JPH05194429A - アゾール化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗真菌活性を有する化合物の提供。 【構成】 式（Ｉ）で示されるアゾール化合物またはそ
の塩、その製造法及び用途。 【化１】 〔式中、ＸはＮ又はＣＨ；Ａｒは置換フェニル基；
Ｒ^１，Ｒ^２はＨ、低級アルキル基、又は互いに連結して
低級アルキレン基；Ｒ^７はＨ、アシル化されていてもよ
い水酸基等Ｂは図示の基の何れかを示す〕 （但し、ｍ，ｎは０〜２の整数；Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ
^６はＨ、（置換）アルキル基等を示す） 【効果】 化合物（Ｉ）またはその塩は優れた抗真菌作
用を有し抗真菌剤として医薬又は農薬として用いられ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は真菌症治療剤（抗真菌
剤）として有用なアゾール化合物、その製造法および用
途に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで抗真菌剤として種々の化合物が
発表されている。例えば、抗真菌活性を有するトリアゾ
ール誘導体として、その環構成の１つの窒素原子に結合
する側鎖に硫黄原子を含有する化合物（特開昭60-85369
号公報、特開昭61−143368号公報及びヨーロッパ特許公
開第421210号公報参照) や、その環構成の１つの窒素原
子に結合する側鎖に窒素原子を含有する化合物（特開平
2-191262号公報参照）が知られている。しかし、これら
トリアゾール誘導体は抗真菌作用、副作用、薬物の体内
吸収性などの面から医薬品として十分な効果を有してい
るとはいいがたい。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の真菌症治療剤は
その治療効果が十分でなく、またその副作用、菌交代現
象、耐性化現象など種々の問題点が存在している。これ
らの問題点を解決するため、真菌症治療剤として、より
安全性が高く、より強い抗真菌活性を有する化合物が要
望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化１１】 〔式中、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、Ａｒは置換フェ
ニル基を示し、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異って、水素原
子あるいは低級アルキル基を示すか、又は連結して低級
アルキレン基を形成してもよく、Ｂは、

【０００６】

【化１２】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は異って、水素原子、置
換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素残基
又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、又は
Ｒ³ とＲ⁴ はそれらが結合する窒素原子とともに、置換
基を有していてもよい複素環基を形成してもよく、ｎは
０〜２の整数を示す）を示すか、又は、

【０００７】

【化１３】 （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、
置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素残
基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、又
はＲ⁵ とＲ⁶ はそれらが結合する窒素原子及び硫黄原子
とともに、置換基を有していてもよい複素環基を形成し
てもよく、ｍは０〜２の整数を示す）を示し、Ｒ⁷ は水
素原子又はアシル化されていてもよい水酸基を示すか、
又はＲ¹ と一緒になって結合を形成してもよい。〕で表
わされるアゾール化合物またはその塩を提供するもので
ある。

【０００８】また、（ｉ）式（II)

【０００９】

【化１４】 〔式中、Ｚは活性基、他の記号は上記式（Ｉ）における
定義と同意義である〕で表される化合物またはその塩
と、式（III)

【００１０】

【化１５】 〔式中、記号は上記式（Ｉ）における定義と同意義であ
る〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、必要
に応じて酸化するか、あるいは（ii）式（IV）

【００１１】

【化１６】 〔式中、記号は上記式（Ｉ）における定義と同意義であ
る〕で表される化合物と、式（Ｖ）

【００１２】

【化１７】 〔式中、Ｚ’は活性基、他の記号は上記における定義と
同意義である〕で表される化合物とを反応させて、上記
式（Ｉ）〔式中、記号は上記と同意義である〕で表わさ
れるアゾール化合物又はその塩を得ることからなるアゾ
ール化合物またはその塩の製造法を提供するものであ
る。

【００１３】さらに、上記式（Ｉ）のアゾール化合物ま
たはその塩を含有してなる抗真菌剤を提供するものであ
る。本発明の式（Ｉ）で示される化合物、またはその塩
は、従来の公知の化合物と比較して化学構造上、アゾー
ル環の窒素原子に結合された側鎖における３位の置換分
Ｂに特徴を有するものである。さらにいえば、Ｂは上記
の様にＳ−Ｎ結合又はＮ−Ｓ結合を有している。

【００１４】式（Ｉ）に関し、Ａｒで表わされる置換フ
ェニル基としては、適当な置換基、例えばハロゲン、ハ
ロゲン化Ｃ_1-4 アルキル基、またはハロゲン化Ｃ_1-4 ア
ルキル基で１〜４個置換されたフェニル基、好ましくは
ハロゲン、ハロゲン化Ｃ_1-4アルキル基が用いられる。
さらに好ましくは、ハロゲン及びトリフルオロメチルか
らそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基を有する
フェニル基が用いられる。好ましい具体例としては、例
えば 2,4−ジフルオロフェニル、 2,4−ジクロロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロ
ロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，
４，６−トリフルオロフェニル、４−ブロモフェニルな
どが挙げられる。とりわけ、Ａｒは 2,4−ジフルオロフ
ェニルまたは４−クロロフェニルが好ましい。

【００１５】式（Ｉ）に関し、Ｒ¹ 又はＲ² で表わされ
る低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
など直鎖状又は分枝状の炭素数１〜３個のアルキル基が
挙げられる。とりわけＲ¹ は水素又はメチルが好まし
い。Ｒ² はメチルが好ましい。またＲ¹ とＲ² が連結し
た低級アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、
ブチレンなど直鎖状低級（特にＣ_2-4)アルキレン基が挙
げられる。とりわけエチレンが好ましい。

【００１６】式（Ｉ）に関し、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 又はＲ
⁶ で表わされる置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素残基としては、それぞれ置換基を有していてもよいア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基又はアルキ
ニル基があげられる。該アルキル基としては、直鎖状又
は分枝状の炭素数１〜12個のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシル、ドデシルなどが挙げられ、とりわけ炭
素数１〜４個の低級アルキル基（例：メチル、エチル、
プロピル、ブチル）が好ましい。該シクロアルキル基と
しては、炭素数３〜８個のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げ
られ、とりわけ炭素数３〜６個のシクロアルキル基
（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル）が好ましい。該アルケニル基とし
ては炭素数２〜４個のアルケニル基、例えばビニル、プ
ロペニル、ブテニルなどがあげられ、とりわけ炭素数２
〜３個のアルケニル基（例：ビニル、プロペニル）が好
ましい。該アルキニル基としては炭素数２〜９個のアル
キニル基、例えば４，４−ジメチル−２−ペンチニル、
６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イルなどがあげ
られ、好ましくは炭素数２〜４個のアルキニル基、例え
ばエチニル、プロピニル、ブチニルなどがあげられ、と
りわけ炭素数２〜３個のアルキニル基（例：エチニル、
プロピニル）が好ましい。

【００１７】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 又はＲ⁶ で表わされる置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素残基としては、
置換基を有していてもよい炭素数６〜１４個のアリール
基があげられ、該アリール基としては、例えばフェニ
ル、ナフチル、ビフェニル、アンスリル、インデニルな
どが挙げられ、とりわけ炭素数６から１０個のアリール
基（例：フェニル、ナフチル）が好ましい。

【００１８】Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 又はＲ⁶ で表わされる置
換基を有していてもよい複素環基における複素環基とし
ては、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた少な
くとも１個のヘテロ原子を有する５又は６員の複素環基
があげられる。該複素環基としては、例えばイミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラ
ジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾリ
ル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルトリアゾリル
などが挙げられ、とりわけ、窒素原子、硫黄原子、酸素
原子から任意に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含有す
る５又は６員の芳香族複素環基（例：イミダゾリル、ト
リアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、
フリル、ピリジル、ピリミジニルなど）が好ましい。

【００１９】またＲ³ とＲ⁴ がそれらが結合する窒素原
子とともに置換基を有していてもよい複素環を形成して
いる時、該複素環基は、さらに、窒素原子、硫黄原子、
酸素原子から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含
有していてもよく、その好ましい具体例としては、モル
ホリノ、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ピロリジ
ニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イ
ル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、イ
ミダゾル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピ
ラゾリルなどが挙げられ、とりわけ非芳香族性の５又は
６員の複素環基（例：モルホリノ、１−ピロリジニル、
１−ピペラジニル）が好ましい。

【００２０】またＲ⁵ とＲ⁶ がそれらが結合する窒素原
子及び硫黄原子とともに、置換基を有していてもよい複
素環を形成しているとき、該複素環基として好ましくは
２−イソチアゾリジニル、ジヒドロ−２−イソチアゾリ
ル、パーヒドロ−１，２−チアジン−２−イルなどが挙
げられ、とりわけ２−イソチアゾリジニルが特に好まし
い。式（Ｉ）に関し、Ｒ³,Ｒ⁴ Ｒ⁵ 及びＲ⁶ で表わされ
る基の置換基としては、例えば水酸基、エステル化され
ていてもよいカルボキシ基（例：カルボキシ、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル
等）、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基（例：アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど
のＣ_1-6 アルカノイルアミノ等）、Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基（例：メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ等）、Ｃ_1-6 アルコキシ基（例：
メトキシ、エトキシ、ブトキシ等）、ハロゲン（例：フ
ッ素、塩素、臭素）、ハロゲン化Ｃ_1-3 アルキル基
（例：トリフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフル
オロエチル等）、オキソ基、チオキソ基、メルカプト
基、Ｃ _1-6 アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチ
オ、ブチルチオ等）、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル基
（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンス
ルホニル等）、Ｃ_1-6 アルカノイル基（例：アセチル、
ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-3 アルキル基、ハロゲン、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-3 アルコキシ基、
（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（ii）Ｃ_1-6アルキルスルフォニル基または（iii）Ｃ
_1-6アルキルチオ基などの置換基を有していてもよい複
素環基（該複素環基は上記と同義）などで置換されてい
てもよいＣ_6-14アリール基（例：フェニル、ナフチル、
トリル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メトキシ
フェニル、トリフルオロエトキシフェニル、トリフルオ
ロメチルフェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−４−イル）フェニル、４−〔２−（２−
ブチル）−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−４−イル〕フェニル、４−
〔３，４−ジヒドロ−２−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−４−イル〕フェニルなど）、ハロゲンまたはハロゲ
ン化Ｃ_1-3アルキル基などで置換されていてもよいベン
ゾイル基（例：ベンゾイル、フルオロベンゾイル、トリ
フルオロメチルベンゾイル、ジフルオロベンゾイルな
ど）、複素環アルキル基（例：トリアゾリルメチル、メ
チルトリアゾリルメチル、ピリジルメチル、イミダゾリ
ルメチル、メチルイミダゾリルメチルなど）及びＣ_3-6
シクロアルキル−アルキル基（例：シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチルなど）が挙げられる。また、
Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ について上記で定義した置換
基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していて
もよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいア
ルキニル基及び置換基を有していてもよい複素環基も置
換基として挙げられる。とりわけ、ハロゲン、ハロゲン
化アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換
基を有していてもよい複素環基が置換基として好まし
い。

【００２１】さらに、Ｒ³ とＲ⁴ がそれらが結合する窒
素原子とともに複素環を形成している時、該複素環基は
置換基を有していてもよく、該置換基としては、上述し
た置換基が挙げられる。該置換基としては、エステル化
カルボキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-3ア
ルキル基、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい
アルコキシ基またはＣ_1-4アルキル基で置換されてい
てもよい複素環基などで置換されていてもよいＣ_6-14ア
リール基などが好ましい。また、Ｒ⁵ とＲ⁶ がそれらが
結合する窒素原子及び硫黄原子とともに複素環を形成し
ている時、該複素環基は置換基を有していてもよく、該
置換基としては、上述した置換基が挙げられる。

【００２２】また、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ で表わさ
れる基が、置換アルキル基であるとき、その特に好まし
い例として、フッ素置換（Ｃ_1-4 ）アルキル〔例：トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３
−クロロプロピル〕及び置換基を有していてもよい複素
環（Ｃ_1-4 ）アルキル〔例：４−メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イルメチル、１−メチル−
２−イミダゾリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−
メチル−５−チアゾリルエチル、５−メチルチオ−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルメチル、５−メチル
チオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルエチル、
５−メチルスルホニル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルエチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメ
チル、４−ピリジルメチル〕が挙げられる。

【００２３】式（Ｉ）に関し、Ｒ⁷ であらわされるアシ
ル化されていてもよい水酸基におけるアシル基として
は、脂肪族又は芳香族モノカルボン酸由来のアシル基が
挙げられ、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、フェニルアセチル及びベンゾイルなどが
挙げられる。該アシル基は生体内で加水分解され得るも
のが好ましい。

【００２４】式（Ｉ）に関し、Ｒ⁷ とＲ¹ が一緒になっ
て結合を形成している時、式（Ｉ）は式 (Ｉ’）によっ
て表わすこともできる。

【００２５】

【化１８】 〔式中、記号は前記と同意義である〕 式（Ｉ）に属する一つの好ましい群は式（Ｉａ）で表さ
れる。

【００２６】

【化１９】 〔式中、Ｘは窒素原子、Ａｒは置換フェニル基を示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁷ 及びｎは上記式（Ｉ）における定義と
同意義であり、Ｒ^3a及びＲ^4aは同一又は異って、置換基
を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素残基又は
置換基を有していてもよい複素環基を示すか、又はＲ^3a
とＲ^4aとはそれらが結合する窒素原子とともに複素環基
を形成してもよい〕 Ｒ^3a又はＲ^4aで表わされる置換基を有していてもよい脂
肪族又は芳香族炭化水素残基又は置換基を有していても
よい複素環基は、Ｒ³ 又はＲ⁴ で定義されたものと同様
のものが用いられる。また、式（Ｉ）に属する他の一つ
の好ましい群は式（Ｉｂ）で表される。

【００２７】

【化２０】 〔式中、Ｘは窒素原子、Ａｒは置換フェニル基を示し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁷ 及びｍは上記式（Ｉ）における定義と
同意義であり、Ｒ^5a及びＲ^6aは同一又は異って、水素原
子、置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水
素残基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す
か、又はＲ^5aとＲ^6aとはそれらが結合する窒素原子及び
硫黄原子とともに複素環基を形成してもよい〕 Ｒ^5a又はＲ^6aで表される置換基を有していてもよい脂肪
族又は芳香族炭化水素残基又は置換基を有していてもよ
い複素環基は、Ｒ⁵ 又はＲ⁶ で定義されたものと同様の
ものが用いられる。さらに、式（Ｉ）に属する他の一つ
の好ましい群は式（Ｉｃ）で表される。

【００２８】

【化２１】 〔式中、Ａｒはハロゲン置換フェニル基を示し、Ｒ⁷ 及
びＢは上記式（Ｉ）における定義と同意義である〕 また、式（Ｉ）において、好ましくはＸ、Ａｒ、Ｒ¹ 、
Ｒ² 及びＲ⁷ は前記と同意義であり、Ｂは

【００２９】

【化２２】 〔式中、Ｒ^3b及びＲ^4bは水素原子、置換基を有していて
もよい炭素数１〜１２個のアルキル基であり、ｎは上記
式（Ｉ）における定義と同意義である〕であるか、ある
いは、

【００３０】

【化２３】 〔式中、Ｒ^5b及びＲ^6bは水素原子、置換基を有していて
もよい炭素数１〜１２個のアルキル基であり、ｍは上記
式（Ｉ）における定義と同意義である〕で表わされる。
さらに、式（Ｉ）において、ｎ又はｍは２であり、他の
記号は上記式（Ｉ）における定義と同様である化合物が
好ましい。

【００３１】また、式（Ｉｃ）において、Ａｒで表わさ
れる置換フェニル基の結合した炭素及びＲ² の結合した
炭素のいずれもがＲ配置である化合物が好ましい。この
発明の化合物に属する好ましい化合物の具体例として、
表１、表２及び表３に示す化合物が挙げられる。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】

【表３】

【００３５】

【表４】

【００３６】

【表５】

【００３７】

【表６】

【００３８】

【表７】

【００３９】

【表８】

【００４０】

【表９】

【００４１】

【表１０】

【００４２】

【表１１】

【００４３】

【表１２】

【００４４】

【表１３】 式（Ｉ）において、Ｂが

【００４５】

【化２４】 であり、ｎが０である化合物またはその塩は、例えば式
（II）

【００４６】

【化２５】 〔式中、Ｚは活性基、他の記号は上記式（Ｉ）における
定義と同意義である〕で表される化合物またはその塩
と、式（III)

【００４７】

【化２６】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩を反応させることにより製造することがで
きる。上記式（II）の化合物におけるＺは、式（III)の
アミンとの反応で除去される活性基である。具体的に
は、クロル原子等のハロゲン原子であるのが好ましい。
しかし、これに特に限定されるものではない。

【００４８】反応は通常、有機溶媒、例えばハロゲン化
炭化水素類（例：ジクロルメタン，クロロホルム等）、
アルコール類（例：メタノール，エタノール，プロパノ
ール，イソプロパノール，ブタノール等）、エーテル類
（例：テトラヒドロフラン，ジオキサン，ジエチルエー
テル等）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例：アセト
ン，メチルエチルケトン等）、エステル類（例：酢酸エ
チル，酢酸メチル等）、炭化水素類（例：ベンゼン，ト
ルエン，ヘキサン，キシレン，石油ベンジン等）、ニト
リル類（例：アセトニトリル等）などの単独または混合
溶媒の存在下で行われる。反応温度は、約−２０〜１０
０℃程度の範囲である。反応時間は約３０分〜２４時間
である。有機溶媒の使用量は、化合物（II）又は（III)
に対し、約５〜１００倍当量である。この際、反応速度
促進の目的で例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、ピコリンなどの塩基を反応
系中に共存させることもできる。

【００４９】またこの発明の式（Ｉ）において、Ｂが

【００５０】

【化２７】 であり、ｎが１又は２である化合物またはその塩は、例
えば式（VI）

【００５１】

【化２８】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩を酸化することにより製造することがき
る。該酸化反応は通常、水、その他の有機溶媒、例えば
ケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン等）、ア
ルコール類（例：メタノール，エタノール，プロパノー
ル，イソプロパノール，ブタノール等）、エステル類
（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素類（例：
ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油ベンジ
ン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、ハロゲ
ン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミド類
（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルアセト
アミド等）などの単独または混合溶媒の存在下で行われ
る。反応温度は、約−２０〜１００℃程度の範囲であ
る。反応時間は約３０分〜２４時間である。該水その他
の有機溶媒の使用量は、化合物（VI）に対し、約５〜１
００倍当量である。本酸化反応において、酸化剤（例：
過マンガン酸カリウム，過酸化水素，ｍ−クロロ過安息
香酸など）を併用してもよい。本酸化反応において、用
いる酸化剤の種類、化合物（VI）に対する当量及び反応
条件（例：温度、溶媒及び反応時間）を調節することに
よって、式（Ｉ）においてｎが１あるいは２である化合
物を単独にあるいはその混合物として得ることができ
る。

【００５２】またこの発明の化合物（Ｉ）において、Ｂ
が

【００５３】

【化２９】 であり、ｎが２である化合物は、例えば式（VII)

【００５４】

【化３０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩と、式(III) で表わされる化合物とを反
応させることにより製造することができる。該反応は通
常、水、その他の有機溶媒、例えばケトン類（例：アセ
トン，メチルエチルケトン等）、アルコール類（例：メ
タノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノー
ル，ブタノール等）、エステル類（例：酢酸メチル，酢
酸エチル等）、炭化水素類（例：ベンゼン，トルエン，
ヘキサン，キシレン，石油ベンジン等）、ニトリル類
（例：アセトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類
（例：ジクロルメタン等）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等）などの
単独または混合溶媒の存在下で行われる。反応温度は、
約−２０〜１００℃程度の範囲である。反応時間は約３
０分〜２４時間である。該水その他の有機溶媒の使用量
は、化合物（VII)に対し、約５〜１００倍当量である。
この際、反応促進の目的で例えば、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｐ−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を
反応系中に共存させることができる。

【００５５】またこの発明の化合物（Ｉ）またはその塩
において、Ｂが

【００５６】

【化３１】 であり、Ｒ⁷ とＲ¹ が一緒になって結合を形成した化合
物〔（Ｉ’）において、Ｂが

【００５７】

【化３２】 である化合物〕は、例えば式（VIII）

【００５８】

【化３３】 〔式中、Ｒ⁸ は水素原子又はアシル基を示し、他の記号
は前記と同意義〕で表わされる化合物と式(III) で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることによって
も製造することができる。該反応は通常、水、その他の
有機溶媒、例えばケトン類（例：アセトン，メチルエチ
ルケトン等）、アルコール類（例：メタノール，エタノ
ール，プロパノール，イソプロパノール，ブタノール
等）、エステル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、
炭化水素（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレ
ン，石油ベンジン等）、ニトリル類（例：アセトニトリ
ル等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン
等）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド等）などの単独または混合溶媒の
存在下で行われる。反応温度は、約−２０〜１００℃程
度の範囲である。反応時間は約３０分〜２４時間であ
る。該水その他の有機溶媒の使用量は、化合物（VIII）
に対し、約５〜１００倍当量である。この際、反応速度
促進の目的で例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、ピコリンなどの塩基を反応
系中に共存させることもできる。

【００５９】またこの式（Ｉ）においてＲ⁷ がアシル化
されている水酸基である化合物またはその塩は、例えば
式 (IX)

【００６０】

【化３４】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物と、式（Ｘａ） Ｒ^8a−Ｗ （Ｘａ） 〔式中、Ｒ^8aはアシル基を示し、Ｗはハロゲン（例：ク
ロロ、ブロモなど）又は式ＯＲ^8b（式中Ｒ^8bはアシル基
（例：アセチル、プロピオニルなど）を示す〕で表わさ
れる化合物とを反応させることによっても製造すること
ができる。

【００６１】該反応は通常、水、その他の有機溶媒、例
えばケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン
等）、アルコール類（例：メタノール，エタノール，プ
ロパノール，イソプロパノール，ブタノール等）、エス
テル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素
（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油
ベンジン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、
ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミ
ド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド等）などの単独または混合溶媒の存在下で行
われる。反応温度は、約−２０〜１００℃程度の範囲で
ある。反応時間は約３０分〜２４時間である。該水その
他の有機溶媒の使用量は、化合物（IX）に対し、約５〜
１００倍当量である。この際、反応速度促進の目的でト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、ピコリンなどの塩基を反応系中に共存させることも
できる。

【００６２】また、式（Ｉ）においてＲ¹ とＲ⁷ がとも
に水素原子である化合物またはその塩は、例えば式
（Ｉ’）で表わされる化合物を接触還元反応に付すこと
によっても製造することができる。該反応は通常、水、
その他の有機溶媒、例えばケトン類（例：アセトン，メ
チルエチルケトン等）、アルコール類（例：メタノー
ル，エタノール，プロパノール，イソプロパノール，ブ
タノール等）、エステル類（例：酢酸メチル，酢酸エチ
ル等）、炭化水素類（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサ
ン，キシレン，石油ベンジン等）、ニトリル類（例：ア
セトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロ
ルメタン等）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミ
アミド，ジメチルアセトアミド等）などの単独又は混合
溶媒の存在下、例えばパラジウム−炭素などの適当な金
属触媒の存在下に進行させることができる。本還元反応
は常圧又は約１５０kg/cm²程度までの圧力下、常温ない
し約＋１００℃の温度で行われる。

【００６３】また、式（Ｉ）において、Ｂが

【００６４】

【化３５】 である化合物またはその塩は、例えば式（IV)

【００６５】

【化３６】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩と、式 (V)

【００６６】

【化３７】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
を反応させることにより製造することができる。上記式
（Ｖ）の化合物におけるＺ’は式（IV）のアミンとの反
応で除去される活性基である。具体的には、クロル原子
等のハロゲン原子であるのが好ましい。しかし、これに
特に限定されるものではない。該反応は通常、水、その
他の有機溶媒、例えばケトン類（例：アセトン，メチル
エチルケトン等）、アルコール類（例：メタノール，エ
タノール，プロパノール，イソプロパノール，ブタノー
ル等）、エステル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル
等）、炭化水素類（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサ
ン，キシレン，石油ベンジン等）、ニトリル類（例：ア
セトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロ
ルメタン等）、アミド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミ
アミド，ジメチルアセトアミド等）などの単独または混
合溶媒の存在下で行われる。反応温度は、約−２０〜１
００℃程度の範囲である。反応時間は約３０分〜２４時
間である。該水その他の有機溶媒の使用量は、化合物
（IV）に対し、約５〜１００倍当量である。この際、反
応速度促進の目的で、例えば、トリエチルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリンなどの塩
基を反応系中に共存させることもできる。

【００６７】また、式（Ｉ）において、Ｂが

【００６８】

【化３８】 〔式中、Ｐは２〜５の整数を示す〕である化合物または
その塩は、例えば式（XI）

【００６９】

【化３９】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩を塩基で処理することにより製造するこ
とがきる。該反応は通常、水、その他の有機溶媒、例え
ばケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン等）、
アルコール類（例：メタノール，エタノール，プロパノ
ール，イソプロパノール，ブタノール等）、エステル類
（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素類（例：
ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油ベンジ
ン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、ハロゲ
ン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミド類
（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド，ジメチルアセト
アミド等）などの単独または混合溶媒の存在下で行われ
る。反応温度は、約−２０〜１００℃程度の範囲であ
る。反応時間は約３０分〜２４時間である。該水その他
の有機溶媒の使用量は、化合物（XI）に対し、約５〜１
００倍当量である。用いられる塩基としては、例えばナ
トリウムメチラート、ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−
ブチラート、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

【００７０】さらに、式（Ｉ）において、Ｂが

【００７１】

【化４０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕、又は

【００７２】

【化４１】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩は、例えば式（Ｉｄ)

【００７３】

【化４２】 又は式（Ｉｅ）

【００７４】

【化４３】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
と、式（Ｘｂ） Ｒ^4'−Ｗ^a （Ｘｂ） 〔式中、Ｒ^4'はＲ⁴ 又はＲ⁵ と同意義を示し、Ｗ^a はハ
ロゲン（例：クロロ、ブロモ、ヨード）又は式Ｒ¹⁰ＳＯ
₃ −（式中、Ｒ¹⁰は低級（Ｃ_1-4 ）アルキル、トリフル
オロメチル、フェニル又はトリルを示す）で表される基
を示す〕で表される化合物を反応させることによっても
製造することができる。

【００７５】該反応は通常、水、その他の有機溶媒、例
えばケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン
等）、アルコール類（例：メタノール，エタノール，プ
ロパノール，イソプロパノール，ブタノール等）、エス
テル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素類
（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油
ベンジン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、
ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミ
ド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド，ジメチルア
セトアミド等）などの単独または混合溶媒の存在下で行
われる。反応温度は、約−２０〜１００℃程度の範囲で
ある。反応時間は約３０分〜２４時間である。該水その
他の有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）
に対し、約５〜１００倍当量である。この際、反応速度
促進の目的で例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水
素化ナトリウムなどの塩基を反応系中に共存させること
もできる。

【００７６】また、式（Ｉ）において、Ｂが

【００７７】

【化４４】 であり、

【００７８】

【化４５】 が、Ｎ−置換ピペラジンである化合物は、例えば式（Ｉ
ｆ）

【００７９】

【化４６】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩と、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）で表される化
合物またはその塩とを反応させることにより製造するこ
とができる。該反応は通常、水、その他の有機溶媒、例
えばケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン
等）、アルコール類（例：メタノール，エタノール，プ
ロパノール，イソプロパノール，ブタノール等）、エス
テル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素類
（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油
ベンジン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、
ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミ
ド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド，ジメチルア
セトアミド等）などの単独または混合溶媒の存在下で行
われる。反応温度は、約−２０〜１００℃程度の範囲で
ある。反応時間は約３０分〜２４時間である。該水その
他の有機溶媒の使用量は、化合物（Ｉｆ）に対し、約５
〜１００倍当量である。この際、反応速度促進の目的で
例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピ
リジン、エチルジイソプロピルアミンなどの塩基を反応
系中に共存させることができる。

【００８０】式（Ｉ）において、ＢがＳＯ₂ ＮＨ₂ であ
る化合物またはその塩は、例えば、式（Ｉｇ）

【００８１】

【化４７】 〔式中、Ｒ^3'はアラルキル基（例：ベンジル、４−メト
キシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４，
５−トリメトキシベンジル、ベンズヒドリルなどを示
し、他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
を、脱保護反応に付すことによって製造することができ
る。

【００８２】該反応は通常、水、その他の有機溶媒、例
えばケトン類（例：アセトン，メチルエチルケトン
等）、アルコール類（例：メタノール，エタノール，プ
ロパノール，イソプロパノール，ブタノール等）、エス
テル類（例：酢酸メチル，酢酸エチル等）、炭化水素類
（例：ベンゼン，トルエン，ヘキサン，キシレン，石油
ベンジン等）、ニトリル類（例：アセトニトリル等）、
ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロルメタン等）、アミ
ド類（例：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド，ジメチルア
セトアミド等）などの単独または混合溶媒中で、酸
（例：硫酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸など）の存在下に進行させることができる。この際の
反応温度は約０〜＋１５０℃程度の温度範囲である。該
水その他の有機溶媒および酸の使用量は、化合物（Ｉ
ｇ）に対し約５〜１００倍当量である。

【００８３】この発明における合成中間体（II）におい
てＺがクロルである化合物（II’）は、例えば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【００８４】

【化４８】 〔式中、記号は前記と同意義を示す〕 本製造法において塩素による酸化反応（ XII→II' 及び
XIII→II' ）に用いられる溶媒としては、クロロホル
ム、ジクロロメタン、四塩化炭素などが好ましい。また
この発明における合成中間体（VII)は、例えば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【００８５】

【化４９】 〔式中、Ｒ⁹ はアシル基を示し、他は前記と同意義〕 本製造における塩素による酸化反応（XII →VII 、XIII
→VII 及びXIV →VII)において用いられる溶媒として
は、水又は酢酸及びその混合溶媒、又は酢酸と四塩化炭
素の混合溶媒が好ましい。

【００８６】合成中間体（XII)、（XIII) 、及び（XIV)
においてＲ⁷がＯＲ⁸でありＲ¹ が水素である化合物を用
いて上記酸化反応を行うと、合成中間体（VIII）におい
てｎが２である化合物（XV）を製造することができる。

【００８７】

【化５０】 〔式中、記号は前記と同意義〕 上記式（XII)においてＸが窒素原子であり、Ａｒが２,4
−ジフルオロフェニルであり、Ｒ¹ とＲ² がともに水素
原子でありＲ⁷ が水酸基である化合物(XVII)は既知化合
物（XVI)〔特開昭62-12766〕から、例えば次の反応式で
示される方法によって製造することができる。

【００８８】

【化５１】 また前記式（XII)においてＸが窒素原子であり、Ａｒが
２,4−ジフルオロフェニルであり、Ｒ¹ がメチルであ
り、Ｒ² が水素である化合物（XX）は既知化合物（XVII
I)〔第８回メディシナルケミストリーシンポジウム講演
予稿集、ｐ９、1986年、大阪〕から、例えば次の反応式
で示される方法によって製造することができる。

【００８９】

【化５２】 また前記式（XII)において、Ａｒが２,4−ジフルオロフ
ェニルであり、Ｒ¹ とＲ² が連結してエチレンであり、
Ｒ⁷ が水酸基である化合物（XXVI）は、例えば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【００９０】

【化５３】 また前記式（XII)において、Ａｒが２,4−ジフルオロフ
ェニルであり、Ｒ¹ とＲ² がともにメチルであり、Ｒ⁷
が水酸基である化合物（XXXIII）は、例えば次の反応式
で示される方法によって製造することができる。

【００９１】

【化５４】 また、合成中間体（IV）において、Ｘが窒素原子であ
り、Ａｒが２,4−ジフルオロフェニルであり、Ｒ¹ 、Ｒ
² 及びＲ⁵ がともに水素であり、Ｒ⁷ が水酸基である化
合物は特開昭63-45672号公報に記載された方法で製造す
ることができる。また、合成中間体（IV）において、Ｘ
が窒素原子であり、Ａｒが２,4−ジフルオロフェニルで
あり、Ｒ¹ が水素であり、Ｒ² 及びＲ⁵ がともにメチル
であり、Ｒ⁷ が水酸基である化合物は、例えば、特開平
2-191262号に記載された方法で製造することができる。

【００９２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は分子
内に不斉原子を１個以上有し、場合によってはシス−ト
ランス異性体を生ずる二重結合を有していることもある
ので２個以上の立体異性体が存在するが、その立体異性
体ならびにそれらの混合物のいずれもこの発明に包含さ
れるものである。とりわけＲ¹ が水素原子、Ｒ² がメチ
ルでありＲ⁷ がアシル化されていてもよい水酸基である
時、Ａｒで表わされる置換フェニル基の結合した炭素及
びＲ² の結合した炭素のいずれもがＲ配置である光学活
性体が好ましい。

【００９３】化合物（Ｉ）は塩としても得られ、該塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩
などの金属塩、例えばアンモニウム塩、ヒドラジン塩な
どの無機塩基塩、例えば、トリエチルアミン塩、グアニ
ジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩などの含窒素有機塩
基塩などが挙げられる。上記した化合物（II）〜（XI）
の塩は、化合物（Ｉ）の塩と同様のものが用いられる。

【００９４】このようにして得られる化合物（Ｉ）また
はその塩は反応混合物から通常の分離精製手段、例えば
抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いるこ
とによって単離することができる。化合物（Ｉ）または
その塩は少なくとも２個の立体異性体が存在し得る。こ
れら個々の異性体及びこれらの混合物のいずれもこの発
明に包含されるが、所望によりこれらの異性体を個別に
製造することもできる。例えば原料化合物(Id)、(Ie)、
(If)、(Ig)、(II)、 (III)、 (IV）、(V) 、(VI)、 (VII)、
(VIII) (IX)、（Xa）、(Xb)、 及び (XI) のそれぞれの
単一の異性体を用いて上記の反応を行うことにより、化
合物（Ｉ）の単一の異性体を得ることができるし、また
生成物が二種類以上の異性体混合物の場合には、これを
通常の分離方法、例えば光学活性酸（例：カンファース
ルホン酸、酒石酸など）との塩を生成させる方法や、各
種のクロマトグラフィー、分別再結晶などの分離手段に
よってそれぞれの異性体に分離することもできる。

【００９５】化合物（Ｉ）の塩は必要に応じ前記した無
機酸あるいは有機酸と反応させることによって生理学的
に許容される塩に導くことができる。また、化合物
（Ｉ）の塩は、塩交換反応に付して、所望の他の塩に導
くことができる。

【００９６】

【作用】化合物（Ｉ）の抗真菌活性の評価は次の方法で
行った。すなわち化合物（Ｉ）の１０００μg/mlメタノ
ール溶液に浸漬した濾紙円板（東洋製作所製、直径８m
m）を各種真菌を含む寒天平板にはりつけ、２８℃で２
日間培養後、濾紙円板のまわりに生じた生育抑制円の直
径を測定した。用いた培地は次のとおりである。 Ａ：イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地（ｐＨ
７．０） Ｂ：サブロー寒天培地 化合物（Ｉ）の抗真菌スペクトルを表４に示した。

【００９７】

【表１４】 表５に化合物（Ｉ）のカンディダ・アルビカンスに対す
る抗菌力を示した。

【００９８】

【表１５】

【００９９】

【表１６】 化合物（Ｉ）の実験的マウス感染症における感染防御効
果を表６に示した。 実験方法：５週令の Crj：ＣＤＦ₁ マウスに最小致死量
のカンディダ・アルビカンスを静脈内に接種した。薬剤
は感染直後に１回投与した。薬効は感染７日後のマウス
の生存率から Reed and Muench法により算出されるＥＤ
₅₀値によって示した。

【０１００】

【表１７】 以上のようにこの発明の化合物（Ｉ）は低毒性で真菌に
対して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトルを有している
ので、ヒト及び家畜、家きんなどの真菌感染症の予防・
治療に用いることができる。またこの発明の化合物
（Ｉ）は農業用抗真菌剤としても用いることができる。

【０１０１】化合物（Ｉ）をヒトに投与する場合は、そ
れ自体、あるいは適当の薬理学的に許容される担体、賦
形剤又は希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的又は
非経口的に安全に投与することができる。投与量は感染
の状態、患者の年齢、性別、体重及び感受性差、投与の
ルート、時期及び間隔、有効成分の種類等によっても異
なり、特に限定されるものではない。しかし、例えばカ
ンディダ感染症の治療の目的で成人患者に投与する場
合、経口投与では、約０．１−１００mg／kg／日、好ま
しくは約１−５０mg／kg／日である。また、非経口投与
では、例えば、１ｇあたり通常約０．１−１００mg含有
する軟膏剤として用いることができる。

【０１０２】経口投与剤型としては、例えば、散剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤、舌下錠等が挙げられる。一
方、非経口投与剤型としては、軟膏、ローション剤、注
射剤、膣錠等が挙げられる。これらの製剤は、いずれも
医薬的に受容な固体又は液体の担体、賦形剤あるいは希
釈剤を用いて、常法によって製造することができる。ま
た、これらの製剤は、種類に応じて結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、安定化剤等を
添加することができる。

【０１０３】さらに、この発明の化合物（Ｉ）を農業用
抗真菌剤として使用する場合は、通常の農業用抗真菌剤
の製剤の型で用いることができる。使用量は、一般に、
化合物（Ｉ）又はその塩が１０アールあたり、約３〜３
００ｇ程度、好ましくは約１０〜１００ｇ程度となるよ
うに用いられる。また、使用濃度は、一般に有効成分が
約１０〜１００ｐｐｍの範囲となるようにすればよい。
また、使用方法としては、植物に直接散布、灌注等する
ことができる。さらに植物に安全かつ有効に使用される
ならば使用量、使用濃度あるいは使用方法を適宜変更し
てもよい。

【０１０４】その製剤の型としては、乳剤、油剤、噴霧
剤、水和剤、粉剤、錠剤等を挙げることができる。これ
らの製剤は、例えば、適当な液体担体に溶解するかもし
くは分散させるか、又は適当な固体担体と混合するかも
しくは吸着させる等常法に従って製剤化することができ
る。これらの製剤には各種の添加剤（例：乳化剤、懸濁
剤、展着剤、浸透剤、浸潤剤、粘漿剤、安定剤等）等を
用いることができる。

【０１０５】使用する液体担体としては、例えば、水、
アルコール類（例えば、メチルアルコール、エチルアル
コール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、エチレングリコール等）、エーテル類（例えば、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、脂肪族炭化水素
類（例えば、ケロシン、灯油、燃料油等）、芳香族炭化
水素類（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、メチレンクロリド、クロロホルム
等）、酸アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド等）、エステル類（例えば、酢酸エ
チル、酢酸ブチル等）、ニトリル類（例えば、アセトニ
トリル、ピロピオニトリル等）等の溶媒が適当であり、
これらは１種又は２種以上を適当な割合で混合して使用
することができる。

【０１０６】固体担体としては、植物性粉末（例えば、
大豆粉、たばこ粉、小麦粉等）、鉱物性粉末（例えば、
カオリン、ベントナイト等）、アルミナ、硫黄粉末、活
性炭等が用いられ、これらは１種又は２種以上を適当な
割合で混合して使用することができる。製剤中の化合物
（Ｉ）又はその塩の製剤中の濃度は、乳剤、水和剤等は
１〜８０重量％程度が適当であり、油剤、粉剤等として
は０．１〜１０重量％程度が適当であり、粒剤としては
５〜５０重量％程度が適当である。これらの濃度は使用
目的によって適宜変更してもよい。

【０１０７】

【実施例】以下参考例，実施例及び製剤例を記載し、本
発明を具体的に説明する。クロマトグラフィー中の溶媒
の比は容量比である。％は特記しない限り、重量パーセ
ントを意味する。 参考例１ （ＲＳ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１−メルカプトシクロプロピル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール（３００
mg）、無水酢酸（２．５ml）、ピリジン（２．５ml）及
び４−ジメチルアミノピリジン（１２２mg）の混合物を
８０℃で２０時間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残留
物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した。ろ液を水，
飽和食塩水で洗い、乾燥後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付して精製した。目的画分を
濃縮後、酢酸エチル−イソプロピルエ−テルから再結晶
すると（ＲＳ）−１−（１−アセチルチオシクロプロピ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフォニル）−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルアセ
テート（３２０mg）が淡黄色プリズム晶として得られ
た。

【０１０８】本品（２００mg）を、５０％酢酸水溶液
（８ml）中に分散させ、氷冷下で塩素ガスを２時間通じ
た。反応液を減圧下で濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて冷却した。析出する結晶をろ取すると（ＲＳ）−１
−（１−クロロスルホニルシクロプロピル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）エチルアセテート
（２００mg）が無色結晶として得られた。 m.p.163−165℃ IRνcm^-1(KBr):1755,1610,1500,1425,1375,1210¹ H-NMR (DMSO-d₆ )δ:0.50-0.70(1H,m),1.40-2.20(3H,
m),2.09(3H,s),5.39(1H,d,J=15Hz),5.83(1H,d,J=15Hz),
7.15-7.45(2H,m),7.80(1H,m),8.11(1H,s),8.45(1H,s)

【０１０９】参考例２ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メルカプト−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（１０ｇ），無水酢
酸（５０ml），ピリジン（１００ml），４−ジメチルア
ミノピリジン（４．２６ｇ）の混合物を８０℃で２４時
間加熱した。反応液を濃縮乾固し、残留物に酢酸エチル
を加え、不溶物をろ去した。

【０１１０】ろ液を水，飽和食塩水で洗い、乾燥後、濃
縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て精製すると（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルチオ−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルアセテ
ートが淡黄色固体として得られた。本品を、５０％酢酸
水溶液（１５０ml）に溶解し、氷冷下で塩素ガスを３時
間通じた。反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（１５０ml）に溶解して、水，重曹水で洗浄し、乾
燥、濃縮すると（２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロスルホニル
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルア
セテート（７．６ｇ）が淡褐色固体として得られた。 m.p.110−115℃ IRνcm^-1(KBr):1760,1615,1500,1365,1220,1165¹ H-NMR (CDCl₃ )δ:1.90(3H,dd,J=7Hz,J=2.6Hz),2.16(3
H,s),5.15(1H,q,J=7Hz),5.36(1H,d,J=15Hz),5.45(1H,d
d,J=15Hz,J=2.2Hz),6.85-7.00(2H,m),7.40(1H,m),7.92
(1H,s),7.94(1H,s)

【０１１１】実施例１ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド（0.73
ｇ）をジクロルメタン（15ml）に溶解し、氷冷下で塩素
（0.11ｇ）を含む四塩化炭素溶液(1.6ml) を加えた。反
応液を氷冷下で１時間かき混ぜた後、ジメチルアミンの
トルエン溶液（20％溶液，1.45ml）に加え、氷冷下で30
分間かき混ぜた。反応液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄)後
溶媒を留去すると、Ｎ，Ｎ−ジメチル−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタン〕スルフェンアミド（化合物１）の粗生成
物が得られた。

【０１１２】本品をアセトン（40ml）に溶解し、過マン
ガン酸カリウム飽和水溶液（３ml）を滴下した。沈殿を
ろ去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解して、水洗、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
１：３）に付して精製した後、酢酸エチル−イソプロピ
ルエ−テルから再結晶をおこなうとＮ，Ｎ−ジメチル−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタン〕スルホンアミド（化合物
２，127mg)が無色針状晶として得られた。 m.p.182 −183℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3400，1615，1500，1325，1145，112
0¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.16(3H,d,J=7Hz), 3.02(6H,s),
3.88(1H,q,J=7Hz),4.92(1H,s), 5.04(1H,dd,J=14Hz,
1.4Hz), 5.14(1H,d,J=14Hz), 6.68−6.85(2H,m), 7.25
−7.40(1H,m), 7.65(1H,s), 7.95(1H,s) 元素分析 Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓとして 計算値 Ｃ，46.66 ；Ｈ，5.03；Ｎ，15.55 測定値 Ｃ，46.59 ；Ｈ，4.95；Ｎ，15.67

【０１１３】実施例２ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド（0.50
ｇ）をジクロルメタン（20ml）に溶解し、氷冷下で塩素
（62mg）を含む四塩化炭素溶液(0.88ml)を滴下した。氷
冷下で20分間かき混ぜた後、反応液をｎ−ブチルアミン
（0.26ｇ) のジクロルメタン溶液（５ml）に加え、氷冷
下で30分間かき混ぜた。反応液を水洗し、乾燥後溶媒を
留去すると、Ｎ−ブチル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン〕スル
フェンアミド（化合物３）の粗生成物が得られた。

【０１１４】本品をアセトン（20ml）に溶解し、過マン
ガン酸カリウム飽和水溶液（４ml）を滴下した。反応液
をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル（30ml）を加えて分液し、有機層を水洗、乾燥した
後、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付して精製すると、Ｎ−ブチル−〔（２Ｒ，
３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−(1Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン〕スルホンアミド（化合物４，0.25g)が無色
油状物として得られた。本品を４Ｎ−塩化水素酢酸エチ
ル溶液で処理すると化合物４・塩酸塩(252mg) が無色粉
末として得られた。 m.p.146−152℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3400，3140，1610，1510，1420，132
0，1150，1130¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 0.90(3H,t,J=7Hz), 1.06(3H,d,J＝
7Hz), 1.20−1.60(4H,m), 3.04(2H,m), 3.70(1H,q,J=7H
z), 4.87(1H,d,J=14Hz), 5.22(1H,d,J＝14Hz), 6.87(1
H,m), 7.10-7.28(2H,m), 7.42(1H, NH), 7.71(1H,s),
8.56(1H,s) ＳＩＭＳ： 389 (MH⁺)

【０１１５】実施例３ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド（1.0g）
をジクロルメタン（20ml）に溶解し、氷冷下で塩素の四
塩化炭素溶液 (１Ｍ溶液，２ml) を滴下した。氷冷下で
20分間かき混ぜた後、反応液をシクロヘキシルアミン
(0.70ｇ) のジクロルメタン溶液（10ml）に加え、氷冷
下で30分間かき混ぜた。反応液を水洗し、乾燥後、濃縮
すると、Ｎ−シクロヘキシル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−
（１Ｈ−1,2,4 −トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ン〕スルフェンアミド（化合物５）の粗生成物(1.4ｇ)
が得られた。本品のうち 0.4ｇをシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
付して精製すると、化合物５（0.26ｇ）が無色飴状物と
して得られた。

【０１１６】¹H-NMR (CDCl₃)δ： 1.21(3H,d,J=7Hz),
1.0-2.20(10H,m), 2.66(1H,m), 3.20(1H,q,J=7Hz), 4.8
8(1H.dd.J ＝14Hz, J=1.2Hz), 5.10(1H.d.J＝14Hz),6.
17(1H,s), 6.68-6.84(2H,m), 7.38(1H,m), 7.70(1H,s),
7.95(1H,s)

【０１１７】実施例４ 実施例３で得られたＮ−シクロヘキシル−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン〕スルフェンアミド（化合物５）の粗生成物
（1.0g）をアセトン（50ml）に溶解し、過マンガン酸カ
リウム飽和水溶液(6.4ml) を滴下した。不溶物をろ去
し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、水、飽和食塩水での洗滌後、乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付して精
製すると、Ｎ−シクロヘキシル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
タン〕スルホンアミド（化合物６，0.64ｇ）が無色固体
として得られた。本品を塩化水素で処理した後、メタノ
ール−酢酸エチルから再結晶をおこなうと化合物６・塩
酸塩（0.62ｇ）が無色針状晶として得られた。 m.p.152 −169℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3150，2930，1610，1500，1420，132
0，1145，1130¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.08(3H,d,J=7Hz), 1.15-1.95(10
H,m), 3.23(1H,m),3.67(1H,q,J=7Hz), 4.92(1H,d,J=14H
z), 5.25(1H,d,J＝14Hz), 6.88(1H,m),7.10-7.30(2H,
m), 7.48(1H, NH), 7.79(1H,s), 8.68(1H,s)

【０１１８】実施例５ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(1.0g)，
塩素 (0.15ｇ）及びモルホリン（0.61ｇ）を用いて実施
例３と同様の反応をおこなうとＮ−〔（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−
ブチルスルフェニル〕モルホリン（化合物７，0.53ｇ）
が無色固体として得られた。 m.p.119−121℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3270，1610，1500，1278，1265，110
5¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.25(3H,d,J＝7.4Hz), 3.08(4H.
m), 3.42(1H,q,J＝7.4Hz), 3.75(4H,m), 4.86 (1H,
d,J＝14Hz), 5.10(1H,d,J＝14Hz), 5.81(1H.s.0H),6.7
6(2H,m), 7.39(1H,m), 7.74(1H,s), 7.88(1H,s)

【０１１９】実施例６ 実施例５で得られた、４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4
−ジフルオロフェニル−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスルフ
ェニル〕モルホリン（化合物７、0.5g) を実施例４と同
様に過マンガン酸カリウムで酸化すると、４−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−ブチルスルホニル〕モルホリン（化合物
８，0.32ｇ）が無色針状晶として得られた。 m.p.157−158℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3410，1620，1600，1505，1340，125
5，1155，1130¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.18(3H,d,J=7.2Hz), 3.35−3.60(4
H,m), 3.64−4.00(4H,m), 3.83(1H,q,J=7.2Hz), 5.01(1
H,dd,J=14Hz, J=1.4Hz), 5.04(1H,s),5.21(1H,d,J ＝14
Hz), 6.68−6.85(2H,m), 7.23-7.40(2H,m), 7.70(1H,
s),7.89(1H,s) 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓとして 計算値 Ｃ，47.75 ；Ｈ，5.01；Ｎ，13.92 測定値 Ｃ，47.87 ；Ｈ，5.18；Ｎ，14.00

【０１２０】実施例７ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(2.0g)，塩素
(0.31ｇ）及びシクロプロピルアミン（0.80ｇ）を用い
て実施例３と同様の反応をおこない、Ｎ−シクロプロピ
ル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド（化
合物９）を得た。本品を実施例４と同様に、過マンガン
酸カリウムで酸化するとＮ−シクロプロピル〔（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタン〕スルホンアミド（化合物10）が無色
固体として得られた。本品を塩化水素で処理すると、10
・塩酸塩(221mg) が無色針状晶として得られた。 m.p.141−153℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3430，3100，1620，1505，1425，132
0，1150，1140¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ：0.40-0.80(4H,m), 1.09(3H,d,J=7
Hz), 2.57(1H,m),3.86(1H,q,J=7Hz), 4.88(1H,d,J=14H
z), 5.30(1H,d,J=14Hz), 6.89(1H,m),7.10-7.30(2H,
m), 7.7−7.95(1H,NH), 7.82(1H,s), 8.71(1H,s)

【０１２１】実施例８ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(2.0g)，塩素
(0.31ｇ）及び40％ジメチルアミンメタノール溶液（1.
62ｇ）を用いて実施例３と同様の反応を行うと、Ｎ−メ
チル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド
（化合物11）の粗生成物が得られた。本品を実施例４と
同様に、過マンガン酸カリウム飽和水溶液（18ml）を用
いて酸化するとＮ−メチル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−
（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ン〕スルホンアミド（化合物12）が無色固体として得ら
れた。本品を塩化水素で処理した後、メタノール−酢酸
エチルから再結晶を行うと12・塩酸塩(584mg) が無色針
状晶として得られた。 m.p.148−163℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3100，1615，1500，1420，1320，115
0，1130¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ：1.07(3H,d,J=7Hz), 2.69(3H,br-
s), 3.75(1H,q,J＝7Hz),4.89(1H,d,J＝14Hz), 5.26(1H,
d,J＝14Hz), 6.88(1H,m), 7.10-7.28(2H,m), 7.35(1H,
m,NH), 7.84(1H,s), 8.75(1H,s)

【０１２２】実施例９ ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(1.0g)，塩素
(0.15ｇ）及び70％エチルアミンエタノール溶液（0.46
ｇ）を用いて実施例３と同様の反応を行うと、Ｎ−エチ
ル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド（化
合物13）の粗生成物が得られた。本品を実施例４と同様
に、過マンガン酸カリウム飽和水溶液（17ml）を用いて
酸化するとＮ−エチル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ
− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン〕ス
ルホンアミド（化合物14）が無色固体として得られた。
本品を塩化水素で処理した後、酢酸エチルから再結晶を
行うと14・塩酸塩(172mg) が無色粉末として得られた。
また、第２晶として61mgが得られた。 m.p.128−140℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3125，1615，1500，1420，1320，115
5，1135¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ:1.07(3H,d,J=7Hz), 1.12(3H,t,J=7
Hz), 3.09(2H,m),3.70(1H,q,J=7Hz), 4.88(1H,d,J=14H
z), 5.24(1H,d,J＝14Hz), 6.87(1H,m),7.10−7.30(2H,
m), 7.45(1H,m,NH), 7.76(1H,s), 8.63(1H,s)

【０１２３】実施例10 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(1.0g)，
塩素 (0.15ｇ）及びｎ−プロピルアミン（0.42ｇ）を用
いて実施例３と同様の反応を行うと、Ｎ−プロピル−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド（化合物
15）の粗生成物が得られた。本品を実施例４と同様に、
過マンガン酸カリウム飽和水溶液（16ml）を用いて酸化
するとＮ−プロピル−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン〕スル
ホンアミド（化合物16）が無色固体として得られた。本
品を塩化水素で処理した後、メタノール−酢酸エチルか
ら再結晶を行うと16・塩酸塩(638mg）が無色鱗片状晶と
して得られた。 m.p.149−164℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3130，1615，1500，1420，1320，115
0，1130¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 0.90(3H,t,J＝７Hz), 1.07(3H,
d,J＝７Hz),1.50(2H,q,J＝7Hz), 3.01(2H,m), 3.70(1
H,q,J＝7Hz), 4.89(1H,d,J＝15Hz),5.26(1H,d,J＝15H
z), 6.88(1H,m), 7.10−7.30(2H,m), 7.46(１H,m,N
H),7.79(1H,s),8.69(1H,s)

【０１２４】実施例11 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(3.0g)を
ジクロルメタン（40ml）に溶解し、氷冷下で塩素（0.46
ｇ）を含む四塩化炭素溶液(6.6ml）を滴下した。反応液
を氷冷下で５分間かき混ぜた後、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペラジン（2.45ｇ）を加え、続いてトリエチル
アミン（1.47ml）を滴下した。反応液を氷冷下で15分間
かき混ぜた後、水洗、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル
＝１：２）に付して精製すると、Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−
トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスルフェニル〕
ピペラジン（化合物17，3.0g）が無色固体として得られ
た。 m.p.116−117℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3170，1710，1618，1500，1420，113
0¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.24(3H,d,J＝7Hz), 1.47(9H,s),
3.03(4H,m), 3.41(1H,q,J＝7Hz), 3.50(4H,m), 4.85(1
H,d,J＝14Hz), 5.10(1H,d,J＝14Hz),5.72(1H,s),6.75(2
H,m), 7.37(1H,m), 7.73(1H,s), 7.87(1H,s)

【０１２５】実施例12 実施例11で得られる１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチルスルフェニル〕ピペラジン
（化合物17、2.0ｇ）をアセトン（50ml）に溶解し、過
マンガン酸カリウム飽和水溶液（16ml）を用いて酸化す
ると１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）
−２−ブチルスルフェニル〕ピペラジン（化合物18，0.
95ｇ）が無色粉末として得られた。 ＩＲνcm ^-1 (KBr)：3420，1695，1615，1500，1420，1
360，1245，1165，1135¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.08(3H,dd,J＝7Hz, J＝2.4Hz), 1.
46(9H,s), 3.05−3.26(5H,m), 3.45−3.65(4H,m), 4.67
(1H,d,J=14Hz), 5.36(1H,d,J＝14Hz),6.00(1H,s,OH),
6.70−6.90(2H,m), 7.40−7.55(1H,m), 7.83(1H,s), 7.
93(1H,s)

【０１２６】実施例13 実施例11で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチルスルフェニル〕ピペラジン
（化合物17、2.9ｇ）をジクロルメタン（60ml）に溶解
し、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸（3.20ｇ）を少量づ
つ加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を重曹水で洗
い、乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に
付して精製し、目的分画を濃縮すると１-t−ブトキシカ
ルボニル−４−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4
−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスルホニル〕
ピペラジン（化合物19，1.98ｇ）が無色固体として得ら
れた。 m.p.106−110℃ IRνcm ^-1 (KBr):3530,1705,1615,1500,1420,1320,1140¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.15(3H,d,J＝7Hz), 1.48(9H,s),
3.30-3.65(8H,m),3.82(1H,q,J=7Hz), 5.01(1H,d,J=14H
z), 5.03(1H,s), 5.22(1H,d,J＝14Hz),6.68−6.83(2H,
m), 7.24−7.38(1H,m), 7.70(1H,s), 7.89(1H,s)

【０１２７】実施例14 実施例13で得られた１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチルスルホニル〕ピペラジン（化
合物19、1.9 ｇ）を酢酸エチル（50ml）に溶解し、４Ｎ
−塩酸酢酸エチル溶液（25ml）を加えて室温で30分間か
き混ぜた。反応液を濃縮乾固し、残留物をメタノール−
酢酸エチルから結晶化すると１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブ
チルスルホニル〕ピペラジン（化合物20）・二塩酸塩
（1.72ｇ）が無色固体として得られた。 IRνcm ^-1 (KBr)：3430，1610，1500，1420，1330，130
0，1140，1130¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ：1.08(3H,d,J=7Hz), 3.18(4H,m),
3.63(4H,m), 4.00(1H,d,J＝7Hz), 4.88(1H,d,J＝14H
z), 5.20(1H,d,J＝14Hz), 6.70−7.00(2H,m), 7.77(1
H,s), 8.57(1H,s)

【０１２８】実施例15 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(1.5g)をジク
ロルンメタン（40ml）に溶解し、氷冷下で塩素（0.23
ｇ）を含む四塩化炭素溶液(3.3ml）を滴下した。反応液
を氷冷下で５分間かき混ぜた後、４−ブロモアニリン
（1.34ｇ）を加え、続いてトリエチルアミン（0.72ml）
を滴下した。反応液を氷冷下で15分間かき混ぜた後、水
洗、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に付し
て精製すると、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド（化合物21，1.
62ｇ）が淡褐色固体として得られた。 IRνcm ^-1 (KBr)：3380，1610，1590，1500，1480，127
0¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.07(3H,d,J=7Hz), 3.34(1H,dq,J
＝1.4Hz, J=7Hz),4.93(1H,d,J=14Hz), 5.00(1H,s), 5.1
4(1H,d,J＝14Hz), 6.68-6.82(2H,m),6.96(2H,dt,J=2H
z, J=9Hz), 7.33(2H,dt,J=2Hz, J=9Hz), 7.30-7.50(1H,
m),7.81(1H,m), 7.84(1H,s)

【０１２９】実施例16 実施例15で得られたＮ−（４−ブルモフェニル）−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンアミド（1.31
ｇ）をジクロルメタン（40ml）に溶解し、氷冷下でｍ−
クロロ過安息香酸（1.75ｇ）を少量づつ加え、室温で14
時間かき混ぜた。反応液を重曹水で洗い、乾燥後、濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に付して精製し、目
的分画を濃縮するとＮ−（4-ブロモフェニル）−〔（２
Ｒ,3Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタン〕スルホンアミド（化合物22）が無色
固体として得られた。本品を、塩化水素で処理した後、
メタノール−酢酸エチルから再結晶すると、22・塩酸塩
(868mg）が無色プリズム晶として得られた。 m.p.164−178℃ IRνcm ^-1 (KBr)：1615，1590，1490，1420，1330，115
0，1135¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ： 1.06(3H,d,J＝７Hz), 3.78(1H,
q.J＝７Hz), 4.82 (1H,d,J＝14Hz), 5.32(1H,d,J＝14H
z), 6.87(1H,m), 7.04−7.25(2H,m),7.27(2H,d,J＝9H
z), 7.56(2H,d,J＝9Hz), 7.75(1H,s), 8.62(1H,s)

【０１３０】実施例17 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル
−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール
−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド(1.5g)，塩素
（0.23ｇ）Ｎ−フェニルピペラジン（1.05ｇ）およびト
リエチルアミン（0.72ml）を用いて実施例15と同様の反
応を行うと、１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,
2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスルフェ
ニル〕−４−フェニルピペラジンが得られた。本品をア
セトン（70ml）に溶解し、過マンガン酸カリウム飽和水
溶液（70ml）を加えて酸化した。反応液をろ過し、ろ液
を濃縮後、酢酸エチル溶液にして水洗、乾燥、濃縮の
後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）に付して精製すると１−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−(2,4−ジフルオロフェニル−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブチルスルホニル〕−４−フェニルピペラジ
ン（化合物23，312mg)が淡黄色粉末として得られた。 m.p.135−137℃ IRνcm ^-1 (KBr)：3430，1615，1600，1500，1340，128
0，1130¹ H-NMR (CDCl₃)δ： 1.20(3H,d,J＝7Hz), 3.27(4H,m),
3.64(4H,m), 3.86(1H,q,J＝7Hz), 5.03(1H,s), 5.03(1
H,dd,J=14Hz, J＝1Hz), 5.23(1H,d,J＝14Hz), 6.68-6.
85(2H,m), 6.90-7.02(3H,m), 7.28-7.40(3H,m), 7.69(1
H,s),7.90(1H,s)

【０１３１】実施例18 実施例14で得られた１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ
− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスル
ホニル〕ピペラジン・二塩酸塩（化合物20、0.20ｇ）を
ジクロルメタン（10ml）中に分散させ、氷冷下でトリエ
チルアミン（0.20ml）及び塩化４−トリフルオロメチル
ベンゾイル（0.13ｇ）を加えた。室温で30分間かき混ぜ
た後、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに
溶解して、水洗、乾燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグ
ラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：３）に
付して精製した。目的分画を濃縮し、塩化水素で処理し
た後、イソプロピルエーテルを加えると１−〔（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブチルスルホニル〕−４−(4−トリフルオロ
メチルベンゾイル）ピペラジン（化合物24)・塩酸塩（16
7mg)が無色粉末として得られた。 IRνcm ^-1 (KBr)：3420，1630，1610，1500，1435，132
0，1120¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ：1.04(3H,d,J=7Hz), 3.30-3.85(8
H,m), 3.89(1H,q.J＝7Hz), 4.88(1H,d,J＝14Hz), 5.19
(1H,d,J＝14Hz), 6.91(1H,m), 7.08−7.28(2H,m), 7.
68(2H,d,J＝8Hz), 7.69(1H,s), 7.84(2H,d,J＝8Hz),
8.52(1H,s)

【０１３２】実施例19 実施例14で得られた１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ
− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスル
ホニル〕ピペラジン・二塩酸塩（化合物20、0.40ｇ）を
ジクロルメタン（10ml）中に分散させ、氷冷下でトリエ
チルアミン（0.40ml）及び無水酢酸（0.13ｇ）を加え
た。氷冷下で30分間かき混ぜた後、反応液を水洗し、乾
燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液
ジクロルメタン−メタノール＝20：１）に付して精製し
た。目的分画を濃縮し、塩化水素で処理した後、イソプ
ロピルエーテルを加えると１−アセチル−４−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニル）−３−
ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−２−ブチルスルホニル〕ピペラジン（化合物2
5）・塩酸塩（336mg)が無色粉末として得られた。 IR νcm ^-1 (KBr)：3430，1615，1500，1420，1315，11
40¹ H-NMR (DMSO-d₆)δ：1.04(3H,d,J=7Hz), 2.03(3H,s),
3.20-3.60(8H,m),3.88(1H,q.J=7Hz), 4.89(1H,d,J=15H
z), 5.20(1H,d,J＝15Hz), 6.90(1H,m),7.10−7.25(2H,
m), 7.78(1H,s), 8.60(1H,s)

【０１３３】実施例20 実施例14で得られた１−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4
−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ
− 1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ブチルスル
ホニル〕ピペラジン・二塩酸塩（化合物20、0.40ｇ）と
３−クロロメチル−４−メチル−４Ｈ−1,2,4 −トリア
ゾール・塩酸塩(255mg）をメタノール（６ml）に溶解
し、１Ｎ−ナトリウムメチラートメタノール溶液（3.69
ml）を加えて70℃、14時間加熱した。反応液を濃縮し、
残留物をジクロルメタン（30ml）に溶解し、水洗後、乾
燥、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶すると１
−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２,4−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ− 1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブチルスルホニル〕−４−（４
−メチル−４Ｈ−1,2,4 −トリアゾール−３−イルメチ
ル）ピペラジン（化合物26，108mg)が淡黄色結晶として
得られた。 m.p.210−211℃ IR νcm ^-1 (KBr)：3430，1615，1530，1500，1320，12
70，1140，1120¹ H-NMR (CDCl₃)δ：1.16(3H,d,J=7Hz), 2.67(3H,d,J=7H
z), 3.50(4H,m),3.77(3H,s), 3.82(2H,s), 5.00(1H,d,J
＝14Hz), 5.03(1H,s), 5.20(1H,d,J=14Hz), 6.68−6.84
(2H,m), 7.25−7.40(1H,m), 7.69(1H,s), 7.88(1H,s),
8.12(1H,s)

【０１３４】実施例21 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ），塩素（０．３１ｇ）ピロリジン（１．０
ｇ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うと、１−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブチルスルフェニル〕ピロ
リジン（化合物２７）が得られた。本品をアセトン（７
０ml）に溶解し、過マンガン酸カリウム飽和水溶液（５
０ml）を加えて酸化した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮
後、酢酸エチル溶液にして水洗、乾燥、濃縮の後、シリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：２）に付して精製すると１−［（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブチルスルホニル］ピロリジン（化合物２
８，０．５８ｇ）が無色針状晶として得られた。 m.p.149−150℃ IR νcm^-1（KBr):1610,1500,1320,1185,1320¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:1.20(3H,d,J=7Hz),1.98(4H,m),3.50
(4H,m),3.89(1H,q,J=7Hz),4.94(1H,s),5.04(1H,d,J=15H
z),5.16(1H,d,J=15Hz),6.67-6.84(2H,m),7.33(1H,m),7.
65(1H,s),7.98(1H,s)

【０１３５】実施例22 （ＲＳ）−１−（１−クロロスルホニルシクロプロピ
ル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルアセ
テート（５０mg）をジクロルメタン（５ml）中に分散
し、ｎ- ブチルアミン（８０mg）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（１３．８mg）を加えて室温で１４時間かき
混ぜた。反応液に酢酸エチル（３０ml）を加えて水洗
し、乾燥、濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に付し
て精製した。目的画分を濃縮後、イソプロピルエーテル
から再結晶を行うと（ＲＳ）−１−（１−Ｎ−ブチルス
ルファモイルシクロプロピル）−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）エチルアセテート（化合物２９，１１m
g）が無色針状晶として得られた。 m.p.119−121℃ IR νcm^-1 (KBr):1750,1690,1510,1365,1290,1265,121
0,1135¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:0.84(3H,t,J=7Hz),0.75-1.70(8H,m),
2.07(3H,s),2.55(1H,m),2.83(2H,m),5.52(1H,d,J=14H
z),6.11(1H,d,J=14Hz),6.84-7.10(2H,m),7.54(1H,m),7.
97(1H,s),8.39(1H,s)SIMS(m/z):443(MH⁺ )

【０１３６】実施例23 （２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロスルホニル−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチルアセテート（０．
５ｇ）をジクロルメタン（１５ml）に溶解し、氷冷下で
１−フェニルピペラジン（０．２７ｇ）を加えた。反応
液を氷冷下で１０分間かき混ぜた後、濃縮し、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸
エチル＝１：２→酢酸エチル）に付して精製すると第一
溶出分として１−［３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブテン−２−イルスルホニル］−４−フェニ
ルピペラジン（異性体Ｂ，化合物３１，０．０５ｇ）が
淡褐色固体として得られた。また第２溶出分として１−
［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−
２−イルスルホニル］−４−フェニルピペラジン（異性
体Ａ，化合物３０，０．１８ｇ）が淡褐色固体として得
られた。 異性体Ａ IR νcm^-1(neat):1590,1500,1330,1260,1220,1160,1130¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：2.43(3H,s),3.15(4H,m),3.32(4H,
m),4.95(1H,d,J=15Hz),5.24(1H,d,J=15Hz),6.65-7.00(6
H,m),7.20-7.35(2H,m),7.70(1H,s),7.89(1H,s) 異性体Ｂ IR νcm^-1(neat):1590,1500,1330,1260,1220,1160,1135¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：1.89(3H,s),3.30(4H,m),3.57(4H,
m),5.49(1H,d,J=15Hz),5.90(1H,d,J=15Hz),6.75-7.10(6
H,m),7.25-7.40(2H,m),7.79(1H,s),7.94(1H,s)

【０１３７】実施例24 （２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロスルホニル−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチルアセテート（１２
５mg）をジクロルメタン（４ml）に溶解し、氷冷下でｎ
- ブチルアミン（２３mg）を加えた。反応液を氷冷下で
２０分間かき混ぜた後、濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル＝１：
２→酢酸エチル）に付して精製すると第一溶出分として
Ｎ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブテン−２−スルホンアミド（異性体Ｂ，化合物３
３，１０mg）が無色油状物として得られた。また第二溶
出分としてＮ−ブチル−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブテン−２−スルホンアミド（異性体Ａ，
化合物３２，４５mg）が無色固体として得られた。 異性体Ａ m.p.120−121℃ IR νcm^-1(neat):1610,1590,1500,1420,1330,1270,116
0,1140,1120¹ H-NMR(CDCl₃ )δ：0.90(3H,t,J=7Hz),1.20-1.55(4H,
m),2.45(3H,s),2.94(2H,m),4.14(1H,t,J=6Hz,NH),4.98
(1H,d,J=15Hz),5.23(1H,d,J=15Hz),6.70-6.90(3H,m),7.
72(1H,s),7.88(1H,s) 異性体Ｂ IR νcm^-1(neat):1610,1505,1420,1320,1270,1165,114
0,1120¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:0.97(3H,t,J=7Hz),1.25-1.65(4H,m),
1.93(3H,s),3.18(2H,m),5.45-5.80(3H,m),6.75-7.05(3
H,m),7.82(1H,s),7.85(1H,s)

【０１３８】実施例25 （２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロスルホニル−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチルアセテート（３．
０ｇ）をジクロルメタン（１５ml）に溶解し、氷冷下で
ジメチルアミン（０．６ｇ）を加えた。反応液を氷冷下
で１０分間かき混ぜた後、濃縮し、残留物をシリカゲル
グロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル＝
１：２→酢酸エチル）に付して精製すると第一溶出分と
してＮ，Ｎ−ジメチル−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブテン−２−スルホンアミド（異性体Ｂ，
化合物３５，０．４８ｇ）が淡黄色油状物として得られ
た。また第二溶出分としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブテン−２−
スルホンアミド（異性体Ａ，化合物３４，０．８０ｇ）
が淡黄色油状物として得られた。 異性体Ａ IR νcm^-1(neat):1630,1605,1500,1420,1330,1270,116
0,1135,1120¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:2.40(3H,s,),2.73(6H,s),4.95(1H,d,
J=15Hz),5.24(1H,d,J=15Hz) ,6.65-6.85(3H,m),7.69(1
H,s),7.89(1H,s) 異性体Ｂ IR νcm^-1(neat):1630,1605,1500,1420,1335,1265,116
0,1135,1120¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:1.85(3H,s),2.99(6H,s),5.51(1H,d,J
=15Hz),5.87(1H,d,J=15Hz),6.75-7.00(3H,m),7.77(1H,
s),7.98(1H,s)

【０１３９】実施例26 （２Ｒ，３Ｒ）−３−クロロスルホニル−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチルアセテート（２．
０ｇ）をジクロルメタン（３０ml）に溶液を、−３０℃
に冷却し、アンモニアを１０分間導入した。窒素を導入
してアンモニアを除いた後、反応液に酢酸エチル（５０
ml）加え、析出結晶をろ取した。本結晶をメタノールか
ら再結晶すると３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブテン−２−スルホンアミド（異性体Ａ，化合物３
６，０．５４ｇ）が無色結晶として得られた。

【０１４０】またろ液を減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチル）に付して
精製し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶
を行うと３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブテン−２−スルホンアミド（異性体Ｂ，化合物３７，
０．６０ｇ）が無色結晶として得られた。 異性体Ａ m.p.240−247℃ IR νcm^-1(KBr):3220,1610,1590,1500,1420,1320,1270,
1160,1130¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ:2.36(3H,s,),5.11(1Hd,J=15Hz),5.
29(1H,d,J=15Hz),6.75-6.95(2H,m),7.00-7.20(1H,m),7.
13(2H,s,NH₂ ),7.88(1H,s),8.19(1H,s) 異性体Ｂ m.p.152-153℃ IR νcm^-1(KBr):3300,1610,1585,1505,1325,1170,1130¹ H-NMR(DMSO-d₆ )δ:1.99(3H,s),5.57(1H,bs),5.29(1H,
br),6.09(2H,s,NH₂ ),6.76-6.96(3H,m),7.81(1H,s),7.9
0(1H,s)

【０１４１】実施例27 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド
（３．０ｇ），塩素（０．４７ｇ），２，２，２−トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩（２．１５ｇ）及びトリエ
チルアミン（４．０４ml）を用いて実施例１５と同様の
反応を行うと、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スルフェンア
ミド（化合物３８）の粗生成物が得られた。本品をアセ
トン（８０ml）に溶解し、過マンガン酸カリウム飽和水
溶液（３０ml）を加えて酸化した後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液 ヘキサン−酢酸エチル＝１：
２）に付して精製するとＮ−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スル
ホンアミド（化合物３９，1.91ｇ）が無色粉末として得
られた。 IR νcm^-1(KBr):1615,1500,1330,1275,1135¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:1.18(3H,d,J=7Hz),3.80-3.96(3H,m),
4.93(1H,dd,J=15Hz,J=1.2Hz),5.43(1H,d,J=15Hz),5.45
(1H,br),5.63(1H,m),6.70-6.85(2H,m),7.20-7.35(1H,
m),7.77(1H,s),7.79(1H,s)

【０１４２】実施例28 ビス〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル〕ジスルフィド
（１．０ｇ），塩素（０．１６ｇ），３−アミノメチル
−４−メチル−４Ｈ−１，２，４，−トリアゾール
（０．４７ｇ）及びトリエチルアミン（０．６１ml）を
用いて実施例１５と同様の反応を行うと、Ｎ−（４−メ
チル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメチ
ル）−〔（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタン〕スルフェンア
ミド（化合物４０）の粗生成物が得られた。本品をアセ
トン（５０ml）に溶解し、過マンガン酸カリウム飽和水
溶液（８．５ml）を加えて酸化した後シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１：
２）に付して精製するとＮ−（４−メチル−４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イルメチル）−〔（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−ブタン〕スルホンアミド（化合物４１，
102mg ）が淡黄色粉末として得られた。 IR νcm^-1(KBr):1615,1500,1310,1270,1140¹ H-NMR(CDCl₃ )δ:1.24(3H,d,J=7Hz),3.83(3H,s),4.00
(1H,q,J=7Hz),4.68(2H,d,J=6z),4.95(1H,d,J=15Hz),5.3
2(1H,s),5.40(1H,d,J=15Hz)),6.68-6.85(2H,m),7.13(1
H,t,J=6Hz),7.32(1H,m),7.67(1H,s),7.92(1H,s),8.13(1
H,s）

【０１４３】実施例29 （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（０．５４ｇ）をジクロ
ルメタン（１０ｍｌ）に加え、氷冷下でトリエチルアミ
ン（０．２８ｍｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル
（０．１５ｍｌ）を滴下した。滴下後室温で１５分間か
き混ぜた。水（２０ｍｌ）を加えてジクロルメタン（３
０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗（水２０ｍｌ）し、
乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（２．９×３０ｃｍ，
溶出液，酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し
た。目的分画を濃縮すると化合物４９（０．５２ｇ）が
無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.04(3H,d,J=6.6Hz), 3.07(3H,s),
4.12-4.21(1H,m), 4.81(1H,d,J=14Hz), 4.97(1H,d,J=14
Hz), 5.28(1H,d,J=10Hz), 6.69-6.82(2H,m), 7.27-7.39
(1H,m), 7.79(2H,s) 本品（０．５ｇ）を酢酸エチル中、４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチルで処理すると４９・塩酸塩（０．５５ｇ）が無
色プリズム晶として得られた。 m.p.159−161℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，４０．７８；Ｈ，４．４８；Ｎ，１４．６
３ 実測値：Ｃ，４０．６０；Ｈ，４．４４；Ｎ，１４．５
２

【０１４４】実施例30 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（０．５４ｇ）と２，４−ジフルオロベンゼンスルホニ
ルクロライド（０．４２ｇ）との反応をトリエチルアミ
ン（０．２８ｍｌ）存在下に行なうと化合物５０（０．
３９ｇ）が無色油状物として得られた。¹ Ｈ-NMR(CDCl₃ ) δ:0.73(3H,d,J=6.8Hz), 4.05-4.13(1
H,m), 4.85(1H,d,J=14Hz), 4.97(1H,d,J=14Hz), 5.28(1
H,s), 5.47(1H,d,J=10Hz), 6.68-6.73(2H,m), 6.93-7.0
9(2H,m), 7.28-7.36(1H,m), 7.79(1H,s), 7.81(1H,s),
7.93-8.04(1H,m) 本品（０．３８ｇ）を酢酸エチル中、４Ｎ−塩化水素−
酢酸エチルで処理すると５０・塩酸塩（０．４ｇ）が無
色粉末晶として得られた。 m.p.120−122℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｆ₄ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，４４．９６；Ｈ，３．５６；Ｎ，１１．６
５ 実測値：Ｃ，４５．２７；Ｈ，３．５８；Ｎ，１１．５
７

【０１４５】実施例31 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（０．８ｇ）と４−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ド（０．７４ｇ）との反応をトリエチルアミン（０．４
２ｍｌ）存在下で行うと化合物５１（０．９６ｇ）が淡
黄色針状晶として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.67(3H,d,J=7Hz), 4.06-4.21(1H,
m), 4.81(1H,d,J=14Hz),4.96(1H,d,J=14Hz), 5.48(1H,
d,J=10Hz), 6.68-6.82(2H,m), 7.22-7.34(1H,m),7.82(2
H,s), 8.12(2H,d,J=9Hz), 8.40(2H,d,J=9Hz) ｍ．ｐ．１４６−１４７℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｆ₂ Ｎ₅ Ｏ₅ Ｓとして 計算値：Ｃ，４７．６８；Ｈ，３．７８；Ｎ，１５．４
５ 実測値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，３．８２；Ｎ，１５．１
７

【０１４６】実施例32 化合物５１（０．４５ｇ）、塩化第二鉄（２ｍｇ）、活
性炭（１０ｍｇ）とメタノール（６ｍｌ）の混合液にヒ
ドラジン−水和物（１００μｌ）を加えて１０時間加熱
還流した。冷後、不溶分をろ過して除き、減圧下で溶媒
を留去した。残留物に水（２０ｍｌ）を加えてジクロル
メタン（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗（水２０
ｍｌ）し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．
５×３０ｃｍ，溶出液，酢酸エチル：メタノール＝１
５：１）で精製した。目的分画を濃縮すると化合物５２
（０．２ｇ）が淡黄色粉末として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.67(3H,d,J=6.6Hz), 3.05-3.40(2
H,bs), 3.90-4.01(1H,m),4.84(2H,s), 4.93(1H,d,J=10H
z), 5.12(1H,s), 6.66-6.79(4H,m), 7.23-7.35(1H,m),
7.71(2H,d,J=8Hz), 7.76(1H,s), 7.79(1H,s) ＳＩＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝４２４

【０１４７】実施例33 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチルアミノ−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（０．５６ｇ）と塩化メタンスルホニル（０．１５
ｇ）との反応をトリエチルアミン（０．２８ｍｌ）の存
在下で行うと化合物５３（０．５ｇ）が無色プリズム晶
として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.04(3H,d,J=7Hz), 2.85(3H,s), 3.
13(3H,s), 4.48(1H,q,J=7Hz), 4.67(1H,d,J=14Hz), 5.1
5(1H,d,J=14Hz), 5.17(1H,s), 6.69-6.79(2H,m),7.31-
7.42(1H,m), 7.77(1H,s), 7.84(1H,s) m.p.56−58℃ 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ・１／２Ｈ₂ Ｏと
して 計算値：Ｃ，４５．５２；Ｈ，５．１８；Ｎ，１５．１
６ 実測値：Ｃ，４５．８０；Ｈ，４．８８；Ｎ，１４．９
５ ＳＩＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝３６１

【０１４８】実施例34 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−メチルアミノ−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（０．５６ｇ）と２，２，２−トリフルオロエタン
スルホニルクロライド（０．２２ｍｌ）との反応をトリ
エチルアミン（０．２８ｍｌ）の存在下で行うと化合物
５４（０．６９ｇ）が無色プリズム晶として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.07(3H,d,J=7.2Hz), 3.21(3H,s),
3.74(2H,q,J=9.2Hz), 4.46-4.61(2H,m), 5.20(1H,d,J=1
4Hz), 5.29(1H,s), 6.71-6.80(1H,m), 7.31-7.44(1H,
m), 7.78(1H,s), 7.83(1H,s) m.p.148−150℃ 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｆ₅ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓとして 計算値：Ｃ，４２．０６；Ｈ，４．００；Ｎ，１３．０
８ 実測値：Ｃ，４２．０５；Ｈ，３．９７；Ｎ，１２．９
５

【０１４９】実施例35 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（０．４２ｇ）と２，２，２−トリフルオロエタンスル
ホニルクロライド（０．２２ｍｌ）との反応をトリエチ
ルアミン（０．２８ｍｌ）の存在下で行うと化合物５５
（０．４１ｇ）が無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.03(3H,d,J=7Hz), 3.77-4.03(2H,
m), 4.18-4.32(1H,m), 4.73(1H,d,J=14Hz), 4.97(1H,d,
J=14Hz), 5.39(1H,d,J=10Hz), 6.70-6.83(2H,m),7.29-
7.39(1H,m), 7.79(1H,s), 7.82(1H,s) 本品（０．４ｇ）を酢酸エチル中、４Ｎ−塩化水素−酢
酸エチルで処理すると５５・塩酸塩（０．４ｇ）が無色
粉末晶として得られた。 m.p.180−182℃ 元素分析値 Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｆ₅ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，３７．３０；Ｈ，３．５８；Ｎ，１２．４
３ 実測値：Ｃ，３７．２９；Ｈ，３．３０；Ｎ，１２．１
９

【０１５０】実施例36 実施例29と同様にして（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（１．１３ｇ）と３−クロロプロパンスルホニルクロラ
イド（０．５４ｍｌ）との反応をトリエチルアミン
（０．６１ｍｌ）の存在下で行うと化合物５６（１．２
ｇ）が無色粉末として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.03(3H,d,J=6.8Hz), 2.26-2.41(2
H,m), 3.28(2H,t,J=7Hz),3.72(2H,t,J=7Hz), 4.06-4.23
(1H,m), 4.80(1H,d,J=14Hz), 4.99(1H,d,J=14Hz), 5.12
(1H,d,J=10Hz), 6.71-6.82(2H,m), 7.30-7.39(1H,m),
7.78(1H,s), 7.81(1H,s)

【０１５１】実施例37 化合物５６（０．７ｇ），２８％ナトリウムメチラート
メタノール溶液（０．５ｇ）とメタノール（２０ｍｌ）
の混液を９０分間加熱還流した。メタノールを減圧下で
留去し、残留物に水（２０ｍｌ）を加えた。１Ｎ−塩酸
で中和（ｐＨ６．５）した後、ジクロルメタン（５０ｍ
ｌ）で抽出した。抽出液を水洗（水２０ｍｌ）し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下で留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（２．９×３０ｃｍ，溶出
液，酢酸エチル）で精製した。目的分画を濃縮すると化
合物５７（０．２１ｇ）が無色粉末として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.04(3H,d,J=7Hz), 2.31-2.53(2H,
m), 3.03-3.51(3H,m), 3.81-3.92(1H,m), 4.28(1H,q,J=
7Hz), 4.66(1H,d,J=14Hz), 5.02(1H,d,J=14Hz), 5.08(1
H,s), 6.71-6.82(2H,m), 7.31-7.43(1H,m), 7.79(1H,
s), 7.84(1H,s) 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓとして 計算値：Ｃ，４８．３８；Ｈ，４．８７；Ｎ，１５．０
４ 実測値：Ｃ，４８．０９；Ｈ，４．９５；Ｎ，１４．９
８

【０１５２】実施例38 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ），塩素（０．３１ｇ），１−［４−［２−
（２−ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］ピ
ペラジン・二塩酸塩（２．９ｇ）及びトリエチルアミン
（３．１８ｍｌ）を用いて実施例１５と同様の反応を行
うと１−［４−［２−（２−ブチル）−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４
−イル］フェニル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタンスルフェニル］ピペラジンの粗生成物が得られ
た。本品をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、過マンガ
ン酸カリウム飽和水溶液（３２ｍｌ）を加えて酸化した
後、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチ
ル）に付して精製すると第一溶出分として１−［４−
［２−（２−ブチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニ
ル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン（化合物
４３，３７ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。また第
二溶出分として１−［４−［２−（２−ブチル）−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−４−イル］フェニル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）
−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタンスルホニル］ピペラジン（化合物４
２，７４３ｍｇ）が無色粉末として得られた。 化合物４２ m.p.142−144℃ IR νcm^-1(KBr): 1705, 1610, 1520, 1315, 1270, 114
0, 1115¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz), 1.20(3H,d,J=
7Hz), 1.39(3H,d,J=6.8Hz), 1.60-1.95(2H,m), 3.29(4
H,m), 3.65(4H,m), 3.86(1H,q,J=7Hz), 4.29(1H,m), 4.
99(1H,d,J=15Hz), 5.02(1H,s), 5.24(1H,d,J=15Hz), 6.
68-6.84(2H,m), 7.00(2H,d,J=9Hz), 7.32(1H,m), 7.45
(2H,d,J=9Hz), 7.62(1H,s), 7.71(1H,s), 7.90(1H,s) 化合物４３ m.p.87−95℃ IR νcm^-1(KBr): 1700, 1610, 1520, 1335, 1270, 1150¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz), 1.22(3H,d,J=
7Hz), 1.39(3H,d,J=6.8Hz), 1.60-1.98(2H,m), 3.65-4.
02(4H,m), 3.93(1H,q,J=7Hz), 5.05(1H,d,J=15Hz), 5.0
8(1H,s), 5.29(1H,d,J=15Hz), 6.03(1H,d,J=6.6Hz), 6.
08(1H,d,J=6.6Hz), 6.67-6.85(2H,m), 6.96(1H,d,J=9H
z), 7.32(1H,m), 7.46(2H,d,J=9Hz), 7.63(1H,s), 7.71
(1H,s), 7.90(1H,s)

【０１５３】実施例39 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（１．６２ｇ），塩素（０．２６ｇ），１−［４−［２
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
４−イル］フェニル］ピペラジン（２．４ｇ）及びトリ
エチルアミン（２．５７ｍｌ）を用いて実施例１５と同
様の反応を行うと１−［４−［２−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］
−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタンスルフェニル］
ピペラジンの粗生成物が得られた。本品をアセトン（５
０ｍｌ）に溶解し、過マンガン酸カリウム飽和水溶液
（３．５ｍｌ）を加えて酸化した後、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル１：２）
に付して精製すると１−［４−［２−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニ
ル］−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニ
ル］ピペラジン（化合物４４，２４１ｍｇ）が無色粉末
として得られた。 m.p.237−239℃ IR νcm^-1(KBr): 1710, 1610, 1520, 1320, 1270, 1145¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.03(4H,m), 3.
65(4H,m), 3.87(1H,q,J=7Hz), 4.46(2H,q,J=8.4Hz), 5.
04(1H,d,J=15Hz), 5.08(1H,s), 5.24(1H,d,J=15Hz), 6.
67-6.85(2H,m), 7.01(2H,d,J=9Hz), 7.32(1H,m), 7.43
(2H,d,J=9Hz), 7.71(1H,s), 7.91(1H,s)

【０１５４】実施例40 実施例14で得られた１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ンスルホニル］ピペラジン・二塩酸塩（化合物２０，
０．４０ｇ）及び２−クロロピリミジン（０．４９ｇ）
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＭｅ
メタノール溶液（３．３６ｍｌ）を加えて室温で２４時
間かき混ぜた。反応液を濃縮して酢酸エチルを加え、水
洗後、乾燥、減圧濃縮した。残留物にエーテルを加え、
析出した結晶を酢酸エチル−エーテルから再結晶すると
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−４
−（２−ピリミジニル）ピペラジン（化合物４５，１３
０ｍｇ）が無色粉末として得られた。 m.p.101−108℃ IR νcm^-1(KBr): 1610, 1580, 1500, 1360, 1320, 126
5, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.17(3H,d,J=7Hz), 3.53(4H,m), 3.
85(1H,q,J=7Hz), 3.96(4H,m), 5.02(1H,s), 5.03(1H,d
d,J=15Hz,J=1.6Hz), 5.23(1H,d,J=15Hz), 6.56(1H,t,J=
4.8Hz), 6.68-6.82(2H,m), 7.31(1H,m), 7.69(1H,s),
7.90(1H,s), 8.33(2H,d,J=4.8Hz)

【０１５５】実施例41 実施例27で得られたＮ−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スルホンア
ミド（化合物３９，０．５０ｇ），ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル（０．５０ｇ）及び、１Ｎ−ＮａＯＭｅメタ
ノール溶液（１．８１ｍｌ）をメタノール（１５ｍｌ）
に溶解し、６０℃で１８時間かき混ぜた。反応液を濃縮
して残留物に酢酸エチルを加え、水洗、乾燥、濃縮の後
シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロルメタ
ン−酢酸エチル＝１０：１）に付して精製した。目的画
分を濃縮し、エーテル−イソプロピルエーテルから再結
晶を行うとＮ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スル
ホンアミド（化合物４６，０．３１ｇ）が無色プリズム
晶として得られた。 m.p.122−123℃ IR νcm^-1(KBr): 1615, 1500, 1335, 1270, 1150, 1120¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.16(3H,s), 3.
62(1H,m), 3.91(1H,q,J=7Hz), 4.27(1H,m), 4.97(1H,
s), 5.05(1H,dd,J=15Hz,J=1.4Hz), 5.16(1H,d,J=15Hz),
6.68-6.84(2H,m), 7.32(1H,m), 7.68(1H,s), 7.90(1H,
s)

【０１５６】実施例42 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（３．０ｇ），塩素（０．４７ｇ），Ｎ−メチルベンジ
ルアミン（２．５６ｇ）を用いて実施例１５と同様の反
応を行うとＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブタン］スルホンアミド（化合物４７，
１．０７ｇ）が無色針状晶として得られた。 m.p.141−143℃ IR νcm^-1(KBr): 1610, 1500, 1325, 1270, 1150, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.19(3H,d,J=7Hz), 2.89(3H,s), 3.
91(1H,q,J=7Hz), 4.34(1H,d,J=14.5Hz), 4.59(1H,d,J=1
4.5Hz), 4.97(1H,s), 5.08(1H,dd,J=15Hz,J=1.4Hz), 5.
21(1H,d,J=15Hz), 6.68-6.86(2H,m), 7.23-7.52(6H,m),
7.67(1H,s), 7.98(1H,s)

【０１５７】実施例43 実施例８で得られたＮ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．３３
ｇ），ｐ−トルエンスルホン酸エチル（０．２９ｇ）及
び、１Ｎ−ＮａＯＭｅメタノール溶液（１．４３ｍｌ）
をメタノール（１３ｍｌ）に溶解し、７０℃で１３時間
かき混ぜた。反応液を濃縮して残留物に酢酸エチルを加
え、水洗、乾燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出後：ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）に付して
精製した。目的画分を濃縮し、エーテルから再結晶を行
うとＮ−エチル−Ｎ−メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタン］スルホンアミド（化合物４８，０．１３ｇ）
が無色プリズム晶として得られた。 m.p.160−162℃ IR νcm^-1(KBr): 1610, 1500, 1320, 1270, 1140, 1120¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.15(3H,d,J=7Hz), 1.26(3H,t,J=7.
3Hz), 2.98(3H,s), 3.20-3.55(2H,m), 3.84(1H,q,J=7H
z), 4.89(1H,s), 5.04(1H,d,J=15Hz), 5.14(1H,d,J=15H
z), 6.68-6.85(2H,m), 7.33(1H,m), 7.65(1H,s), 7.99
(1H,s)

【０１５８】実施例44 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ），塩素（０．３１ｇ），ベンジルアミン
（１．４９ｇ）を用いて実施例15と同様の反応を行うと
Ｎ−ベンジル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スル
ホンアミド（化合物５８，０．９５ｇ）が無色粉末とし
て得られた。 m.p.149−150℃ IR νcm^-1(KBr): 1615, 1500, 1320, 1270, 1200, 1135¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.77(1H,q,J=7H
z), 4.45(2H,m), 4.95(1H,d,J=14Hz), 5.09(1H,t,J=5.8
Hz), 5.35(1H,d,J=14Hz), 6.68-6.85(2H,m), 7.20-7.55
(6H,m), 7.70(1H,s), 7.84(1H,s)

【０１５９】実施例45 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（１．６ｇ），塩素（０．２５ｇ），アミノジフェニル
メタン（２．５６ｇ）を用いて実施例15と同様の反応を
行うと、Ｎ−ジフェニルメチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン］スルホンアミド（化合物５９，０．４５
ｇ）が無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.98(3H,d,J=7Hz), 3.50(1H,q,J=7H
z), 4.83(1H,dd,J=15Hz,J=1.2Hz), 5.18(1H,s), 5.25(1
H,d,J=15Hz), 5.85(1H,s), 6.60-6.78(2H,m), 7.15-7.6
0(11H,m), 7.60(1H,s), 7.80(1H,s) 本品を塩化水素で処理した後、エーテルを加えると化合
物５９・塩酸塩が淡黄色粉末として得られた。 m.p.120−128℃ ＩR νcm^-1(KBr): 1610, 1500, 1420, 1310, 1145

【０１６０】実施例46 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ），塩素（０．３１ｇ），ベラトリルアミン
（２．３５ｇ）を用いて実施例15と同様の反応を行う
と、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−［（２Ｒ，
３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒ
ドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）−２−ブタン］スルホンアミド（化合物６０，
０．９５ｇ）が無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 3.78(1H,q,J=7H
z), 3.89(3H,s), 3.90(3H,s), 4.38(2H,m), 4.93(1H,
s), 4.98(1H,d,J=15Hz), 5.32(1H,br), 5.36(1H,d,J=15
Hz), 6.70-6.95(5H,m), 7.30(1H,m), 7.72(1H,s), 7.88
(1H,s) 本品を塩化水素で処理した後、エーテルを加えると化合
物６０・塩酸塩が無色粉末として得られた。 m.p.134−157℃ IR νcm^-1(KBr): 1615, 1598, 1505, 1420, 1325, 127
0, 1160, 1140

【０１６１】実施例47 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（１．０ｇ），塩素（０．１５ｇ），Ｎ−メチルドデシ
ルアミン（１．４０ｇ）を用いて実施例１５と同様の反
応を行うと、Ｎ−ドデシル−Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブタン］スルホンアミド（化合物６１，
０．３０ｇ）が淡黄色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.88(3H,t,J=6.4Hz), 1.14(3H,d,J=
7Hz), 1.27(18H,m), 1.62(2H,m), 2.97(3H,s), 3.06-3.
44(2H,m), 3.85(1H,q,J=7Hz), 4.89(1H,s), 5.03(1H,d,
J=15Hz), 5.13(1H,d,J=15Hz), 6.68-6.84(2H,m), 7.33
(1H,m), 7.63(1H,s), 7.98(1H,s) 本品を塩化水素で処理した後、ヘキサンを加えると化合
物６１・塩酸塩が無色固体として得られた。 IR νcm^-1(KBr): 2930, 1610, 1500, 1320, 1140

【０１６２】実施例48 実施例８で得られたＮ−メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．４０
ｇ），プロパンギルブロミド（１．０ｇ）及び１Ｎ−Ｎ
ａＯＭｅ（６．９ｍｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解
し、室温で２４時間かき混ぜた。反応液に酢酸エチル
（１００ｍｌ）を加え、水洗、乾燥、濃縮の後シリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
＝１：２）に付して精製した。目的画分を濃縮し、酢酸
エチル−イソプロピルエーテルから再結晶を行うとＮ−
メチル−Ｎ−（２−プロピニル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ
−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタン］スルホンアミド（化合物６２，０．２９
ｇ）が無色プリズム晶として得られた。 m.p.143−145℃ IR νcm^-1(KBr): 2105, 1615, 1595, 1500, 1320, 1240¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.22(3H,d,J=7Hz), 2.40(1H,t,J=2.
4Hz), 3.09(3H,s), 3.92(1H,q,J=7Hz), 4.01(1H,dd,J=1
8.4Hz,J=2.4Hz), 4.33(1H,dd,J=18.2Hz,J=2.4Hz), 4.92
(1H,s), 5.03(1H,dd,J=15Hz,J=1.6Hz), 5.19(1H,d,J=15
Hz), 6.68-6.86(2H,m), 7.33(1H,m), 7.67(1H,s), 7.94
(1H,s)

【０１６３】実施例49 実施例８で得られたＮ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．５１
ｇ），４，４−ジメチル−２−ペンチニル−ｐ−トルエ
ンスルホナート（１．７７ｇ）及び１Ｎ−ＮａＯＭｅメ
タノール溶液（５．３ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）
に溶解し、室温で１３時間かき混ぜた。反応液を減圧下
で濃縮して酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水洗、乾
燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）に付して精製した。目
的画分を濃縮するとＮ−（４，４−ジメチル−２−ペン
チニル）−Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ン］スルホンアミド（化合物６３，０．４６ｇ）が淡黄
色固体として得られた。 IR νcm^-1(KBr): 2980, 2230, 1610, 1500, 1330, 1135¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.18(9H,s), 1.21(3H,d,J=7Hz), 3.
06(3H,s), 3.92(1H,d,J=18Hz), 3.96(1H,q,J=7Hz), 4.3
5(1H,d,J=18Hz), 4.80(1H,s), 5.05(1H,dd,J=15Hz, J=
1.6Hz), 5.17(1H,d,J=15Hz), 6.68-6.82(2H,m), 7.33(1
H,m), 7.65(1H,s),7.98(1H,s)

【０１６４】実施例50 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（３．０ｇ）、塩素（０．４７ｇ）、３−（Ｎ−メチル
アミノメチル）ピリジン（２．６ｇ）を用いて実施例１
５と同様の反応を行うとＮ−（３−ピリジルメチル）−
Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スル
ホンアミド（化合物６４，１．１ｇ）が油状物として得
られた。¹H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.22(3H,d,J=7Hz), 2.89(3
H,s), 3.93(1H,q,J=7Hz), 4.38(1H,d,J=15Hz), 4.60(1
H,d,J=15Hz), 5.06(1H,dd,J=14.6Hz,J=1.6Hz), 5.07(1
H,s), 5.23(1H,d,J=14.6Hz), 6.70-6.86(2H,m), 7.27-
7.41(2H,m), 7.69(1H,s), 7.82(1H,m), 7.92(1H,s), 8.
59(2H,m)。 本品を塩酸で処理すると無色ガラス状の塩酸塩が得られ
た。 IR νcm^-1(KBr):3350, 1616, 1558, 1500, 1423, 1326,
1132 元素分析 Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₂ Ｎ₅ Ｏ₃ Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ
として 計算値：Ｃ，４３．１８；Ｈ，４．７７；Ｎ，１３．２
５ 実測値：Ｃ，４３．２４；Ｈ，４．９２；Ｎ，１２．９
９

【０１６５】実施例51 実施例46で得られたＮ−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］スルホンアミ
ド（化合物６０，０．７１ｇ）をトルエン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、エタノール（０．７５ｇ）、硫酸（０．
６３ｇ）を加えて７０℃で３０分間激しくかき混ぜた。
冷後、反応液に飽和重曹水を加えて中和した後、減圧下
で溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルと水を加えて分液
した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル
＝１：２）に付して精製した。目的分画を濃縮し、メタ
ノール−ジクロルメタンから再結晶を行うと（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブタンスルホンアミド（化合物６５，０．
３４ｇ）が無色プリズム晶として得られた。 m.p.195−197℃ IR νcm^-1(KBr):3410, 1610, 1500, 1315, 1275, 1165¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.24(3H,d,J=7Hz), 3.84(1H,q,J=7H
z), 4.92(1H,d,J=15Hz),4.93(2H,br-s), 5.53(1H,d,J=1
5Hz), 5.77(1H,d,J=1.4Hz), 6.70-6.84(2H,m),7.27(1H,
m), 7.77(1H,s), 7.78(1H,s) ＳＩＭＳ：３３３（ＭＨ⁺ ）

【０１６６】実施例52 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ）、塩素（０．２５ｇ）、Ｎ−メチル−４−
トリフルオロメチルベンジルアミン（２．６４ｇ）を用
いて実施例１５と同様の反応を行うとＮ−メチル−Ｎ−
（４−トリフルオロメチルベンジル）−［（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒド
ロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−２−ブタンスルホンアミド（化合物６６，０．
２１ｇ）が白色粉末として得られた。

【０１６７】IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1325, 1124¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.23(3H,d,J=7Hz), 2.90(3H,s), 3.
92(1H,q,J=7Hz), 4.41(1H,d,J=15Hz), 4.65(1H,d,J=15H
z), 5.04(1H,s), 5.07(1H,d,J=14Hz), 5.23(1H,d,J=14H
z), 6.70-6.90(2H,m), 7.25-7.45(1H,m), 7.52(2H,d,J=
8.4Hz), 7.67(2H,d,J=8.4Hz), 7.70(1H,s), 7.94(1H,s)

【０１６８】実施例53 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（１．０ｇ）、塩素（０．１３ｇ）、Ｎ−メチル−２−
フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジルアミン
（１．３ｇ）を用いて実施例１５と同様の反応を行うと
Ｎ−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタン］
スルホンアミド（化合物６７，０．１９ｇ）が白色粉末
として得られた。 IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1430, 1331, 1128¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 2.96(3H,s), 3.
89(1H,q,J=7Hz), 4.46(1H,d,J=15.5Hz), 4.72(1H,d,J=1
5.5Hz), 5.02(1H,br), 5.06(1H,dd,J=14.6Hz,J=1.6Hz),
5.21(1H,d,J=14.6Hz), 6.68-6.85(2H,m), 7.05-7.70(4
H,m), 7.71(1H,s), 7.99(1H,s)

【０１６９】実施例54 実施例８で得られたＮ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．３０
ｇ）、６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニルブ
ロミド（０．４０ｇ）及び１Ｎ−ＮａＯＭｅ（２ｍｌ）
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１４時間か
き混ぜた。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、
水洗、乾燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）に付して精
製した。さらに、ＯＤＳカラムを用いる逆相クロマトグ
ラフィーによって異性体を分離した。第一溶出分として
Ｎ−［（Ｅ）−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−
イニル］−Ｎ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ン］スルホンアミド（化合物６８，１１０ｍｇ）が得ら
れた。また、第二溶出分としてＮ−［（Ｚ）−６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル］−Ｎ−メチル−
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタン］スルホンアミド
（化合物６９，６０ｍｇ）が得られた。 化合物６８ IR νcm^-1(KBr):1618, 1500, 1327, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.16(3H,d,J=7Hz), 1.25(9H,s), 2.
94(3H,s), 3.81(1H,dd,J=15.6Hz,J=6.5Hz), 3.84(1H,q,
J=7Hz), 4.01(1H,dd,J=15.6Hz,J=6.5Hz), 4.95(1H,s),
5.03(1H,d,J=14.6Hz), 5.16(1H,d,J=14.6Hz), 5.72(1H,
d,J=15.8Hz), 5.97(1H,dt,J=15.8Hz,J=6.4Hz), 6.68-6.
85(2H,m), 7.33(1H,m), 7.66(1H,s), 7.95(1H,s) 化合物６９ IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1324, 1272, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.18(3H,d,J=7Hz), 1.27(9H,s), 2.
97(1H,s), 3.87(1H,q,J=7Hz), 4.03(1H,dd,J=14.6Hz,J=
6Hz), 4.22(1H,dd,J=14.6Hz,J=6Hz), 4.94(1H,s), 5.05
(1H,d,J=15Hz), 5.17(1H,d,J=15Hz), 5.76(1H,d,J=10.6
Hz), 5.86(1H,dt,J=10.6Hz,J=6.4Hz), 6.68-6.85(2H,
m), 7.34(1H,m), 7.65(1H,s), 7.97(1H,s)

【０１７０】実施例55〜59 実施例44と同様の方法で化合物７０，７１，７２，７
３，７４を得た。 実施例55 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−１
−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニ
ル］ピペラジン（化合物７０） IR νcm^-1(KBr):3446, 1618, 1511, 1321, 1145¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,t,J=7Hz), 3.16(4H,m), 3.
62(4H,m), 3.85(1H,q,J=7Hz), 4.31(2H,q,J=8Hz), 5.03
(1H,dd,J=14.6Hz,J=1.4Hz), 5.03(1H,s), 5.22(1H,d,J=
14.6Hz), 6.68-6.85(2H,m), 6.91(4H,s), 7.69(1H,s),
7.91(1H,s)

【０１７１】実施例56 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（化合物７１） m.p.128−130℃ IR νcm^-1(KBr):3400, 1620, 1510, 1325, 1150¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.17(4H,m), 3.
63(4H,m), 3.85(1H,q,J=7Hz), 5.03(1H,dd,J=14.6Hz,J=
1.4Hz), 5.03(1H,s), 5.22(1H,d,J=14.6Hz), 6.68-7.10
(6H,m), 7.32(1H,m), 7.69(1H,s), 7.90(1H,s)

【０１７２】実施例57 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−１
−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物７２） m.p.190−191℃ IR νcm^-1(KBr):3500, 1620, 1515, 1500, 1320, 1150¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.13(4H,t,J=5H
z), 3.63(4H,m), 3.78(3H,s), 3.85(1H,q,J=7Hz), 5.01
(1H,s), 5.04(1H,d,J=14.6Hz), 5.22(1H,d,J=14.6Hz),
6.67-6.95(2H,m), 7.33(1H,m), 7.68(1H,s), 7.91(1H,
s)

【０１７３】実施例58 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（化
合物７３） m.p.158−159℃ IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1330, 1150, 1120¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.36(4H,m), 3.
63(4H,m), 3.86(1H,q,J=7Hz), 5.03(1H,d,J=14.4Hz),
5.08(1H,s), 5.25(1H,d,J=14.4Hz), 6.70-6.85(2H,m),
6.95(2H,d,J=8.6Hz), 7.25-7.40(1H,m), 7.53(2H,d,J=
8.6Hz), 7.71(1H,s), 7.89(1H,s)

【０１７４】実施例59 ４−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブタンスルホニル］−１
−（２−ピリジル）ピペラジン（化合物７４） IR νcm^-1(KBr):1595, 1500, 1440, 1310, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.18(3H,d,J=7Hz), 3.54-3.75(8H,
m), 3.85(1H,q,J=7Hz), 5.04(1H,dd,J=14.6Hz,J=1.4H
z), 5.03(1H,s), 5.23(1H,d,J=14.6Hz), 6.65-6.83(4H,
m), 7.32(1H,m), 7.54(1H,m), 7.70(1H,s), 7.91(1H,
s), 8.21(1H,m)

【０１７５】実施例60 実施例８で得られたＮ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．５５
ｇ）、Ｎ−メチル−２−クロロメチルイミダゾール塩酸
塩（１．２０ｇ）、１Ｎ ＮａＯＭｅ（１４．４ｍｌ）
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間か
き混ぜた。冷却後、反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）
を加え、水洗、乾燥、濃縮の後シリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液：酢酸エチル−メタノール＝１０：１）
に付して精製すると化合物７５（０．１２ｇ）が油状物
として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.22(3H,d,J=7Hz), 2.99(3H,s), 3.
73(3H,s), 3.98(1H,q,J=7Hz), 5.01(1H,dd,J=14.6Hz,J=
1.4Hz), 5.19(1H,d,J=14.6Hz), 6.50(1H,br), 6.70-6.8
5(2H,m), 6.90(1H,s), 6.98(1H,s), 7.36(1H,m), 7.63
(1H,s), 7.99(1H,s) 本品を塩酸で処理した後、酢酸エチルから再結晶すると
化合物７５・二塩酸塩（０．１３ｇ）が無色粉末として
得られた。 IR νcm^-1(KBr):3400, 1618, 1500, 1330, 1150, 1130

【０１７６】実施例61 実施例60と同様の方法で、化合物７６を合成した。 化合物７６ m.p.140−142℃ IR νcm^-1(KBr):1595, 1500, 1360, 1340, 1320, 1145¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.23(3H,d,J=7Hz), 2.92(3H,s), 3.
94(1H,q,J=7Hz), 4.36(1H,d,J=15.6Hz), 4.61(1H,d,J=1
5.6Hz), 5.06(1H,d,J=14.6Hz), 5.09(1H,s), 5.23(1H,
d,J=14.6Hz), 6.70-6.85(2H,m), 7.28-7.40(1H,m), 7.3
2(2H,d,J=5Hz), 7.69(1H,s), 7.92(1H,s), 8.63(2H,d,J
=5Hz)

【０１７７】実施例62 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）−２−ブチル］ジスルフィド
（２．０ｇ）、塩素（０．２５ｇ）、２−メチルアミノ
ピリミジン（１．５４ｇ）を用いて実施例１５と同様の
反応を行うとＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリミジニル）−
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタン］スルホンアミド
（化合物７７，０．１１ｇ）が無色プリズム晶として得
られた。 m.p.150−151℃ IR νcm^-1(KBr):1616, 1564, 1508, 1442, 1396, 1349,
1199¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 3.59(3H,s), 5.
08(1H,s), 5.15(1H,q,J=7Hz), 5.19(1H,dd,J=15Hz,J=1.
6Hz), 5.32(1H,d,J=15Hz), 6.70-6.83(2H,m), 7.06(1H,
t,J=4.8Hz), 7.38(1H,m), 7.68(1H,s), 7.97(1H,s), 8.
63(1H,d,J=4.8Hz)

【０１７８】実施例63〜68 実施例６２と同様の方法で化合物７８，７９，８０，８
１，８２，８３を合成した。

【０１７９】実施例63 化合物７８ m.p.121−123℃ IR νcm^-1(KBr):1616, 1500, 1328, 1139¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.20(3H,d,J=7Hz), 3.06(3H,s), 4.
00(1H,q,J=7Hz), 4.07(1H,d,J=16Hz), 4.95(1H,d,J=16H
z), 5.04(1H,d,J=14.6Hz), 5.24(1H,s), 5.24(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.70-6.86(2H,m), 7.34(1H,m), 7.41(1H,d,J=
3.4Hz), 7.67(1H,s), 7.78(1H,d,J=3.4Hz), 7.93(1H,s)

【０１８０】実施例64 化合物７９ IR νcm^-1(KBr):1612, 1500, 1340, 1130¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.23(3H,d,J=7Hz), 2.90(3H,s), 3.
93(1H,q,J=7Hz), 4.40(1H,d,J=15Hz), 4.65(1H,d,J=15H
z), 5.03(1H,s), 5.05(1H,d,J=14.6Hz), 5.23(1H,d,J=1
4.6Hz), 6.65-6.85(4H,m), 7.32(1H,m), 7.56(1H,m),
7.70(1H,s), 7.92(1H,s), 8.20(1H,m)

【０１８１】実施例65 化合物８０ IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1420, 1330, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.12(3H,d,J=7Hz), 2.45(3H,s), 3.
01(3H,s), 3.13(2H,t,J=7.5Hz), 3.30-3.68(2H,m), 3.8
2(1H,q,J=7Hz), 4.91(1H,s), 5.03(1H,d,J=14.6Hz), 5.
14(1H,d,J=14.6Hz), 6.65-6.82(2H,m), 7.25-7.38(1H,
m), 7.66(1H,s), 7.93(1H,s), 8.62(1H,s)

【０１８２】実施例66 化合物８１ IR νcm^-1(KBr):3420, 1618, 1520, 1407, 1370, 1272,
1120¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.24(3H,d,J=7Hz), 2.52(3H,s), 3.
77(3H,s), 3.89(1H,q,J=7Hz), 5.07(1H,dd,J=14.6Hz,J=
1.4Hz), 5.17(1H,s), 5.29(1H,d,J=14.6Hz), 6.65-6.84
(2H,m), 7.33(1H,m), 7.62(1H,s), 8.01(1H,s) ＳＩＭＳ：４４５（ＭＨ⁺ ）

【０１８３】実施例67 化合物８２ IR νcm^-1(KBr):1615, 1500, 1330, 1128¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.23(3H,d,J=7Hz), 2.80(3H,s), 3.
03(3H,s), 3.93(1H,q,J=7Hz), 4.73(1H,d,J=16Hz), 4.9
5(1H,d,J=16Hz), 5.11(1H,d,J=14.6Hz), 5.16(1H,s),
5.25(1H,d,J=14.6Hz), 6.80-6.86(2H,m), 7.25-7.42(1
H,m), 7.71(1H,s),7.87(1H,s)

【０１８４】実施例68 化合物８３ IR νcm^-1(KBr):1614, 1500, 1390, 1325, 1144¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.16(3H,d,J=7Hz), 2.77(3H,s), 3.
05(3H,s), 3.40(2H,t,J=7Hz), 3.84(1H,q,J=7Hz), 3.60
-3.90(2H,m), 4.92(1H,s), 5.03(1H,d,J=14.6Hz), 5.14
(1H,d,J=14.6Hz), 6.68-6.83(2H,m), 7.25-7.38(1H,m),
7.66(1H,s), 7.92(1H,s)

【０１８５】実施例69 実施例68で得られたＮ−メチル−Ｎ−［２−（５−メチ
ルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）−２−ブタン］スルホンアミド
（化合物８３，０．３０ｇ）をジクロルメタンに溶解
し、ｍ−クロル過安息香酸（０．３０ｇ）を用いて酸化
した。反応液を重曹水で洗い、乾燥、濃縮後、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製すると化合
物８４（０．２０ｇ）が無色粉末として得られた。 IR νcm^-1(KBr):1618, 1500, 1330, 1160¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.16(3H,d,J=7Hz), 3.08(3H,s), 3.
47(3H,s), 3.57(2H,t,J=6.7Hz), 3.68-4.13(2H,m), 3.8
7(1H,d,J=7Hz), 4.99(1H,d,J=15Hz), 5.01(1H,s), 5.20
(1H,d,J=15Hz), 6.78-6.86(2H,m), 7.15-7.39(1H,m),
7.69(1H,s), 7.91(1H,s)

【０１８６】実施例70 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１−イミダゾリル）−
２−ブチル］ジスルフィド（０．５ｇ）、塩素（０．１
３ｇ）、２０％ジメチルアミン−トルエン溶液（１．６
ｇ）を用いて実施例１と同様の反応を行うと、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１−イミダゾリ
ル）−２−ブタン］スルホンアミド（化合物８５，１０
９ｍｇ）が白色粉末として得られた。 IR νcm^-1(KBr):1620, 1450, 1330, 1150¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.12(3H,d,J=7Hz), 3.02(6H,s), 3.
94(1H,q,J=7Hz), 4.60(1H,br,0H), 4.77(2H,s), 6.71(1
H,s), 6.70-6.86(2H,m), 6.75(1H,s), 7.25(1H,s), 7.3
9(1H,m) ＳＩＭＳ：３６０（ＭＨ⁺ ）

【０１８７】実施例71 ビス［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−ヒドロキシ−４−（１−イミダゾリル）−
２−ブチル］ジスルフィド（０．５ｇ）、塩素（０．１
３ｇ）、Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンジル
アミン（０．８５ｇ）を用いて実施例１５と同様の反応
を行うとＮ−メチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチルベ
ンジル）−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１−イミダゾリ
ル）−２−ブタン］スルホンアミド（化合物８６，１１
０ｍｇ）が無色油状物として得られた。本品を塩酸で処
理した後メタノール−エーテルから再結晶を行い塩酸塩
（８２ｍｇ）を得た。 IR νcm^-1(KBr):1620, 1500, 1327, 1125¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.17(3H,d,J=7Hz), 2.90(3H,s), 3.
97(1H,q,J=7Hz), 4.37(1H,d,15Hz), 4.54(1H,br), 4.63
(1H,d,J=15Hz), 4.80(1H,s), 6.70-6.83(2H,m),6.72(1
H,s), 6.76(1H,s), 7.26(1H,s), 7.40(1H,m), 7.50(2H,
d,J=8Hz), 7.67(2H,d,J=8Hz)

【０１８８】実施例72 （２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）−２−ブタノール（０．５４ｇ）をジクロ
ルメタン（１０ｍｌ）に加え、氷冷下でトリエチルアミ
ン（０．２８ｍｌ）を加えた後、２−チオフェンスルホ
ニルクロライド（０．４２ｇ）を滴下した。滴下後室温
で１５時間かき混ぜた。水（２０ｍｌ）を加えてジクロ
ルメタン（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗し乾燥
（ＭｇＳＯ₄ ）後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ，溶出
液ジクロルメタン：酢酸エチル＝１：２）に付して精製
した。目的分画を濃縮すると化合物８７（０．４５ｇ）
が無色油状物として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.72(3H,d,J=7Hz), 4.10(1H,q,J=7H
z), 4.76-4.95(2H,m), 5.24(1H,s), 5.27(1H,d,J=14H
z), 6.69-6.80(2H,m), 7.09-7.69(4H,m), 7.76(1H,s),
7.80(1H,s) 本品（０．４５ｇ）を酢酸エチル中、４Ｎ−塩化水素−
酢酸エチルで処理すると８７・塩酸塩（０．４６ｇ）が
無色粉末品として得られた。 m.p.138−140℃ 元素分析 Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ₂ ・ＨＣｌ・１／２
Ｈ₂ Ｏとして 計算値：Ｃ，４１．７８；Ｈ，３．９４；Ｎ，１２．１
８ 測定値：Ｃ，４１．９２；Ｈ，３．９２；Ｎ，１２．２
３

【０１８９】実施例73〜75 （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチルアミノ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）−２−ブタノールを用いて実施例72
と同様の反応をおこない化合物８８，８９，９０を得
た。

【０１９０】実施例73 化合物８８ ¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.13(3H,d,J=7Hz), 3.24(3H,s), 3.
97(3H,s), 4.63-4.79(2H,m), 5.23(1H,d,J=14Hz), 5.24
(1H,s), 6.67-6.82(2H,m), 6.97(1H,s), 7.06(1H,s),
7.32-7.44(1H,m), 7.78(1H,s), 7.85(1H,s) m.p.95−96℃ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｆ₂ Ｎ₆ Ｏ₃ Ｓとして 計算値：Ｃ，４７．８８；Ｈ，４．７３；Ｎ，１９．７
１ 実測値：Ｃ，４７．６３；Ｈ，４．６７；Ｎ，１９．４
６

【０１９１】実施例74 化合物８９ ¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.81(3H,d,J=7Hz), 2.28(3H,s), 2.
60(3H,s), 3.12(3H,s),4.57(1H,q,J=7Hz), 4.75(1H,d,J
=14Hz), 5.17(1H,s), 5.21(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.84(2
H,m), 7.35-7.41(1H,m), 7.79(1H,s), 7.86(1H,s), 9.4
8(1H,s) ＳＩＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＝５０１

【０１９２】実施例75 化合物９０ ¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:0.63(3H,d,J=7Hz), 3.09(3H,s), 4.
55(1H,q,J=7Hz), 4.77(1H,d,J=14Hz), 5.17(1H,s), 5.2
1(1H,d,J=14Hz), 6.71-6.82(2H,m), 7.11-8.20(4H,m),
7.79(1H,s), 7.85(1H,s) 塩酸塩として単離した。 m.p.127−129℃ 元素分析 Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₃ Ｓ₂ ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，４．１２；Ｎ，１２．０
５ 実測値：Ｃ，４３．９２；Ｈ，４．３８；Ｎ，１２．０
３

【０１９３】実施例76 実施例14で得られた１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ンスルホニル］ピペラジン・二塩酸塩（化合物２０，
０．４０ｇ）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリ
ミジン（０．３２ｇ）をメタノール（６ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ−ＮａＯＭｅ（２．５ｍｌ）を加えて６０℃で
６時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン−酢酸エチル＝
１：２）に付して精製すると化合物９１（０．１８ｇ）
が白色粉末として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.17(3H,d,J=7Hz), 3.61(4H,m), 3.
85(1H,q,J=7Hz), 3.93(4H,m), 5.01(1H,d,J=14.6Hz),
5.16(1H,s), 5.26(1H,d,J=14.6Hz), 6.70-6.84(2H,m),
7.23-7.36(1H,m), 7.72(1H,s), 7.84(1H,s), 8.00(1H,
d,J=6Hz)

【０１９４】実施例77 実施例76で得られた１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ンスルホニル］−４−（２−クロロ−５−フルオロピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン（化合物９１，１２０ｍ
ｇ）、酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ）及び１０％パラジ
ウム炭素（６０ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に入
れ、水素雰囲気下、４０℃で５時間かき混ぜた。触媒を
ろ別した後、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液，酢酸エチル）に付して精製すると、化
合物９２（７１ｍｇ）が白色粉末として得られた。 IR νcm^-1(KBr):3080, 1620, 1605, 1500, 1330, 1140¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.17(3H,d,J=7Hz), 3.61(4H,m), 3.
86(1H,q,J=7Hz), 3.91(4H,m), 5.02(1H,d,J=14.6Hz),
5.14(1H,s), 5.26(1H,d,J=14.6Hz), 6.70-6.84(2H,m),
7.31(1H,m), 7.72(1H,s), 7.88(1H,s), 8.16(1H,d,J=6H
z), 8.45(1H,d,J=3Hz)

【０１９５】実施例78 実施例８で得られたＮ−メチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（２，４−ジフルオロフェニル−３−ヒドロキシ−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタン］スルホンアミド（化合物１２，０．４０
ｇ）、３−クロロメチルピリジン・塩酸塩（８５３ｍ
ｇ）、１Ｎ−ＮａＯＭｅ（１０．４ｍｌ）をメタノール
（１０ｍｌ）に溶解し、６０℃で４時間かき混ぜた。反
応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した後、水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液，酢酸エチル−メタノ
ール＝１０：１）に付して精製すると化合物６４（０．
１８ｇ）が無色油状物として得られた。本品の ¹H-NMR
は実施例60で得られた化合物６４の ¹H-NMR と一致し
た。

【０１９６】実施例79 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−メタンス
ルホニルアミノ−２−ブタノール・塩酸塩（２．１４
ｇ），３−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．９２ｇ）
を加え、氷冷下でかき混ぜながら、６０％油性水素化ナ
トリウム（０．４５ｇ）を少しずつ加えた。反応液を室
温で１５時間かきまぜた後、氷水（１００ｍｌ）にあ
け、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧下に留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲ
ル５０ｇ，溶出液 酢酸エチル：メタノール＝３０：１
→１０：１）に付して精製した。目的分画を濃縮し、イ
ソプロピルエーテルから結晶化すると化合物９３（０．
２５ｇ）が白色粉末として得られた。 m.p.204−206℃¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.21(3H,d,J=7Hz), 2.71(3H,s), 4.
43-4.69(3H,m), 4.87(2H,d,J=14Hz), 5.12(1H,s), 5.16
(1H,d,J=14Hz), 6.69-6.79(2H,m), 7.29-7.40(2H,m),
7.72(1H,s), 7.77(1H,s), 8.02(1H,m), 8.57(1H,m), 8.
78(1H,m)

【０１９７】実施例80 実施例79と同様の方法で化合物９４を得た。 m.p.88−90℃¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.17(3H,d,J=7Hz), 2.80(3H,m), 4.
50-4.66(3H,m), 4.79(1H,d,J=14Hz), 5.04(1H,s), 5.15
(1H,d,J=14Hz), 6.69-6.81(2H,m), 7.24-7.36(1H,m),
7.50(2H,d,J=6Hz), 7.71(1H,s), 7.76(1H,s), 8.63(2H,
d,J=6Hz)

【０１９８】実施例81 実施例79と同様の方法で化合物９５を得た。¹ H-NMR(CDCl₃ ) δ:1.19(3H,d,J=7Hz), 2.70(3H,s), 4.
51-4.68(3H,m), 4.90(1H,d,J=14Hz), 5.07(1H,s), 5.18
(1H,d,J=14Hz), 6.70-6.85(2H,m), 7.30-7.42(1H,m),
7.60-7.77(6H,m)

【０１９９】製剤例１ 上記実施例１により得られた化合物２を用いて、下記に
示す処方の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填
し、カプセル１個当たり、５０ｍｇの化合物２を含有す
るカプセル剤を製造した。 実施例１の化合物２ ５０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合計 ２００ｍｇ

【０２００】製剤例２ 上記実施例２９により得られた化合物４９とステアリン
酸マグネシウムを可溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、
乾燥後、乳糖およびコーンスターチと混合した。混合物
を圧縮成型し、下記に示す処方の錠剤を製造した。 実施例２９の化合物４９ ５０ｍｇ 乳糖 ６５ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇ 可溶性デンプン ３５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ 合計 ２００ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ 401/12 ２４９ 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 409/12 ２４９ 8829−4Ｃ 417/12 ２４９ 9051−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 6701−4Ｃ 249:00） 7180−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/12 233:00 7252−4Ｃ 249:00） 7180−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/12 239:00 8615−4Ｃ 249:00） 7180−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 409/12 249:00 7180−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/12 249:00 7180−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 417/12 249:00 7180−4Ｃ 285:00） 9284−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、Ａｒは置換フェ
   ニル基を示し、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異って、水素原
   子あるいは低級アルキル基を示すか、又は連結して低級
   アルキレン基を形成してもよく、Ｂは、 【化２】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は異って、水素原子、置
   換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素残基
   又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、又は
   Ｒ³ とＲ⁴ はそれらが結合する窒素原子とともに、置換
   基を有していてもよい複素環基を形成してもよく、ｎは
   ０〜２の整数を示す）を示すか、又は、 【化３】 （式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、
   置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族炭化水素残
   基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、又
   はＲ⁵ とＲ⁶ はそれらが結合する窒素原子及び硫黄原子
   とともに、置換基を有していてもよい複素環基を形成し
   てもよく、ｍは０〜２の整数を示す）を示し、Ｒ⁷ は水
   素原子又はアシル化されていてもよい水酸基を示すか、
   又はＲ¹ と一緒になって結合を形成してもよい〕で表わ
   されるアゾール化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 （ｉ）式（II) 【化４】 〔式中、Ｚは活性基、他の記号は上記式（Ｉ）における
   定義と同意義である〕で表される化合物またはその塩
   と、式（III) 【化５】 〔式中、記号は上記式（Ｉ）における定義と同意義であ
   る〕で表される化合物またはその塩とを反応させ、必要
   に応じて酸化するか、あるいは、(ii)式（IV） 【化６】 〔式中、記号は上記式（Ｉ）における定義と同意義であ
   る〕で表される化合物またはその塩と、式（Ｖ） 【化７】 〔式中、Ｚ’は活性基、他の記号は上記における定義と
   同意義である〕で表される化合物とを反応させて、上記
   式（Ｉ） 【化８】 〔式中、Ｘは窒素原子又はＣＨを示し、Ａｒは置換フェ
   ニル基を示し、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異って、水素原
   子あるいは低級アルキル基を示すか、又は連結して低級
   アルキレン基を形成してもよく、Ｂは、 【化９】 〔式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は同一又は異って、水素原子、置
   換基を有していてもよい脂肪族あるいは芳香族炭化水素
   残基又は置換基を有していてもよい複素環基を示すか、
   又はＲ³ とＲ⁴ がそれらが結合する窒素原子とともに、
   置換基を有していてもよい複素環基を形成してもよく、
   ｎは０〜２の整数を示す〕を示すか、又は、 【化１０】 〔式中、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は同一又は異なって、水素原子、
   置換基を有していてもよい脂肪族あるいは芳香族炭化水
   素残基又は置換基を有していてもよい複素環基を示す
   か、又はＲ⁵ とＲ⁶ はそれらが結合する窒素原子及び硫
   黄原子とともに、置換基を有していてもよい複素環基を
   形成してもよく、ｍは０〜２の整数を示す〕を示し、Ｒ
   ⁷ は水素原子又はアシル化されていてもよい水酸基を示
   すか、又はＲ ¹ と一緒になって結合を形成してもよい〕
   で表わされるアゾール化合物又はその塩を得ることから
   なるアゾール化合物またはその塩の製造法。
3. 【請求項３】 請求項１記載のアゾール化合物またはそ
   の塩を含有してなる抗真菌剤。