本発明は、優れた抗真菌活性と生体内安全性を有する新規トリアゾール化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
本発明は、前記化合物の製造方法を提供することを他の目的とする。
本発明は、前記化合物を有効成分として含む抗真菌剤組成物を提供することをさらに他の目的とする。
上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
式中、
Arは1〜5個のハロゲンで置換されたフェニルであり、
Aは
であり、
Bは非置換、又は1個もしくは2個のR3基で置換されたフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、
R1は水素又はC1−4アルキルであり、
R2はO、NH又はNCH3であり、
R3は独立してハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル又はシアノである。
化学式(1)において、Bは非置換、又は1個もしくは2個のR3基で置換されたピリジニルであり、R3は独立してハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4ハロアルキルであることが好ましい。
好ましい実施形態において、Bは非置換、又は1個のR3基で置換されたピリミジニルであり、ここでR3はハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4ハロアルキルである。
他の好ましい実施形態において、Bは非置換、又は1個もしくは2個のR3基で置換されたフェニルであり、R2はNCH3である。
さらに他の好ましい実施形態によれば、Bは2個のR3基で置換されたフェニル、ピリジニル又はピリミジニルであり、前記R3基の一方はハロゲンであり、他方はハロゲン、C1−4アルキルもしくはC1−4ハロアルキルであるか、又は前記R3基の一方はC1−4アルキルであり、他方はC1−4ハロアルキルである。
さらに他の好ましい実施形態において、R3はF、Cl、Br、メチル、トリフルオロメチル又はシアノである。
さらに他の好ましい実施形態において、Arは2個のハロゲンで置換されたフェニル、より好ましくは2,4−ジフルオロフェニルである。
本発明に有用な化合物の例は次の通りである。
1) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
2) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
3) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
4) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
5) (2R,3R)−3−(4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
6) (2R,3R)−3−(4−(3−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
7) (2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
8) (2R,3R)−3−(4−(2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
9) (2R,3R)−3−(4−(3−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
10) (2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
11) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
12) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
13) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
14) 2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
15) 3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
16) 4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
17) (2R,3R)−3−(4−(2,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
18) (2R,3R)−3−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
19) (2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
20) (2R,3R)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
21) (2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
22) (2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
23) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
24) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
25) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
26) (2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
27) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
28) (2R,3R)−3−(4−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
29) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
30) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
31) (2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
32) (2R,3R)−3−(4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
33) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
34) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
35) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
36) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
37) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
38) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
39) (2R,3R)−3−(4−((2−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
40) (2R,3R)−3−(4−((3−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
41) (2R,3R)−3−(4−((2−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
42) (2R,3R)−3−(4−((3−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
43) (2R,3R)−3−(4−((4−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
44) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
45) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
46) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
47) 2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル
48) 3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル
49) 4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリル
50) (2R,3R)−3−(4−((2,4−ジクロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
51) (2R,3R)−3−(4−((3,4−ジクロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
52) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
53) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
54) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
55) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
56) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
57) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
58) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
59) (2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
60) (2R,3R)−3−(4−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
61) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オール
62) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
63) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
64) (2R,3R)−3−(4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
65) (2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
66) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
67) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
68) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
69) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
70) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
71) (2R,3R)−3−(4−((2−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
72) (2R,3R)−3−(4−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
73) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
74) (2R,3R)−3−(4−((2−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
75) (2R,3R)−3−(4−((3−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
76) (2R,3R)−3−(4−((4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
77) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
78) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
79) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
80) 2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
81) 3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
82) 4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリル
83) (2R,3R)−3−(4−((2,4−ジクロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
84) (2R,3R)−3−(4−((3,4−ジクロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
85) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
86) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
87) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
88) (2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
89) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
90) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
91) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
92) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
93) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
94) (2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
95) (2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
96) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
97) (2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
98) (2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
99) (2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
100) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オール
101) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オール
102) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オール
103) 2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
104) 3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
105) 4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
106) (2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
107) (2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
108) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
109) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
110) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
111) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
112) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
113) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
114) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
115) (2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
116) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
117) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
118) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
119) (2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
120) (2R,3R)−3−((1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
121) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オール
122) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
123) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
124) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
125) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
126) (2R,3R)−3−((1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
127) (2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
128) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
129) (2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
130) (2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
131) (2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
132) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オール
133) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オール
134) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オール
135) 2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
136) 3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
137) 4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
138) (2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
139) (2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
140) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
141) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
142) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
143) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
144) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
145) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
146) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
147) (2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
148) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
149) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
150) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
151) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
152) (2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
153) (2R,3R)−3−((1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
154) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オール
155) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
156) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
157) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
158) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
159) (2R,3R)−3−((1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
160) (2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
161) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
162) (2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
163) (2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
164) (2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
165) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
166) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
167) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
168) 2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
169) 3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
170) 4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル
171) (2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
172) (2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
173) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
174) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
175) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
176) (2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
177) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−3−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
178) (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(フェニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
179) (2R,3R)−3−((R)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
180) (2R,3R)−3−((S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール
また、本発明は、化学式(1)で表される化合物の薬学的に許容可能な無機又は有機塩を提供する。本発明に有用な薬学的に許容可能な塩は、抗真菌剤の技術分野で公知の無機酸又は有機酸塩であり、これは公知の方法で製造することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、塩素酸、硝酸などの無機酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸、又はシュウ酸などの有機炭酸から製造された酸付加塩を挙げることができる。
化学式(1)で表される化合物は2個の不斉炭素を有する。化学式(1)において、C2及びC3位置に2個の不斉中心がある。本発明によれば、化学式(1)の光学異性体である、光学活性の(2R,3R)配置の化合物が好ましい。よって、特に断らない限り、化学式(1)の化合物の光学異性体は本発明の範囲に含まれる。
また、化学式(1)の化合物の水和物及び溶媒和物は本発明の範囲に含まれる。
他の態様によれば、本発明は、化学式(1)で表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗真菌組成物を提供する。また、本発明は、化学式(1)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む真菌感染症の予防又は治療用の医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、化学式(1)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を対象に投与することを含む、これを必要とする対象の真菌感染症を予防又は治療する方法を提供する。
化学式(1)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物及び溶媒和物は、優れた抗真菌性と共に生体内安全性を有するので、例えばカンジダ種(Candida spp.)、アスペルギルス種(Aspergillus spp.)、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、トリコフィトン種(Trichophyton spp.)などに起因する様々な真菌感染症の治療及び予防に有用である。よって、本発明は、化学式(1)の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、異性体、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される化合物を有効成分として含む真菌感染症の予防又は治療用医薬組成物を提供する。ここで、本発明による真菌感染症の予防又は治療用医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでもよい。
本発明の化合物を薬学的に許容可能な不活性の担体又は賦形剤と混合した薬学的組成物は、通常の技術を用いて様々な剤形に製剤化することができる。
例えば、本発明による化合物は、担体又は賦形剤と共に、代表的な非経口剤形である注射剤に製剤化することができる。等張水溶液又は懸濁液が好ましい。本発明による組成物の他の剤形としては、錠剤やカプセルなどの経口剤形に製剤化することができる。これらの剤形は、有効成分に加えて、希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、セルロース又はグリシン)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、又はポリエチレングリコール)及び/又は結合剤(例えば、ケイ酸マグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はポリビニルピロリジン)を含んでもよい。任意に、澱粉、寒天、アルジネート又はそのナトリウム塩などの崩壊剤、共沸混合物、吸収剤、着色剤、香味剤及び/又は甘味剤をさらに含んでもよい。
有効成分、すなわち本発明の化合物の投与量は、患者の状態及び性別、病気の重症度、投与経路、医師の処方などにより変化し、当業者により容易に決定される。本発明の化合物は、好ましくは0.05mg/kg/day〜200mg/kg/day、より好ましくは0.05mg/kg/day〜100mg/kg/dayの投与量を経口又は注射で投与する。
他の態様によれば、本発明は、下記反応式1に示すように、化学式(1)(式中、Aは
である)で表される化合物の製造方法を提供する。
ここで、R1、R2及びBは、前記定義の通りである。反応は、酸触媒又は塩基の存在下で行われる。
化学式(2)のエポキシドは周知の化合物であり、例えば文献[Chem. Pharm. Bull., Tasaka et al., 1993, 41(6), 1035-1042]に開示されている方法により合成することができる。
また、化学式(3a)、(3b)、(3c)又は(3d)の化合物も周知の化合物であり、通常の方法を用いて合成することができるか、商業的に入手することができる。
化学式(3a)、(3b)、(3c)又は(3d)の化合物は、化学式(2)の化合物1モルに対して1〜3モルに相当する量で使用することが好ましい。
通常の無機塩基又は有機塩基が反応式1の反応に使用される。水素化ナトリウム(NaH)、 炭酸カルシウム(K2CO3)又はナトリウムメトキシド(MeONa)が無機塩基としての使用に適している。本発明に有用な有機塩基としては、トリエチルアミン及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)がある。
反応式1の反応に使用される酸触媒は、過塩素酸リチウム(LiClO4)、過塩素酸ナトリウム(NaClO4)、過塩素酸カリウム(KClO4)及び過塩素酸セシウム(CsClO4)を含んでもよい。
化学式(1)の化合物を製造するために、反応式1の反応は溶媒中で行うことが好ましい。メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランなどの極性有機溶媒が好適である。
反応を、0〜200℃、より好ましくは30〜200℃で、2分〜24時間の間通常の有機合成方法又はマイクロ波ベースのシステムを用いて行うことにより、化学式(1)の化合物が得られる。
他の態様によれば、本発明は、下記反応式2に示すように、化学式(1)(式中、Aは
である)で表される化合物の製造方法を提供する。
ここで、Ar、R1及びBは前記定義の通りであり、R4はメチルであり、Xはハロゲン、好ましくはBr又はIである。反応式2の反応は、弱酸性条件において塩基の存在下で行うことができる。
化学式(4)の化合物は、通常の方法を用いて化学式(2)の化合物から製造することができる。
化学式(5a)又は(5b)の化合物も当該技術分野において周知の化合物であり、通常の方法で製造することができるか、商業的に入手することができる。
化学式(5a)又は(5b)の化合物は、化学式(4)の化合物1モルに対して0.5〜2モルに相当する量で使用することが好ましい。
化学式(1e)又は(1f)の化合物を製造する弱酸性条件のために、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH4)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Na(OAc)3BH)、又はボラン−ピリジン(BH3−Pyridine)などの還元剤の存在下で、チタン(IV)イソプロポキシド(Ti(i−PrO)4)などの金属アルコキシドを使用することができる。
化学式(1e)又は(1f)の化合物を製造する弱酸性条件のために、炭酸カルシウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)もしくは水素化ナトリウム(NaH)などの無機塩基の存在下でヨードメタンもしくはブロモメタンと反応させるか、又は酢酸、塩酸、ギ酸などの弱酸性条件において、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH4)もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Na(OAc)3BH)の存在下でホルムアルデヒドと反応させる。
化学式(1)の化合物を製造するために、反応式2の反応は溶媒中で行うことが好ましい。メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランなどの極性有機溶媒が好適である。
反応を、0〜200℃、より好ましくは30〜200℃で、2分〜24時間の間通常の有機合成方法又はマイクロ波ベースのシステムを用いて行うことにより、化学式(1)の化合物が得られる。
本発明によるトリアゾール誘導体は、優れた抗真菌活性と生体内安全性を有するので、広範囲の真菌に起因する真菌感染症の予防又は治療に有用である。
本発明のさらなる目的、効果及び新規特徴は、下記実施例の実験により当業者に明らかにされるが、これに限定されるものではない。また、上記で詳述して請求の範囲で請求している本発明の様々な実施形態及び態様は、下記実施例により実験的に裏付けられる。
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
マイクロ波反応容器で、4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン(180.5mg,0.92mmol)のアセトニトリル(4mL)懸濁液に、過塩素酸リチウム(133.4mg,1.25mmol)と1−(((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(126.0mg,0.48mmol)を加え、その後160℃で30分間マイクロ波を照射した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、蒸留水と食塩水で洗浄して有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離精製して白色固体状の表題化合物を得た(収率42%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.53−7.44(m,1H),6.98−6.91(m,2H),6.86−6.69(m,4H),5.34(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.25−4.11(m,1H),3.02−2.89(m,2H),2.62−2.59(m,2H),2.28−2.20(m,1H),1.98−1.93(m,2H),1.85−1.72(m,2H),1.00−0.96(d,3H)
実施例2〜33の化合物を実施例1と同様の方法で合成した。
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−フェノキシピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.35(m,2H),7.01(m,2H),6.78(m,4H),5.34(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.92(m,2H),2.60(m,2H),2.24(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.01(m,2H),6.78(m,4H),5.34(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.60(m,2H),2.24(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.75(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.78(m,4H),5.34(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.53(m,2H),2.24(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(2−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.88(s,1H),7.48(m,1H),7.01(m,2H),6.78(m,4H),5.50(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.60(m,2H),2.24(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(3−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.78(m,4H),5.50(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.53(m,2H),2.24(m,1H),1.95(m,2H),1.79(m,2H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.49−7.44(m,1H),7.22−7.19(m,2H),6.82−6.70(m,4H),4.85−4.82(m,2H),4.82(s,1H),2.96−2.92(m,2H),2.63−2.60(m,2H),2.26−2.24(m,1H),1.98−1.93(m,2H),1.80−1.74(m,2H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(2−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(s,1H),7.91(s,1H),7.48(m,1H),7.05(m,2H),6.87(m,4H),5.52(bs,1H),4.90(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.60(m,2H),2.24(m,1H),2.01(m,2H),1.81(m,2H),1.10(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(3−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.78(m,4H),5.50(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.53(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(4−ブロモフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.78(m,4H),5.48(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.41(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.0(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.89(s,1H),7.73(s,1H),7.48(m,3H),6.87(m,4H),5.52(bs,1H),4.90(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.60(m,2H),2.24(m,1H),2.01(m,2H),1.81(m,2H),0.97(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.51(m,3H),6.78(m,4H),5.50(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.91(m,2H),2.53(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.52−7.45(m,3H),6.94−6.91(d,2H),6.79−6.69(m,2H),4.85−4.83(q,2H),4.33(s,1H),3.03−2.93(m,2H),2.66−2.63(m,2H),2.29−2.27(m,1H),1.98−1.97(m,1H),1.86−1.77(m,3H),0.97(d,3H)
2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(s,1H),7.91(s,1H),7.63(m,3H),6.96(m,4H),5.68(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.94(m,2H),2.58(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.10(s,1H),7.90(s,1H),7.68(m,3H),6.96(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.62(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.71(m,3H),6.96(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.62(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(2,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.59(m,2H),6.61(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.52(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.10(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.61(m,2H),6.61(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.36(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.90(s,1H),762(m,2H),6.81(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.52(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.08(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.61(m,2H),6.61(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.94(m,2H),2.31(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.10(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.72(m,2H),6.61(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.59(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.42(m,2H),6.91(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.59(m,2H),2.24(m,1H),2.15(s,3H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.66(m,3H),6.94(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H,J=14.4Hz),4.80(d,1H,J=15.2Hz),4.18(m,1H),2.95(m,2H),2.62(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.42(m,2H),6.94(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.59(m,2H),2.31(s,,3H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.42(m,2H),6.94(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.59(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.32(s,1H),7.98(s,1H),7.49(m,2H),6.94(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.93(m,2H),2.62(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.49(m,2H),6.94(m,4H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.97(m,2H),2.65(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.13(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(s,1H),7.95(s,1H),7.49(m,2H),6.94(m,3H),5.70(bs,1H),4.87(d,1H),4.80(d,1H),4.18(m,1H),2.97(m,2H),2.65(m,2H),2.24(m,1H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.13(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリミジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.54−7.46(m,1H),6.92−6.88(m,1H),6.81−6.69(m,2H),5.40(bs,1H),4.88(d,1H),4.81(d,1H),3.06−2.99(m,1H),2.97−2.90(q,2H),2.66(t,2H),2.36−2.28(m,1H),2.08−2.02(m,2H),1.94−1.83(m,2H),1.01−0.97(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.51(s,1H),7.90(s,1H),7.78(s,2H),7.49−7.47(m,1H),6.75(m,2H),4.84(q,2H),3.01(m,2H),2.65(m,2H),2.30(m,1H),1.91(m,4H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(s,1H),7.95(s,1H),7.81(s,2H),7.48(m,1H),6.75(m,2H),4.84(q,2H),3.01(m,2H),2.65(m,2H),2.33(m,1H),1.91(m,4H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,2H),7.49−7.47(m,1H),6.77−6.73(m,2H),4.85−4.84(q,2H),3.02−2.91(m,2H),2.67−2.63(m,2H),2.30(m,1H),2.02−1.81(m,4H),0.96(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリミジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.50(s,1H),7.99(s,1H),7.78(s,2H),7.49−7.47(m,1H),6.77−6.73(m,2H),4.85−4.84(q,2H),3.02−2.91(m,2H),2.67−2.63(m,2H),2.35(s,3H),2.30(m,1H),2.02−1.81(m,4H),0.96(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
工程1:tert−ブチル−4−(4−クロロフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
マイクロ波反応容器でtert−ブチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.0g,0.005mmol)のテトラヒドロフラン(16mL)溶液に、4−クロロアニリン(640mg,0.005mmol)とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.2g,0.015mmol)を加え、80℃で10分間マイクロ波を照射した。蒸留水を加えて反応を終結させた。得られた反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、蒸留水(200mL)で洗浄して有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより残渣を分離精製してtert−ブチル−4−(4−クロロフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(収率65%)。
工程2:N−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−アミンの合成
工程1で得たtert−ブチル−4−(4−クロロフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(973.2mg,3.1mmol)を酢酸エチルに溶解し、0℃で6Nの塩酸水溶液(5mL)を加えて3時間攪拌し、その後蒸留水を加えて反応を終結させた。得られた反応混合物を酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を2N水酸化ナトリウム水溶液でpH10〜12程度に調節し、その後酢酸エチルと食塩水で洗浄して有機溶媒層を分離した。この有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮してN−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−アミンを得た(収率87%)。
工程3:(2R,3R)−3−(4−(4−クロロフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの合成
工程2で得たN−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−アミン(400.0mg,1.9mmol)のアセトニトリル溶液に、過塩素酸リチウム(134.1mg,1.3mmol)と1−(((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(158.9mg,0.6mmol)を加え、その後150℃で30分間マイクロ波を照射した。溶媒を除去し、その後反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水と食塩水で洗浄して有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離精製して表題化合物を得た(収率31%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.49−7.45(m,1H),7.09(d,2H),6.80−6.70(m,2H),6.47(d,2H),4.88−4.76(q,2H),3.19−3.17(m,1H),2.94−2.89(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.22−2.20(m,1H),2.08−1.96(m,3H),0.97(d,3H,J=7.0Hz)
実施例35〜88の化合物を実施例34と同様の方法で合成した。
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,2H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.97(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.97(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.11(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.48(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3−クロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.52(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,3H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),781(s,1H),7.48(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.82(s,1H),7.52(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.66(m,2H),2.21(m,1H),2.00(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−ブロモフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.51m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.83(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.66(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(s,1H),7.75(s,1H),7.51m,1H),7.10(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.83(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.66(m,2H),2.21(m,1H),1.96(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(s,1H),7.76(s,1H),7.51m,1H),7.10(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.83(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.21(m,1H),1.98(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.51m,1H),7.10(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.83(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67(m,2H),2.23(m,1H),1.97(m,3H),0.99(d,3H)
2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,2H),6.51(d,2H),4.93(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67(m,2H),2.23(m,1H),1.97(m,3H),1.10(d,3H)
3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,2H),6.51(d,2H),4.93(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),1.09(d,3H)
4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.74(s,1H),7.51m,1H),7.31(d,2H),6.75(m,2H),6.51(d,2H),4.93(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.67(m,2H),2.23(m,1H),1.97(m,3H),1.09(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2,4−ジクロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.51(d,2H),4.93(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),1.00(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3,4−ジクロロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.51(d,2H),4.93(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),1.02(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.51(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.65(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.74(s,1H),7.63(m,1H),7.21(d,2H),6.75(m,1H),6.51(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.93(m,2H),2.65(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.53(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.64(m,2H),2.23(m,1H),1.99(m,3H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.61m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.53(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.64(m,2H),2.23(m,1H),2.12(s,3H),1.99(m,3H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.81(m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,2H),6.53(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.64(m,2H),2.43(m,1H),2.12(s,3H),2.03(m,3H),1.10(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.61(m,1H),7.22(d,2H),6.75(m,1H),6.53(d,2H),4.95(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.64(m,2H),2.43(m,1H),2.31(s,3H),1.99(m,3H),1.10(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.46(m,1H),7.32(d,2H),6.73(m,2H),6.30(d,1H),4.81(q,2H),4.34(d,1H),3.56(m,1H),2.91(m,2H),268(m,2H),2.24(m,1H),2.01(m,2H),1.45(m,3H),0.96(d,2H)
(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.48−7.45(m,1H),7.34−7.30(d,2H),6.75−6.72(m,2H),6.30−6.27(d,1H),4.83−4.80(q,2H),4.38−4.35(d,1H),3.58−3.55(m,1H),2.93−2.89(m,2H),2.69−2.63(m,2H),2.25−2.22(m,1H),2.06−1.93(m,2H),1.53−1.38(m,3H),0.96(d,2H)
(2R,3R)−3−(4−((3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.46(m,1H),7.32(d,2H),6.73(m,1H),6.3(d,1H),4.81(q,2H),4.34(d,1H),3.56(m,1H),2.91(m,2H),268(m,2H),2.24(m,1H),2.01(m,2H),1.45(m,3H),0.97(d,2H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−(4−((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.48(m,1H),7.19(m,1H),6.76(m,2H),6.33(m,1H),4.83(q,1H),4.36(m,1H),3.53(m,1H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.23(m,1H),2.03(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.19(m,1H),6.76(m,2H),6.30(m,1H),4.83(q,1H),4.36(m,1H),3.53(m,1H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.23(m,1H),2.03(m,4H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.78(s,1H),7.49−7.45(m,1H),7.21−7.17(m,1H),6.79−6、73(m,2H),4.84−4.81(q,1H),4.38−4.35(m,1H),3.54−3.52(m,1H),2.93−2.91(m,2H),2.70−2.62(m,2H),2.25−2.24(m,1H),2.08−1.96(m,4H),0.97(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.19(m,1H),6.76(m,2H),4.83(q,1H),4.36(m,1H),3.53(m,1H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.23(m,1H),2.03(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.00(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,1H),7.48(m,1H),7.19(m,1H),6.76(m,2H),4.83(q,1H),4.36(m,1H),3.53(m,1H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.30(m,1H),2.03(m,4H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.48(m,1H),7.19(m,1H),6.91(m,2H),4.83(q,1H),4.36(m,1H),3.53(m,1H),2.91(m,2H),2.70(m,2H),2.34(s,3H),2.23(m,1H),2.03(m,4H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.48(m,2H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.70(s,3H),2.67−2.64(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.72(s,3H),2.65(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.00(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.77(m,2H),6.49(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.66(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.76(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),2.67(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.72(s,3H),2.65(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.77(m,2H),6.49(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.75(s,3H),2.66(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.59(m,1H),7.39(d,2H),6.76(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.73(s,3H),2.67(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.11(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−ブロモフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.53(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.74(s,3H),2.65(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.12(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.51(m,1H),7.09(d,2H),6.77(m,2H),6.49(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.59(s,3H),2.43(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.08(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.05(s,1H),7.92(s,1H),7.59(m,1H),7.39(d,2H),6.76(m,2H),6.47(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.59(s,3H),2.42(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.07(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(メチル(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.53(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.59(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.08(d,3H)
2−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.90(s,1H),7.45(m,1H),7.02(d,2H),6.77(m,2H),6.49(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.59(s,3H),2.43(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.00(d,3H)
3−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.45(m,1H),7.02(d,2H),6.56(m,2H),6.32(d,2H),4.81(q,2H),3.18(m,1H),2.90(m,2H),2.55(s,3H),2.42(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.98(d,3H)
4−((1−((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.01(s,1H),7.89(s,1H),7.51(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,2H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((2,4−ジクロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.78(m,1H),7.45(d,2H),6.95(m,1H),6.51(d,2H),4.91(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((3,4−ジクロロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.51(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,1H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.01(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.51(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,1H),6.57(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),1.00(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.09(s,1H),7.89(s,1H),7.51(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,1H),6.51(d,2H),4.88(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.98(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−3−フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.71(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,1H),6.57(d,2H),4.91(q,2H),3.18(m,1H),2.94(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−3−(4−((4−クロロ−2−メチルフェニル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.11(s,1H),7.89(s,1H),7.51(m,1H),7.39(d,2H),6.75(m,1H),6.47(d,2H),4.82(q,2H),3.18(m,1H),2.91(m,2H),2.57(s,3H),2.41(m,2H),2.21(m,1H),2.01(m,4H),0.99(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(19.4mg,0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(10.7mg,0.01mmol)を加え、その後室温で2時間攪拌した。得られた溶液を1−(((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(20.0mg,0.08mmol)及び無水炭酸カルシウム(13.2mg,0.01mmol)と混合して、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後食塩水で洗浄して、有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して表題化合物を得た(収率21%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(d,1H,J=1.4Hz),8.28(d,1H,J=2.6Hz),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.37(d,1H,J=1.2Hz),7.22−7.13(m,1H),6.99−6.86(m,2H),5.38(s,1H),4.45−4.28(m,2H),3.99−3.91(m,1H),3.35−3.26(m,2H),2.00−1.92(m,2H),1.59−1.47(m,2H),1.33−1.31(dd,3H,J=3.1Hz,J=3.4Hz)
実施例90〜121の化合物を実施例89と同様の方法で合成した。
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,1H),7.09(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,1H),7.10(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.42(m,1H),7.19(m,2H),6.83(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.28(m,3H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.52(m,1H),7.19(m,2H),6.93(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,1H),6.99(m,3H),6.81(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.17(m,2H),6.92(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,4H),6.99(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.34(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),6.92(m,3H),6.62(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.26(m,3H),6.99(m,2H),6.67(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.47(m,2H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.55(m,1H),7.25(m,1H),7.11(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),6.55(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.37(m,2H),7.11(m,1H),6.65(m,2H),6.49(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.20(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.55(m,1H),7.30(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.30(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.31(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),7.29(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.31(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.59(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.31(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.59(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.31(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),6.94(m,1H),6.70(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),2.31(s,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.86(s,1H),7.60(m,2H),6.94(m,1H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.65(m,2H),6.94(m,1H),6.65(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.69(m,2H),6.94(m,1H),6.69(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.60(m,2H),6.92(m,1H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.75(m,3H),1.91(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−オン(36.0mg,0.19mmol)の無水エタノール(1mL)溶液に、(2R,3R)−3−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール(50.0mg,0.19mmol)を加えた。撹拌しながら、反応混合物をチタン(IV)イソプロポキシド(0.06mL,0.21mmol)と室温で4時間かけて、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.0mg,0.56mmol)と室温で18時間かけて混合した。蒸留水を加えて反応を終結させ、その後減圧下で反応混合物を蒸発濃縮し、酢酸エチルで抽出して、有機溶媒層を得た。この有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して表題化合物を得た(収率44%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.39(m,2H),4.92(d,1H,J=14.3Hz),4.73(d,1H,J=14.5Hz),3.42(m,2H),3.21(m,1H),2.73(m,3H),1.94(m,2H),1.59(m,2H),0.93(d,3H,J=5.5Hz)
実施例123〜176の化合物を実施例1と同様の方法で合成した。
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.36(m,1H),6.90(m,4H),6.75(t,2H),4.91(d,1H),4.71(d,1H),3.39(m,2H),3.19(m,1H),2.72(m,3H),1.95(m,2H),1.51(m,2H),0.91(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.42(m,1H),7.19(m,2H),6.83(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.36(m,1H),7.18(m,2H),6.84(m,2H),6.74(m,2H),4.93(d,1H),4.71(d,1H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.76(m,3H),1.92(m,2H),1.5(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.52(m,1H),7.19(m,2H),6.93(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,1H),6.99(m,3H),6.81(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.17(m,2H),6.92(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,4H),6.99(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.34(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),6.92(m,3H),6.62(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.26(m,3H),6.99(m,2H),6.67(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.47(m,2H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.55(m,1H),7.25(m,1H),7.11(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),6.55(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.37(m,2H),7.11(m,1H),6.65(m,2H),6.49(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.18(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.55(m,1H),7.30(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.30(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),7.29(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.59(m,2H),6.94(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.36(m,1H),7.18(m,1H),6.84(m,1H),6.74(m,2H),4.93(d,1H),4.71(d,1H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.76(m,3H),1.92(m,2H),1.50(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),6.94(m,1H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−メチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H),7.60(m,2H),6.94(m,1H),6.70(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,3H),2.31(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.19(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.37(m,2H),6.75(m,2H),4.93(d,1H),4.72(d,1H),4.53(d,2H),3.22(q,1H),3.06(m,2H),2.86(m,1H),1.89(m,2H),1.37(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.65(m,2H),6.94(m,1H),6.65(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(5−ブロモピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.28(s,2H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,1H),6.75(m,2H),4.92(d,1H),4.71(d,1H),4.54(d,1H),3.21(m,1H),3.07(m,2H),2.83(m,1H),1.88(m,2H),1.35(m,2H),0.97(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−((1−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.47(d,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,1H),6.74(m,3H),4.94(d,1H),4.72(d,1H),3.18(m,3H),2.88(m,1H),1.91(m,2H),1.43(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,1H),7.09(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,1H),7.10(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.42(m,1H),7.19(m,2H),6.83(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.81(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.28(m,3H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.52(m,1H),7.19(m,2H),6.93(m,2H),6.70(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,1H),6.99(m,3H),6.81(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.17(m,2H),6.92(m,2H),6.69(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.31(m,4H),6.99(m,2H),6.67(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(メチル(1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.34(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,3H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
2−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.50(m,1H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),6.92(m,3H),6.62(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
3−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.26(m,3H),6.99(m,2H),6.67(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
4−(4−(((2R,3R)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.47(m,2H),7.32(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(2,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.55(m,1H),7.25(m,1H),7.11(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.11(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,1H),6.94(m,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),6.55(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.37(m,2H),7.11(m,1H),6.65(m,2H),6.49(m,1H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)ピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.25(m,1H),7.15(m,1H),7.01(d,1H),6.83(m,1H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,1H),2.99(m,4H),2.26(s,3H),2.18(s,3H),2.15(bs,1H),1.97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−((1−フェニルピペリジン−3−イル)アミノ)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
1−フェニルピペリジン−3−オンを使用することを除いては、実施例122と同様の方法を繰り返して表題化合物を得た(収率18%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ7.90(s,1H),7.77(s,1H),7.35(m,2H),7.18(m,2H),6.83(m,2H),6.72(m,2H),4.82(m,2H),3.58(m,2H),3.19(m,2H),2.97(m,3H),2.15(bs,1H), .97(m,2H),1.48(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−(フェニルアミノ)ピロリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
N−フェニルピロリジン−3−アミンを使用することを除いては、実施例1と同様の方法を繰り返して表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.47(d,1H),7.88(s,1H),7.76(s,1H),7.36(m,1H),6.74(m,3H),4.94(d,1H,J=14.3Hz),4.72(d,1H,J=14.6Hz),3.18(m,3H),2.88(m,1H),1.91(m,2H),1.43(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((R)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
(R)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジンを使用することを除いては、実施例1と同様の方法を繰り返して表題化合物を得た(収率28%)。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.21(d,2H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.93(d,2H),4.93(m,2H),4.74(d,1H),3.57(m,4H),2.16(m,2H),0.92(d,3H)
(2R,3R)−3−((S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジン−1−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オールの製造
(S)−3−(4−クロロフェノキシ)ピロリジンを使用することを除いては、実施例1と同様の方法を繰り返して表題化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ8.21(d,2H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.48(m,1H),7.02(m,2H),6.93(d,2H),4.93(m,2H),4.74(d,1H),3.57(m,4H),2.16(m,2H),0.92(d,3H)
製剤例1:錠剤
実施例1で製造された(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−(4−フルオロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール(50mg)とステアリン酸マグネシウム(20mg)を水溶性澱粉(35mg)を使用して顆粒化し、乾燥させた。顆粒をラクトース(65mg)及びコーンスターチ(30mg)と共に30分間メカニカルシェーカー及びミキサーを用いて混合した。得られた混合物を圧縮して錠剤を製造した。
試験例1:試験管内抗真菌活性試験
カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・クルセイ(Candida krusei)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ・パラプシローシス(Candida parapsilosis)、及びクリプトコックス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)を含む酵母型真菌、並びにアスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes、毛瘡白癬菌、KCTC(Korean Collection for Type Cultures)より入手した)、及びトリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum、紅色白癬菌、KCCM(Korean Culture Center of Microorganisms)より入手した)を含む糸状菌に対する本発明の化合物の阻害活性を評価した。トリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィトン・ルブルムを除く菌株は全てATCC(American Type Culture Collection)から購入した。
この実験に使用される菌株のうちカンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・パラプシローシス、トリコフィトン・メンタグロフィテス及びトリコフィトン・ルブルムはサブローブドウ糖寒天培地(sabouraud dextrose agars, Difco, BD-0109)に、クリプトコックス・ネオフォルマンスはYM寒天培地(yeast mold agar, Difco, 271210)に、そしてアスペルギルス・フミガーツスは麦芽エキス寒天培地(malt extract agar, Difco, 211220)にそれぞれ接種し、35℃で2〜10日間培養した。
酵母型真菌が生育した培地から単一コロニーを採取し、予め調製した0.85%滅菌生理食塩水5mLに十分に懸濁させた。530nmにおける吸光度が0.108になるように補正し、各懸濁液をRPMI(Roswell park memorial institute)1640培養液で1:50に希釈し、希釈液を再び1:20に希釈して菌密度が1.0×103〜5.0×103CFU/mLになるようにして接種菌液を製造した。アスペルギルス・フミガーツスの場合は菌密度が0.4×102〜5.0×104CFU/mLになるようにし、トリコフィトン・メンタグロフィテスとトリコフィトン・ルブルムの場合は菌密度が0.4×104〜5.0×104CFU/mLになるようにした。
抗真菌剤試料は、RPMI 1640培養液で濃度系列が0.0156〜32μg/mLになるように活性化合物を希釈して製造した。ここで、賦形剤として使用したジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxide:DMSO)の濃度は最終的に1%(V/V)になるようにした。一連の希釈液をそれぞれ0.1mLの容量ずつ分注し、各菌の接種菌液のアリコート0.1mLに適用して培養した。
クリプトコックス・ネオフォルマンスを除く全ての酵母型真菌類の場合は24時間後に、クリプトコックス・ネオフォルマンスとアスペルギルス・フミガーツスの場合は48時間後に、トリコフィトン・メンタグロフィテスとトリコフィトン・ルブルムの場合は5日後に菌の生育の有無を肉眼で観察した。また、アラマールブルー(alamarblueTM)を用いて生育が陰性対照群に比べて80%抑制される濃度を決定した。全ての試験は各試験濃度群に対して2回繰り返し、抗真菌活性結果を表1及び表2に示す。
表1及び2のデータから明らかなように、本発明による化合物は、ボリコナゾール及びフルコナゾールに比べて、広範囲の真菌に対して優れた阻害効果を示した。
試験例2:マウスにおける亜急性毒性試験
本発明の実施例32、34、63、122及び125の化合物を0.5%メチルセルロースの水溶性基材にそれぞれ10ml/kgの濃度で懸濁させ、その後ICRマウス(雄性、4週齢,体重約30g)に2週間1日1回10mg/kg〜50mg/kgの薬物濃度で経口投与器(sonde)を装着した1mLの注射器を用いて胃内に強制投与する亜急性毒性試験を行った。
最小経口投与量10mg/kgまで、2週間の生存、並びに臓器、肝酵素及び肝重量の変化に関して毒性症状が観察されなかった。
本発明を特定の実施態様に関して説明したが、様々な代替、修正及び変更が可能なことは当業者にとって明らかである。よって、あらゆる代替、修正及び変更は添付の特許請求の範囲の精神及び広義の範囲内に包含されることを意図している。本明細書において言及されるあらゆる刊行物、特許及び特許出願は、各個別刊行物、特許又は特許出願が具体的に及び個別に参照により本明細書に取り込まれていることが示されるのと同じ程度に、その全てが参照により本明細書に取り込まれている。また、本出願におけるいかなる引用文献の引用又は同定も、そのような文献が本発明に対する先行文献として適用されることを認めているわけではないと解釈されるべきである。
1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(19.4mg,0.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(10.7mg,0.01mmol)を加え、その後室温で2時間攪拌した。得られた溶液を1−(((2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチルオキシラン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール(20.0mg,0.08mmol)及び無水炭酸カリウム(13.2mg,0.01mmol)と混合して、室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後食塩水で洗浄して、有機溶媒層を分離した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で蒸発濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して表題化合物を得た(収率21%)。