考例１１の方法に準じて、対応するジアミンとカ
ルボン酸を環化し、必要に応じて参考例７の方法に準じ
て脱保護することにより、以下の化合物を得た。 参考例１１−１２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス（４−フル
オロフェニル）−５−（１−ヒドロキシエチル）−２−
イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５４−
３．７２（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５５（１Ｈｆｏ
ｒ ｍａｊｏｒ，ｍ），４．８５−４．９０（１Ｈ ｆ
ｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｍ），５．１７（１Ｈ ｆｏｒ ｍ
ａｊｏｒ，ｂｒｓ），５．４８（１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎ
ｏｒ，ｂｒｓ），６．９３−７．１０（４Ｈ，ｍ），
７．１５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．６０
（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．
０７−８．２５（２Ｈ，ｍ） 実際例１１−２参考例２２のジアミンを原料とした、光学活性な（５
Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−
５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９２（３Ｈ ｆｏｒｍａｊｏｒ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．０２（３Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｄＪ＝
６．９Ｈｚ，），４．６６（１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏ
ｒ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ ｆｏｒ
ｍｉｎｏｒ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２２（１Ｈ
ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｂｒｓ），５．６８（１Ｈ ｆｏ
ｒ ｍｉｎｏｒ，ｂｒｓ），６．９７−７．０９（３
Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５
（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．
７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．２３（３
Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２９１．６゜（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃） 参考例１１−３参考例２３のジアミンを原料とした、光学活性な（５
Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−
５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９８−５．０８（１
Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ，ｂｒ
ｓ），５．３０（１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ，ｂｒ
ｓ），６．９１−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．４７−
７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．０８−８．２１（３Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２５８．９７゜（ｃ０．１６，ＣＨＣ
ｌ₃） 参考例１２光学活性な（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−
４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２
−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−２−イ
ミダゾリンの製造

【０３８５】

【化６７】

【０３８６】１，２，５−チアジアゾール−３−カルボ
ン酸（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）
に、トリエチルアミン（２３ｍｇ）と１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（３７ｍｇ）を順次加え、室温で１
時間攪拌した。得られた溶液に、参考例２０−１の（２
Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン（５
０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、
室温で１７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得ら
れた残渣を酢酸エチルに溶解し、水と飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去し
た。得られた粗生成物をトルエン（０．５ｍＬ）に溶解
し、トリフロメタンスルホン酸イッテリビウム（１２ｍ
ｇ）を加え、１００℃で１０時間攪拌した。反応液を酢
酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：３）で精製することにより、目的化合物（３
７ｍｇ）を無色油状物として得た¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８８，０．９８（３．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．７０，４．９８（１．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），５．７４，６．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ），６．
９９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（２
Ｈ，ｍ），７．７４−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．２
６，８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．１
５，９．１９（１Ｈ，ｓ） ［α］_D ²⁵：−３６９．２゜(ｃ１．０，ＭｅＯＨ) 上記参考例１２の方法に準じて、対応するジアミンとカ
ルボン酸を環化縮合し、必要に応じて参考例７の方法に
準じて脱保護することにより、以下の化合物を得た。 参考例１２−１（５Ｒ）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−５
−ヒドロキシメチル−２−（６−ヒドロキシ−２−ピリ
ジル）−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
３．１３（２Ｈ，ｄｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７５
（１Ｈ，ｂｒ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈａ），６．９
５−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４
Ｈ，ｍ），７．３９−７．５３（３Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２６９．６゜(ｃ０．５，ＭｅＯＨ) 参考例１２−２（５Ｓ）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２
−（６−ヒドロキシ−２−ピリジル）−５−メチル−２
−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８５−０．９５（３Ｈ，ｍ），４．６８−４．９５
（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３−
６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０７（４Ｈ，
ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−
７．５１（３Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−３０５．４゜（ｃ０．７，ＣＨＣｌ₃） 参考例１２−３参考例２０−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（２−クロロ−４−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２−
４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），６．９０−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０５−
７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，
ｍ），７．６５−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８２−
７．８８（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９８（１Ｈ，
ｍ），８．４１−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４８−
８．５１（１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２９４．０゜（ｃ０．５，ＭｅＯＨ） 参考例１２−４参考例２０−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−２−（６−ヒドロキシ−２
−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８７（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．７０−
４．８０（１Ｈ，ｍ），５．６５−５．８５（１Ｈ，ｂ
ｒ），６．６５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８６−
６．９２（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，
ｍ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４５−
７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（１Ｈ，
ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ） ［α］_D ²⁵：−２５８．８゜（ｃ０．７，ＭｅＯＨ） 参考例１２−５（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４，４−ビス
（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イ
ミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｓ），
６．８９−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．９５
（４Ｈ，ｍ），８．０８−８．２０（３Ｈ，ｍ），８．
４１（１Ｈ，ｓ） ［α］_D ²⁵：−２５６．１゜（ｃ０．４，ＭｅＯＨ） 参考例１２−６参考例２１−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｒ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−５−ヒドロキシメチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
３．１０（１Ｈ，ｂｒ），３．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．２Ｈｚ，１０．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．３４，５，８３（１Ｈ，ｂｒ），６．８８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．０
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈ
ｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ） ［α］_D ²⁵：−２６８．６゜(ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃) 参考例１２−７参考例２２−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（１，５−ナフチ
リジン−３−イル）−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８０−
５．００（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−
７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
８．６Ｈｚ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．
１０−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），
８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．０８（１Ｈ，ｓ） ［α］_D ²⁵：−３６３．６゜（ｃ０．５，ＣＨＣｌ₃） 参考例１２−８参考例２０−２のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（６−フ
ルオロ−３−ピリジル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン塩酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４２（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．７８−７．９
２（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．２９（３Ｈ，ｍ），
８．３９−８．４０（１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２８３．６゜（ｃ０．５，ＭｅＯＨ） 参考例１２−９参考例２３−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（３−シアノフェニル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−５−メチル−４−（１，５−ナフチ
リジン−３−イル）−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２−
４．９１（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１２（１Ｈ，ｂ
ｒ），７．０３−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５５−
７．７０（４Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．
４１（２Ｈ， ｍ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１．
６Ｈｚ） 参考例１２−１０（５Ｓ）−２−（５−シアノ−３−ピリジル）−４，４
−ビス（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン塩酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４９（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），７．８５−７．９０
（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．
２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．７７−８．７８（１Ｈ，
ｍ），９．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２５２．０゜（ｃ０．１，ＭｅＯＨ） 参考例１３光学活性な（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジ
ル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（６−フル
オロ−３−ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン
の製造

【０３８７】

【化６８】

【０３８８】光学活性な参考例２０−１の（２Ｓ）−１
−（４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン（１００ｍ
ｇ）のトルエン溶液（０．２５ｍＬ）に、２，４−ジシ
アノピリジン（４６．５ｍｇ）とトリフロメタンスルホ
ン酸イッテリビウム（２４ｍｇ）を加え、１００℃で５
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸
ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−
３００；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製するこ
とにより、目的化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として
得た。

【０３８９】融点１７７−１７９℃¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８７，０．９８（３．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．７３，４．９８（１．０Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），６．８５−６．９８（１．０Ｈ，ｍ），６．９
９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２９（２
Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
７．７７−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２５，８，３９
（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４５，８．４
８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈ
ｚ，５．１Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−４１６．９゜(ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃) 参考例１４（５Ｒ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４，４
−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−２−イミダゾリンの製造

【０３９０】

【化６９】

【０３９１】（２Ｒ）−１，１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（メトキシメトキシ）−１，２−プロパ
ンジアミン（１．５０ｇ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）
に、２，４−ジシアノピリジン（６０１ｍｇ）とトリフ
ロメタンスルホン酸イッテリビウム（２８９ｍｇ）を加
え、２日間攪拌加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、
残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ
塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反
応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製することにより、目的化合物（３８
５ｍｇ）を得た。

【０３９２】¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δ
ｐｐｍ）：３．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（２
Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０．
０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３１２．８゜(ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃) 上記参考例１３及び１４の方法に準じて、対応するジア
ミンとシアノピリジンを環化し、必要に応じて脱保護の
行程を経て、以下の化合物を得た。 参考例１４−１２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−ピリジル）−
２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．７１
（１Ｈ，ｍ），６．２０（０．８Ｈ，ｓ），６．５８
（０．２Ｈ，ｓ），６．８６−８．７８（１０Ｈ，ｍ） 参考例１４−２２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジル）−
２−イミダゾリン 融点１６９−１７１℃ 参考例１４−３参考例２１−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｒ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−ヒドロキシメチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．０６（３Ｈ，ｍ），
７．２８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
７．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３０４．７゜(ｃ０．６，ＣＨＣｌ₃) 参考例１４−４参考例２０−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（６−シアノ−２−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．８８（２．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．９８
（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６８−４．７
８（０．８Ｈ，ｍ），４．９２−５．０５（０．２Ｈ，
ｍ），６．１６（０．８Ｈ，ｂｒｓ），６．５２（０．
２Ｈ，ｂｒｓ），６．８５−７．０９（３Ｈ，ｍ），
７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７２−８．００
（３Ｈ，ｍ），８．３０−８．５５（２Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−３３５．３５゜（ｃ０．２，ＭｅＯＨ） 参考例１４−５参考例２０−２のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン（参考例１
３の４位のエピマー） ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９６（２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０１
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７６（０．８
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．０７（０．２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．１４（０．８Ｈ，ｂｒｓ），
６．５４（０．２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４−６．９１
（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．
３０−７．３７（０．４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５６
（１．６Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（２Ｈ，ｍ），
８．０８（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．１５
（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．４５（０．２
Ｈ，ｓ），８．５７（０．８Ｈ，ｓ），８．７４−８．
７８（１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−２９１．０゜（ｃ０．８，ＭｅＯＨ） 参考例１４−６参考例２２のジアミンを原料とした、光学活性な（５
Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）０．
９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８０−４．９
０（１Ｈ，ｍ）７．０５−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４４−７．４
７（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｍ），
８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．４４（１
Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−３３２．３゜(ｃ１．１，ＣＨＣｌ₃) 参考例１４−７（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４，４
−ビス（６−フルオロ−３−ピリジル）−５−メチル−
２−イミダゾリン 融点１６０−１６２Ｃ ［α］_D ²⁵：−３３２．８゜（ｃ０．５，ＭｅＯＨ） 参考例１４−８参考例２２−２のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（３−ピ
リジル）−２−イミダゾリン塩酸塩 ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５４（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１６−７．３３（２
Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．０８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．１
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．
５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），８．９０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ），９．０７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ），９．１
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２９２．０゜(ｃ０．１，ＭｅＯＨ) 参考例１４−９参考例２３のジアミンを原料とした、光学活性な（５
Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリジル）−４−（４−
フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４−
４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．９６（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（３Ｈ，
ｍ），７．４０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），８．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．５２−８．６１
（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２７８．８゜（ｃ０．５，ＣＨＣｌ₃） 参考例１５（５Ｒ）−２−（４−シアノ−２−ピリミジル）−４，
４−ビス（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメ
チル−２−イミダゾリンの製造

【０３９３】

【化７０】

【０３９４】（２Ｒ）−１，１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−メトキシメトキシ−１，２−プロパンジ
アミン（３０３．５ｍｇ）のトルエン溶液（２．０ｍ
Ｌ）に、２−シアノ−４−エトキシカルボニルピリミジ
ン（２０７．３ｍｇ）とトリフルオロメタンスルホン酸
スカンジウム（４８．８ｍｇ）を加え、１１０℃で４時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することに
より、（５Ｒ）−２−（４−エトキシカルボニル−２−
ピリミジル）−４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−５−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−イミダゾ
リン（２７９ｍｇ）を得た。得られたエステル体を、メ
タノール（２ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを−７８
℃で２０分間吹き込んだ後、室温で２０時間攪拌した。
反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１→クロロホルム：メタノール＝９：１）で
精製することにより、対応するアミド体（２７３ｍｇ）
を得た。得られたアミド体のテトラヒドロフラン溶液
（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）と無
水トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を−７８℃で加
え、室温まで昇温した後、７時間攪拌した。水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧
下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１→１：２）で精製することにより、対応するシアノ体
（１７８ｍｇ）を得た。得られたシアノ体をテトラヒド
ロフラン（６ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加
え、室温で５時間攪拌した。注意深く飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾
去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；クロロ
ホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、
表題の化合物（７４．７ｍｇ）を得た。

【０３９５】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：３．１０−３．４０（２Ｈ，ｂｒ），４．６
２−４．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．５０−６．８０（１
Ｈ，ｂｒ），６．９５−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．２
１−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５７（２
Ｈ，ｂｒ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），
９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−２９５．１゜（ｃ０．４９，ＭｅＯＨ） 上記参考例１５の方法に準じて、対応するジアミンと２
−シアノ−４−エトキシカルボニルピリミジンを環化縮
合し、エステル基をシアノ基へ誘導することにより、以
下の化合物を得た。 参考例１５−１参考例２２−１のジアミンを原料とした、光学活性な
（５Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ピリミジル）−４−
（４−フルオロフェニル）−４−（６−フルオロ−３−
ピリジル）−５−メチル−２−イミダゾリン ¹ ＨＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８０−
４．９３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１３（３Ｈ，
ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８８−
８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９
Ｈｚ），８．１３−８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ） ［α］_D ²⁵：−３５１．３゜（ｃ１．０，ＭｅＯＨ） 参考例１６１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，２−エタ
ンジアミンの製造

【０３９６】

【化７１】

【０３９７】４，４’−ジフルオロベンゾフェノン（２
５ｇ）を無水トルエン（８００ｍＬ）に溶解し、−３０
℃に冷却した。その溶液に窒素雰囲気下四塩化チタン
（２１．４ｍＬ）を滴下した後、アンモニアガスを約２
０分間吹き込み、室温に戻し一晩攪拌した。飽和炭酸カ
リウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、更に１時間攪拌し
た。有機層を分離し、それを水と飽和食塩水で１回ずつ
洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去することにより、１，１−ビス（４−フルオロフェ
ニル）メタンイミンの粗精製物（３１．７ｇ）を得た。
その粗精製物を無水トルエン（８０ｍＬ）に溶解し、ト
リメチルシリルシアニド（１７１．８６ｍＬ）そしてヨ
ウ化亜鉛（１．８３ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去することにより、２−アミノ−２，２−ビ
ス（４−フルオロフェニル）アセトニトリルの粗精製物
（３０．８４ｇ）を得た。その粗精製物を無水トルエン
（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１Ｍ水素化ジイソ
ブチルアルミニウム−トルエン溶液（５００ｍＬ）を滴
下した。滴下後、室温まで自然昇温し一晩攪拌した。硫
酸ナトリウムの十水和物を加え１時間攪拌した。更に無
水硫酸マグネシウムを加えて１時間攪拌した後、不溶物
を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；１００
％酢酸エチル→１００％メタノール）で精製することに
より表題の化合物（８．５５ｇ）を得た。

【０３９８】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：３．３２（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．００
（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（４Ｈ，ｍ） 参考例１７１−（４−フルオロフェニル）−１−（１，５−ナフチ
リジン−３−イル）−１，２−エタンジアミンの製造

【０３９９】

【化７２】

【０４００】４−フルオロフェニル １，５−ナフチリ
ジン−３−イル ケトン（１０８ｍｇ）を無水トルエン
（５ｍＬ）に溶解し、−３０℃に冷却した。その溶液に
窒素雰囲気下チタンクロリド（０．０８ｍＬ）を滴下し
た後、アンモニアガスを約２０分間吹き込み、室温に戻
し一晩攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ）を
加え、更に１時間攪拌した。有機層を分離し、それを水
と飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し減圧下溶媒を留去することにより、（４−フル
オロフェニル）（１，５−ナフチリジン−３−イル）メ
タンイミンの粗精製物（１０３ｍｇ）を得た。その粗精
製物を無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシ
リルシアニド（０．２１ｍＬ）、そして１Ｍフッ化テト
ラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液（０．
０１ｍＬ）を加え、室温で６日間攪拌した。反応液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で１回ずつ洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去することにより、２−アミノ−２−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（１，５−ナフチリジン−３−イ
ル）アセトニトリルの粗精製物を得た。その粗精製物を
無水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１Ｍ水素
化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液（１．８５
ｍＬ）を滴下した。滴下後３０分間かけて０℃に戻し、
硫酸ナトリウムの十水和物を加え１時間攪拌した。更に
無水硫酸マグネシウムを加えて１時間攪拌した後、不溶
物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１→２：１）
で精製することにより表題の化合物（１７ｍｇ）を得
た。

【０４０１】¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δ
ｐｐｍ）：３．５２（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０
（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．
６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ），
８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４３
（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），８．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．４
Ｈｚ） 参考例１８１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−１，２−プロ
パンジアミンの製造

【０４０２】

【化７３】

【０４０３】アジ化ナトリウム（１．０１ｇ）のアセト
ニトリル（６ｍＬ）懸濁液にヨードクロリド（０．４０
ｇ）を０℃で加えた。１０分間攪拌後、１，１−ビス
（４−フルオロフェニル）−１−プロペン（１．４３
ｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を加えた後、室温
に戻し、３８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチ
ルエーテルで抽出後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
で精製することにより目的とする１，１−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−２−ヨードプロピルアジド（２．１
６ｇ）を得た。

【０４０４】上記ヨードアジド体（４０ｍｇ）をジエチ
ルエーテル（１ｍＬ）に溶解し、室温にて水素化アルミ
ニウムリチウム（８ｍｇ）を加え、室温にて２時間攪拌
後、硫酸ナトリウム十水和物を加えて３０分間攪拌し、
更に無水硫酸マグネシウムを加えて３０分間攪拌した。
不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより
目的とする２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−メチルアジリジン（９ｍｇ）を得た。

【０４０５】上記アジリジン体（３４２ｍｇ）をメタノ
ール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に溶解し、ア
ジ化ナトリウム（４３９ｍｇ）と塩化アンモニウム（１
５５ｍｇ）を加えて、６０℃で４０時間攪拌した。放冷
後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３０
０；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製す
ることにより目的とする１−アジド−１，１−ビス（４
−フルオロフェニル）−２−プロパンアミン（２５１ｍ
ｇ）を得た。上記アジド体（８ｍｇ）を１０％パラジウ
ム炭素触媒（５ｍｇ）存在下、メタノール中、１気圧の
水素雰囲気下、室温で還元した。触媒を濾去し、得られ
た濾液を減圧下濃縮することにより、表題の化合物（７
ｍｇ）を得た。

【０４０６】¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δ
ｐｐｍ）：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
４．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．００−
７．１３（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（４Ｈ，
ｍ） 参考例１９（２Ｒ）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−（メトキシメトキシ）−１，２−プロパンジアミンの
製造

【０４０７】

【化７４】

【０４０８】メチル （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオ
キシ）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシメトキ
シ）プロパノエート（３５．７０ｇ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（５００ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で攪拌
しているところに、１．０Ｍ４−フルオロフェニルマグ
ネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液を滴下し、
室温まで昇温した後、４時間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、反応液を減圧
下濃縮した。残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝９：１５：１３：１）で精製するこ
とにより、ベンジル Ｎ−｛（１Ｓ）−２，２−ビス
（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
［（メトキシメトキシ）メチル］エチル｝カルバメイト
（４９．９７ｇ）を無色油状物として得た。その生成物
（４９．８０ｇ）を１０％パラジウム炭素触媒（２．０
０ｇ）存在下、メタノール溶媒（５００ｍＬ）中、一気
圧の水素雰囲気下、２日間攪拌した。更に、５０℃に加
温し、２４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過した
後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１クロロホルム：メタノール＝
５：１）で精製することにより、（２Ｓ）−２−アミノ
−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３−（メト
キシメトキシ）−１−プロパノール（３３．３０ｇ）を
黄色油状物として得た。トリフェニルホスフィン（４
０．５６ｇ）のトルエン溶液（４００ｍＬ）を、０℃で
攪拌しているところに、１．０Ｍブロミン−ベンゼン溶
液を滴下し、３０分間攪拌した。上記ヒドロキシアミン
体（２０．００ｇ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）及びト
リエチルアミン（４３．１１ｇ）を順次、０℃で滴下し
た。滴下終了後、０℃で２０時間攪拌した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶
媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１２：１）で精製することにより、（３Ｒ）−
２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−３−［（メト
キシメトキシ）メチル］アジリジン（７．７２ｇ）を黄
色油状物として得た。そのアジリジン体（７．７０ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８０ｍＬ）に、
水（４０ｍＬ）、アジ化ナトリウム（７．４５ｇ）及び
塩化アンモニウム（２．７０ｇ）を順次加え、１００℃
で１６時間攪拌した。アジ化ナトリウム（７．４５ｇ）
を更に加え、１２０℃で２４時間攪拌した。水を加え、
ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、
（２Ｒ）−１−アジド−１，１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）−３−（メトキシメトキシ）−２−プロパンア
ミン（７．６８ｇ）を黄色油状物として得た。得られた
アジド体（７．６２ｇ）を５％パラジウム炭素触媒
（０．８０ｇ）存在下、メタノール溶媒（８０ｍＬ）
中、一気圧の水素雰囲気下、１７時間攪拌した。反応液
をセライトで濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、得られ
た濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（Ｃ−３００；酢酸エチルクロロホルム：メタノー
ル＝５：１）で精製することにより、目的とする表題の
ジアミン（５．７０ｇ）を淡黄色油状物として得た。

【０４０９】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：３．２６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３２
（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈ
ｚ，２．６Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ，２．６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，６．５Ｈｚ），６．９２−７．０４（４Ｈ，
ｍ），７．３８−７．５３（４Ｈ，ｍ） ［α］_D ²⁵：−４４．３゜（ｃ１．０，ＣＨＣｌ₃） 上記参考例１９の方法に準じて、以下の化合物を得た。 参考例１９−１（２Ｓ）−１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−
１，２−プロパンジアミン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０１（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９２−７．０３（４
Ｈ，ｍ ），７．３８−７．５２（４Ｈ，ｍ） 参考例１９−２（２Ｓ）−１，１−ビス（６−フルオロ−３−ピリジ
ル）−１，２−プロパンジアミン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０９（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ），７．
９６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，
２．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ） 参考例１９−３（２Ｓ）−１，１−ビス（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１，２−プロパンジアミン ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），
７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），
８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ） 参考例２０（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミン
の製造

【０４１０】

【化７５】

【０４１１】ｔ−ブチル Ｎ−｛（１Ｓ）−２−［メト
キシ（メチル）アミノ］−１−メチル−２−オキソエチ
ル｝カルバメイト（５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（７００ｍＬ）を、別途調整された２．５Ｍ ４−フル
オロフェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラ
ン溶液（３００ｍＬ）に、０Ｃでゆっくり滴下した後、
反応液を室温で１４時間攪拌した。０Ｃに冷却後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、エーテルで２回
抽出した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機
溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）で精製することにより、ｔ−ブチル Ｎ
−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メ
チル−２−オキソエチル］カルバメイト（５７．７５
ｇ）を淡黄色固体として得た。得られたケトン体（６
１．２０ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル
（５００ｍＬ）溶液を６−フルオロ−３−ピリジルリチ
ウムのジエチルエーテル溶液［５−ブロモ−２−フルオ
ロピリジン（５９ｍＬ）と１．６Ｍブチルリチウム−ヘ
キサン溶液（３５８ｍＬ）をジエチルエーテル（１．５
Ｌ）溶媒中−７８Ｃで反応させることにより調整］に−
７８Ｃで滴下した。滴下終了後、−７８Ｃで３０分間攪
拌した後、０Ｃまで昇温した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、更に室温で１５分間攪拌した。水層を除い
た後、有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。残渣を少量の酢
酸エチルに溶解し、過剰量のジイソプロピルエーテルを
加えることによりｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−（４
−フルオロフェニル）−２−（６−フルオロ−３−ピリ
ジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カルバメ
イトを沈殿させ、これを濾取した（収量７４．３５
ｇ）。それを４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液で処理する
ことにより、（２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−
１−プロパノール（３２．８ｇ）を得た。得られたヒド
ロキシアミノ体を、参考例１９の方法に準じてアジリジ
ン化することにより、２−フルオロ−５−［（３Ｓ）−
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−アジ
リジニル］ピリジンを得た。得られたアジリジン体を、
参考例１９の方法に準じてアジド化した後、水素添加に
よって還元することにより表題のジアミンを得た。な
お、アジリジン環の２位に関するジアステレオマー比は
約３：２であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル６：４４：６）に
より分離可能である。 参考例２０−１光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミンの製造

【０４１２】

【化７６】

【０４１３】参考例２０で得られた２−フルオロ−５−
［（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−アジリジニル］ピリジンのジアステレオマーの
混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、最
初に溶出したアジリジン体を用い、参考例１９の方法に
準じて処理することにより、光学活性な表題のジアミン
を得た。

【０４１４】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．７Ｈｚ），７．００
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
７Ｈｚ） 参考例２０−２光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミン（参考例２０−１の１位のエピマー）の製造

【０４１５】

【化７７】

【０４１６】参考例２０で得られた２−フルオロ−５−
［（３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−アジリジニル］ピリジンのジアステレオマーの
混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、２
番目に溶出したアジリジン体を用い、参考例１９の方法
に準じて処理することにより、光学活性な表題のジアミ
ンを得た。

【０４１７】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．８４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．０１
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．４
９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ），７．
８７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ，
２．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ） 参考例２１（２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（６−
フルオロ−３−ピリジル）−３−（メトキシメトキシ）
−１，２−プロパンジアミンの製造

【０４１８】

【化７８】

【０４１９】参考例５の方法に準じて、２−フルオロ−
５−｛（３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−
［（メトキシメトキシ）メチル］−２−アジリジニル｝
ピリジンを経由して製造した。なお、この中間体のアジ
リジンは、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可
能である。 参考例２１−１光学活性な（２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（６−フルオロ−３−ピリジル）−３−（メトキシ
メトキシ）−１，２−プロパンジアミンの製造

【０４２０】

【化７９】

【０４２１】参考例２１で得られた２−フルオロ−５−
｛（３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−
［（メトキシメトキシ）メチル］−２−アジリジニル｝
ピリジンのジアステレオマーの混合物を、シリカゲルク
ロマトグラフィーで分離（へキサンと酢酸エチルの混合
溶媒で溶出）し、最初に溶出したアジリジン体を用い、
参考例１９の方法に準じて処理することにより、光学活
性な表題のジアミンを得た。

【０４２２】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ），４．５６（２
Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，
６．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．３９（２
Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，
７．８Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ） 参考例２２光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミンの製造

【０４２３】

【化８０】

【０４２４】参考例２０の中間体であるｔ−ブチル Ｎ
−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メ
チル−２−オキソエチル］カルバメイトと２−メチル−
２−プロパンスルフィンアミドを、脱水剤の存在下縮合
させることにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−
［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フ
ルオロフェニル）−１−メチルエチル］カルバメイト得
た。そのスルフィニルイミン体（８０ｍｇ）のトルエン
溶液（２ｍＬ）に１．０Ｍトリメチルアルミニウム−ヘ
キサン溶液（０．４３ｍＬ）を−７８Ｃで加え、５分間
攪拌した。得られた溶液を、２−フルオロ−４−ピリジ
ルリチウム溶液［４−フルオロ−２−ブロモピリジン
（１１４ｍｇ）と１．５６Ｍブチルリチウム−ヘキサン
溶液（０．４６ｍＬ）をジエチルエーテル溶媒中（３ｍ
Ｌ）で−７８Ｃで反応させることにより調整］に、−７
８Ｃでゆっくり滴下した。滴下終了後、テトラヒドロフ
ラン（３ｍＬ）を加え、反応液を−７８Ｃで２．５時間
攪拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、室温
まで昇温した。得られた反応液をセライトで濾過し、濾
液の有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マ
グネシウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−
３００；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製するこ
とにより、光学活性なｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２
−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−２−（４−
フルオロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−ピリジ
ル）−１−メチルエチル］カルバメイト（４９ｍｇ）を
得た。その生成物を４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液で処
理することにより、光学活性な表題のジアミン（３１ｍ
ｇ）を得た。

【０４２５】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．９１（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），６．９８−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ） 参考例２２−１光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−１，２−プ
ロパンジアミンの製造

【０４２６】

【化８１】

【０４２７】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ
−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロ
フェニル）−１−メチルエチル］カルバメイトに、参考
例２２の方法に準じて、１，５−ナフチリジン−３−イ
ルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護するこ
とにより光学活性な表題のジアミンを得た。

【０４２８】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．５５（２
Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，
８．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．９
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４．２Ｈｚ），９．
１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ） 参考例２２−２光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（３−ピリジル）−１，２−プロパンジアミンの製
造

【０４２９】

【化８２】

【０４３０】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ
−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（４−フルオロ
フェニル）−１−メチルエチル］カルバメイトに、参考
例２２の方法に準じて、３−ピリジルリチウムを反応さ
せた後、酸性条件下で脱保護することにより光学活性な
表題のジアミンを得た。

【０４３１】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９９（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．２３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．４
５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．
８６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，
８．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ，４．７Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ） 参考例２３光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（２−フルオロ−４−ピリジル）−１，２−プロパ
ンジアミン（参考例２２の化合物の１位のエピマー）の
製造

【０４３２】

【化８３】

【０４３３】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ
−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（２−フルオロ
−４−ピリジル）−１−メチルエチル］カルバメイトに
参考例２２の方法に準じて、４−フルオロフェニルリチ
ウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護することによ
り光学活性な表題のジアミンを得た。

【０４３４】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
４．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９８−
７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２
４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．
４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ） 参考例２３−１光学活性な（２Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−
１−（１，５−ナフチリジン−３−イル）−１，２−プ
ロパンジアミン（参考例２２−１の化合物の１位のエピ
マー）の製造

【０４３５】

【化８４】

【０４３６】ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔ
−ブチルスルフィニル）イミノ］−２−（１，５−ナフ
チリジン−３−イル）−１−メチルエチル］カルバメイ
トに、参考例２２の方法に準じて、４−フルオロフェニ
ルリチウムを反応させた後、酸性条件下で脱保護するこ
とにより光学活性な表題のジアミンを得た。

【０４３７】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．８５−２．４５（４Ｈ，ｂｒ），４．２６（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４６−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．３５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１．５Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ） 参考例２４ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェ
ニル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメイト
の製造

【０４３８】

【化８５】

【０４３９】４−フルオロフェニルブロミド（７１ｍ
Ｌ）とマグネシウム金属（１５．７ｇ）より調整された
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒ
ドロフラン溶液（３００ｍＬ）に、ｔ−ブチル Ｎ−
［（１Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）アミノ］−１−
メチル−２−オキソエチル］カルバメイト（５０ｇ）の
テトラヒドロフラン溶液（７００ｍＬ）を室温でゆっく
りと滴下した。滴下終了後、反応液を室温で１５時間攪
拌した。硫酸水素カリウム（１１７．５ｇ）の水溶液
（１Ｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機
溶媒を減圧下留去することにより表題の化合物（６２．
６ｇ）を白色固体として得た。

【０４４０】¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
１．４３（１Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｍ），５．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），
８．０１（２Ｈ，ｍ） 参考例２５ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−フルオロ−４
−ピリジル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバ
メイトの製造

【０４４１】

【化８６】

【０４４２】２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２１
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３００ｍＬ）に２．０
Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフ
ラン溶液（４７．１ｍＬ）を−４０℃でゆっくり滴下し
た。−４０℃で３０分間攪拌後、ｔ−ブチル Ｎ−
［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメ
イト（７ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６３ｍＬ）を
ゆっくり滴下した後、３時間かけて室温まで昇温した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾去し、有機溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：６）で精製することにより、ｔ
−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−
ピリジル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］カル
バメイト（５ｇ）を得た。

【０４４３】オキサリルクロリド（７．０４ｇ）のジク
ロロメタン溶液（２３０ｍＬ）にジメチルスルホキシド
（７．２３ｇ）を−７８℃で滴下し、１５分間攪拌し
た。これに上記アルコール体（５ｇ）のジクロロメタン
溶液（２３ｍＬ）をゆっくり加えた後、−７８℃で２時
間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２
１．５２ｇ）を加え、更に−７８℃で４５分間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温
まで昇温した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機
層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去し、
有機溶媒を減圧下留去することにより表題の化合物
（５．８４ｇ）を得た。

【０４４４】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
１．４５（１Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｍ），５．３
０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ） 参考例２５−１ｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−（６−フルオロ−３
−ピリジル）−１−メチル−２−オキソエチル］カルバ
メイトの製造

【０４４５】

【化８７】

【０４４６】２−フルオロ−５−リチオピリジンのジエ
チルエーテル溶液［５−ブロモ−２−フルオロピリジン
（２５．７５ｇ）と１．５６Ｍブチルリチウム−ヘキサ
ン溶液（９４ｍＬ）をジエチルエーテル（４００ｍＬ）
溶媒中−７８Ｃで反応させることにより調整］に、ｔ−
ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチ
ル］カルバメイトのエーテル溶液（１５０ｍＬ）を１時
間かけて滴下した後、−７８Ｃで１時間攪拌した。１時
間かけて０Ｃまで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾去し、有機溶媒を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（Ｃ−３００；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１１：
１）で精製することにより、ｔ−ブチル Ｎ−［（１
Ｓ）−２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル］カルバメイト（７．１３
ｇ）を得た。このアルコール体を参考例２５に準じて酸
化することにより表題の化合物を得た。

【０４４７】¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．４５（９Ｈ，ｓ）５．２０（１Ｈ，ｍ），５．３０
（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，８．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．
３Ｈｚ，７．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ） 製剤例１ 参考例１の化合物２０．０ｇ、乳糖４１７ｇ、結晶セル
ロース８０ｇ及び部分アルファー化デンプン８０ｇをＶ
型混合機を用いて混合した後、ステアリン酸マグネシウ
ム３．０ｇを加え混合した。混合末を常法に従い打錠し
直径７．０ｍｍ、１錠の重量１５０ｍｇの錠剤３０００
錠を得た。

【０４４８】一錠（１５０ｍｇ）あたりの含有量 参考例１の化合物５．０ｍｇ 乳糖１０４．２５ｍｇ 結晶セルロース２０．０ｍｇ 部分アルファー化デンプン２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム０．７５ｍｇ 製剤例２ ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ １０．８ｇ及
びポリエチレングリコール６０００ ２．１ｇを精製水
１７２．５ｇに溶解した後、二酸化チタン２．１ｇを分
散し、コーティング液を調製した。別に調製した製剤例
１の錠剤２５００錠にハイコーターミニを用いてコーテ
ィング液をスプレーコーティングし、重量１５５ｍｇの
フィルムコート錠を得た。

【０４４９】一錠（１５５ｍｇ）あたりの含有量 製剤例１の錠剤１５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース２９１０ ３．６ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．７ｍｇ 二酸化チタン０．７ｍｇ

【０４５０】

【発明の効果】本発明は、ＮＰＹ受容体拮抗物質とし
て、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患
等の処置剤として有用な、新規イミダゾリン化合物の効
率的な製造法を提供するものである。

【０４５１】

フロントページの続き (72)発明者 實岡 誠 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 内糸 史歩 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 深見 竹広 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA39 CA01 CA02 CA06 CA13 CA27 CA28 CA30 CB15 CB16 DA01 DA06 DA13 DA27 DA28 DA30 DB15 DB16 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP03 QQ05 4H006 AA01 AB84 TA01

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１）一般式（９） 【化１】 ［式中、Ａｒ^1pはシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、
   低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アル
   キル低級アルキル基、低級アルケニル基、ジ低級アルキ
   ルアミノ基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ
   基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級
   アルキルチオ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低
   級アルコキシカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイ
   ル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル
   基、アリール基及びヘテロアリール基並びに保護されて
   いてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキル
   アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルス
   ルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸
   基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキル
   カルバモイル基からなる群より選択される置換基を有し
   ていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味
   し；Ｐはアミノ基の保護基を意味し；Ｒは嵩高い基を意
   味し；Ｒ^2p及びＲ^3pは、それぞれ独立して、水素原子、
   シクロ低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を意味
   するか、又はハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ基、
   低級アルコキシ基、ホルミル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基及びジ低級アルキルカルバモイル基並びに保護さ
   れていてもよい、低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
   イルアミノ基、水酸基及び低級アルキルカルバモイル基
   からなる群より選択される置換基を有していてもよい低
   級アルキル基を意味する］で表される化合物と、−Ｒ^1p
   ［ここにおいて、Ｒ^1pはシクロ低級アルキル基又は−Ａ
   ｒ^3p、 【化２】 で表される基を意味し；ｎは０、１又は２を意味し；Ａ
   ｒ^3pはシアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
   ル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基、ジ低級アルキルアミノ
   基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリー
   ルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチ
   オ基、ホルミル基、低級アルカノイル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級
   アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アリー
   ル基及びヘテロアリール基並びに保護されていてもよ
   い、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルアミノ
   基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニ
   ルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、水酸基、カ
   ルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルキルカルバ
   モイル基からなる群より選択される置換基を有していて
   もよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ
   ^10p及びＲ^11pは、ともに水素原子を意味するか、又は一
   緒になって保護されていてもよいオキソ基を意味し；Ｒ
   ^12pは水素原子、低級アルキル基又はイミノ基の保護基
   を意味し；Ｘ^p及びＹ^pは、それぞれ独立して、メチレン
   基、エテニレン基、−ＮＲ^12p−で表される基、酸素原
   子又は硫黄原子を意味し；Ｚはメチン基又は窒素原子を
   意味する］で表される基を有する有機金属化合物とを反
   応させ、一般式（１０） 【化３】 ［式中、Ａｒ^1p、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前記の
   意味を有する］で表される化合物とするか、又は２）一
   般式（９’） 【化４】 ［式中、Ｐ、Ｒ、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前記の意味を有
   する］で表される化合物と、−Ａｒ^1p［ここにおいて、
   Ａｒ^1pは前記の意味を有する］で表される基を有する有
   機金属化合物とを反応させ、前記一般式（１０）で表さ
   れる化合物とし、次いで該化合物（１０）のアミノ基の
   保護基Ｐ及び−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒで表される基を除去する
   ことを特徴とする、一般式（ＩＩ’） 【化５】 ［式中、Ａｒ^1p、Ｒ^1p、Ｒ^2p及びＲ^3pは前記の意味を有
   する（ただし、（ａ）Ｒ ^2p及びＲ^3pが同時に水素原子で
   ある場合、Ａｒ^1p及びＲ^1pは同時に無置換のフェニル基
   を意味せず、また、（ｂ）Ｒ^2pが水素原子であり、かつ
   Ｒ^3pがメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｔ
   ｅｒｔ−ブチル基である場合、Ａｒ^1p及びＲ^1pは同時に
   ４−メトキシフェニル基を意味しない）］で表される化
   合物の製造法。
2. 【請求項２】Ａｒ^1p及びＲ^1pが互いに異なる基である請
   求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であ
   る請求項１又は２記載の製造法。
4. 【請求項４】Ｒが第三級アルキル基である請求項１又は
   ２記載の製造法。
5. 【請求項５】第三級アルキル基がｔｅｒｔ−ブチル基で
   ある請求項４記載の製造法。
6. 【請求項６】Ｐがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であ
   り、かつＲがｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１又は２
   記載の製造法。
7. 【請求項７】一般式（９）又は（９’） 【化６】 ［式中、Ａｒ^1p及びＡｒ^3pは、それぞれ独立して、シア
   ノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ
   低級アルキル基、シクロ低級アルキル低級アルキル基、
   低級アルケニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
   コキシ基、ハロ低級アルコキシ基、アリールオキシ基、
   ヘテロアリールオキシ基、低級アルキルチオ基、ホルミ
   ル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル
   基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスル
   ホニル基、アリールスルホニル基、アリール基及びヘテ
   ロアリール基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ
   低級アルキル基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノ
   イルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリ
   ールスルホニルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カ
   ルバモイル基及び低級アルキルカルバモイル基からなる
   群より選択される置換基を有していてもよい、アリール
   基又はヘテロアリール基を意味し；Ｐはアミノ基の保護
   基を意味し；Ｒは嵩高い基を意味し；Ｒ^1pはシクロ低級
   アルキル基又は−Ａｒ^3p、 【化７】 で表される基を意味し；ｎは０、１又は２を意味し；Ｒ
   ^10p及びＲ^11pは、ともに水素原子を意味するか、又は一
   緒になって保護されていてもよいオキソ基を意味し；Ｒ
   ^12pは水素原子、低級アルキル基又はイミノ基の保護基
   を意味し；Ｘ^p及びＹ^pは、それぞれ独立して、メチレン
   基、エテニレン基、−ＮＲ^12p−で表される基、酸素原
   子又は硫黄原子を意味し；Ｚはメチン基又は窒素原子を
   意味し；Ｒ^2p及びＲ^3pは、それぞれ独立して、水素原
   子、シクロ低級アルキル基若しくは低級アルケニル基を
   意味するか、又はハロゲン原子、ジ低級アルキルアミノ
   基、低級アルコキシ基、ホルミル基、低級アルコキシカ
   ルボニル基及びジ低級アルキルカルバモイル基並びに保
   護されていてもよい、低級アルキルアミノ基、低級アル
   カノイルアミノ基、水酸基及び低級アルキルカルバモイ
   ル基からなる群より選択される置換基を有していてもよ
   い低級アルキル基を意味する］で表される化合物。