ES2609803T3 - Nuevos derivados de triazol antifúngicos - Google Patents

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ES2609803T3
ES2609803T3 ES11742496.0T ES11742496T ES2609803T3 ES 2609803 T3 ES2609803 T3 ES 2609803T3 ES 11742496 T ES11742496 T ES 11742496T ES 2609803 T3 ES2609803 T3 ES 2609803T3
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amino
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Joon Seok Park
Kyung A Yu
Yun Soo Yoon
Mi Ryeong Han
Ji Duck Kim
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Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
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Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto, representado por la fórmula química 1 siguiente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:**Fórmula** en la que, Ar es fenilo que está sustituido con uno a cinco halógenos; A es**Fórmula** o**Fórmula** B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos R3; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es O, NH o NCH3; y R3 es independientemente halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o ciano.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de triazol antifungicos Campo tecnico
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de triazol antifungicos, un metodo para su preparacion, una composicion antifungica que comprende los mismos y su uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades fungicas infecciosas.
Tecnica antecedente
En la mayona de los casos los pacientes inmunodeficientes tales como pacientes de cancer que estan sometidos a quimioterapia, receptores de trasplante, pacientes con SIDA, etc. estan afectados por infecciones fungicas que estan producidas por patogenos oportunistas, tales como Candida spp., Aspergillus spp. y Cryptococcus neoformans. Los agentes antifungicos disponibles comercialmente usados actualmente, sin embargo, tienen la desventaja de ser toxicos y mostrar actividad inhibitoria solo frente un pequeno rango de hongos. Con la progresion reciente de un aumento en la poblacion de pacientes inmunodeficientes, se ha producido una creciente demanda de agentes antifungicos que puedan inhibir un amplio espectro de hongos y presenten propiedades farmacocineticas excelentes. Para satisfacer esta demanda, varios compuestos antifungicos terapeuticos para mairnferos infectados por hongos, incluyendo humanos, estan en desarrollo y estudio.
En los ultimos anos de la decada de 1980 se ha informado de derivados de triazol que se pueden administrar oralmente como agentes antifungicos usados para el tratamiento o la prevencion de infecciones fungicas. Los ejemplos representativos incluyen fluconazol que consiste en anillos de 5 miembros (patente britanica N° 2099818) y el itraconazol (patente estadounidense N° 4,267.179). Ademas, se describen compuestos de triazol con sustituyentes de anillo heterodclico, en la patente europea N° 440372 caracterizada por la pirimidina de 6 miembros voriconazol, en la patente europea N° 241232 (Shionogi Co.) caracterizada por el anillo de cinco miembros isoxazol y en la patente europea N° 659751 (Takeda Co.) caracterizada por la triazolona. Ademas, la patente estadounidense N° 5716969 (Kaken), la publicacion de patente estadounidense N° 2009/0299071 (Fujifilm Fine-chemicals Co.) y los documentos Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 2010, 20: 2942-2945) y Archiv der Pharmazie 2009, 342: 732739 (Second Military Medical University) describen la piperidina y el documento WO 01/89447(Second Military Medical University) describe derivados del triazol con anillos de piperidina.
Sin embargo, estos compuestos convencionales no son suficientes como medicamentos en terminos de su actividad antifungica frente a algunos hongos patogenicos oportunistas que producen ocasionalmente infecciones letales en pacientes inmunosuprimidos, en terminos de seguridad y en terminos de farmacocinetica in vivo. Por lo tanto, se necesitan compuestos que presenten mayor bioseguridad y que tengan mayor absortividad in vivo y tengan mayor actividad antifungica potencial como terapia de las micosis.
Descripcion de la invencion
Problema tecnico
Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar un nuevo compuesto de triazol que tiene una actividad antifungica excelente y seguridad in vivo, o una de sus sales farmaceuticamente aceptable.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar un metodo para la preparacion del compuesto.
Otro objetivo adicional de la presente invencion es proporcionar una composicion antifungica que comprende el compuesto como un ingrediente activo.
Solucion al problema
Con el fin de conseguir los objetivos anteriores, se proporciona un compuesto representado por la siguiente formula qmmica 1, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
[Formula qmmica 1]
imagen1
en la que,
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Ar es fenilo que esta sustituido con uno a cinco halogenos;
imagen2
B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos grupos R3;
R1 es hidrogeno o alquilo C1-4;
R2 es O, NH o NCH3 y
R3 es independientemente halogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 o ciano.
En la formula qmmica 1, preferiblemente, B es piridinilo que no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos grupos R3, y R3 es independientemente halogeno, alquilo C1-4l o haloalquilo C1-4.
En un modo de realizacion preferido, B es pirimidinilo que no esta sustituido o esta sustituido con un grupo R3, donde R3 es un halogeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
En otro modo de realizacion preferido, B es un fenilo que no esta sustituido o esta sustituido con uno dos grupos R3, y R2 es NCH3.
Segun un modo de realizacion preferido adicional, B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que esta sustituido con dos grupos R3, y uno de los dos grupos R3 es halogeno y el otro es halogeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4 o uno de los dos grupos R3 es alquilo C1-4 y el otro es haloalquilo C1.4.
En todav^a un modo de realizacion preferido adicional R3 es F, Cl, Br, metilo, trifluorometilo o ciano.
En todavfa un modo de realizacion preferido adicional, Ar es fenilo que esta sustituido con dos halogenos, mas preferiblemente Ar es 2,4-difluorofenilo.
Ejemplos de compuestos utiles en la presente invencion incluyen:
1) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
2) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
3) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
4) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
5) (2R,3R)-3-(4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
6) (2R,3R)-3-(4-(3-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
7) (2R,3R)-3-(4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
8) (2R,3R)-3-(4-(2-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
9) (2R,3R)-3-(4-(3-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
10) (2R,3R)-3-(4-(4-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
11) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(2-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
12) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
13) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
14) 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
15) 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
16) 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
17) (2R,3R)-3-(4-(2,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
18) (2R,3R)-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
19) (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
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20) (2R,3R)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
21) (2R,3R)-3-(4-(4-doro-3-fluorofenoxi)pipendin-1-N)-2-(2,4-difluorofenN)-1-(1H-1,2,4-tnazoM-N)butan-2-ol,
22) (2R,3R)-3-(4-(4-doro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
23) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(piridin-2-Moxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
24) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-(4-((5-metNpiridin-2-N)oxi)piperidin-1-N)-1-(1H-1,2,4-tnazoM-N)butan-2-ol,
25) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
26) (2R,3R)-3-(4-((5-doropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
27) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
28) (2R,3R)-3-(4-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
29) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-(4-(pinmidin-2-Noxi)pipendin-1-N)-1-(1H-1,2,4-tnazoM-N)butan-2-ol,
30) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
31) (2R,3R)-3-(4-((5-doropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
32) (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
33) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
34) (2R,3R)-3-(4-((4-dorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
35) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
36) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
37) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
38) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
39) (2R,3R)-3-(4-((2-dorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
40) (2R,3R)-3-(4-((3-dorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
41) (2R,3R)-3-(4-((2-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
42) (2R,3R)-3-(4-((3-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
43) (2R,3R)-3-(4-((4-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
44) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((2-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
45) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((3-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
46) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
47) 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
48) 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
49) 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
50) (2R,3R)-3-(4-((2,4-didorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
51) (2R,3R)-3-(4-((3,4-didorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
52) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
53) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2,4-difluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
54) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
55) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-2-metilfenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
5
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56) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
57) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
58) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
59) (2R,3R)-3-(4-((5-doropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
60) (2R,3R)-3-(4-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
61) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
62) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
63) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
64) (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
65) (2R,3R)-3-(4-((5-doropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
66) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il) amino)piperidin-1-il)-1- 1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
67) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
68) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil) (metil)amino)piperidin-1-il)-1-1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
69) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil) (metil)amino)piperidin-1-il)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
70) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
71) (2R,3R)-3-(4-((2-dorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
72) (2R,3R)-3-(4-((3-dorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
73) (2R,3R)-3-(4-((4-dorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
74) (2R,3R)-3-(4-((2-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
75) (2R,3R)-3-(4-((3-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
76) (2R,3R)-3-(4-((4-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
77) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(2-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
78) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(3-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
79) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
80) 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)(metil)amino) benzonitrilo,
81) 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)(metil)amino) benzonitrilo,
82) 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)(metil)amino) benzonitrilo,
83) (2R,3R)-3-(4-((2,4-diclorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
84) (2R,3R)-3-(4-((3,4-diclorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
85) (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
86) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
87) (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-3-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
88) (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-metilfenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
89) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(pirimidin-2-M)piperidin^-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
90) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
91) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
5
10
15
20
25
30
35
92) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
93) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
94) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
95) (2R,3R)-3-((1-(3-dorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
96) (2R,3R)-3-((1-(4-dorofenN)piperidin-4-N)oxi)-2-(2,4-difluorofenN)-1-(1H-1,2,4-triazoM-N)butan-2-ol,
97) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
98) (2R,3R)-3-((1-(3-bromofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
99) (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
100) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol,
101) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol,
102) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol,
103) 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-il)benzonitrilo,
104) 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-il)benzonitrilo,
105) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-il)benzonitrilo,
106) (2R,3R)-3-((1-(2,4-didorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
107) (2R,3R)-3-((1-(3,4-didorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
108) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
109) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
110) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
111) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-metilfenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
112) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
113) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(5-metNpmdin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazoM-N)butan-2-ol,
114) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
115) (2R,3R)-3-((1-(5-doropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
116) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(3-metN-5-(tnfluorometN)pindin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-1-(1H-1,2,4-tnazoM-N) butan-2-ol,
117) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
118) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-1-(H-1,2,4-tnazoM-N)butan-2-ol,
119) (2R,3R)-3-((1-(5-doropirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
120) (2R,3R)-3-((1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
121) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenH)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-H)-3-((1-(4-(trifluorometH)pirimidin-2-H)piperidin-4-H)oxi)butan-2-ol,
122) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
123) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
124) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
125) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
126) (2R,3R)-3-((1-(2-dorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
127) (2R,3R)-3-((1-(3-dorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
5
10
15
20
25
30
35
128) (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
129) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
130) (2R,3R)-3-((1-(3-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
131) (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
132) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
133) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
134) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
135) 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitrilo,
136) 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitrilo,
137) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitiilo,
138) (2R,3R)-3-((1-(2,4-didorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
139) (2R,3R)-3-((1-(3,4-didorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
140) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
141) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
142) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
143) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-metilfenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
144) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
145) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
146) 2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
147) (2R,3R)-3-((1-(5-doropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
148) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(3-metN-5-(tnfluorometN)pmdin-2-N)pipendin-4-N)amino)-1-(1H-1,2,4-tnazoM-N) butan-2-ol,
149) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
150) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
151) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
152) (2R,3R)-3-((1-(5-doropirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
153) (2R,3R)-3-((1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
154) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino) butan-2-ol,
155) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
156) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
157) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
158) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
159) (2R,3R)-3-((1-(2-dorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
160) (2R,3R)-3-((1-(3-dorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
161) (2R,3R)-3-((1-(4-dorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
162) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
163) (2R,3R)-3-((1-(3-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
164) (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
165) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
166) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
167) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(l-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
168) 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
169) 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
170) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
171) (2R,3R)-3-((1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
172) (2R,3R)-3-((1-(3,4-diclorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
173) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
174) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
175) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
176) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
177) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-3-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
178) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(fenilamino)pirrolidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
179) (2R,3R)-3-((R)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, and
180) (2R,3R)-3-((S)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-M)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
Ademas, la presente invencion proporciona una sal inorganica u organica farmaceuticamente aceptable del compuesto representado por la formula qmmica 1. La sal farmaceuticamente aceptable util en la presente invencion puede ser un sal de acido inorganico u organico que es conocida en el campo tecnico al que pertenecen los agentes antifungicos. Se puede preparar usando un metodo bien conocido. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales de adicion acida preparadas a partir de acidos inorganicos tales como acido clorhndrico, acido mtrico, etc.; acidos sulfonicos tales como el acido metanosulfonico, etc. o acidos carbonicos organicos tales como el acido oxalico, etc.
El compuesto representado por la formula qmmica 1 posee dos atomos de carbono asimetricos. En la formula qmmica 1 hay dos centros quirales en las posiciones C2 y C3. De los isomeros opticos de la formula qmmica 1, se prefieren los compuestos de configuracion (2R,3R)- opticamente activos segun la presente invencion. A menos que se indique espedficamente, por lo tanto, los enantiomeros de los compuestos de la formula qmmica 1 estan dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, los hidratos y solvatos de los compuestos de formula qmmica 1 estan dentro del alcance de la presente invencion.
Segun otro de sus aspectos, la presente invencion proporciona una composicion antifungica que comprende un compuesto representado por la formula qmmica 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo. Ademas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para usarla en la prevencion o el tratamiento de infecciones fungicas, que comprende un compuesto representado por la formula qmmica 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo. Ademas, la presente invencion proporciona un metodo para la prevencion o el tratamiento de infecciones fungicas en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto representado por la formula qmmica 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Al presentar una actividad antifungica y seguridad in vivo excelentes, los compuestos de la formula qmmica 1 y sus sales, isomeros, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles para el tratamiento o la prevencion de varias infecciones fungicas producidas, por ejemplo, por Candida spp., Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Trichophyton spp., etc. Consecuentemente, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion de infecciones fungicas, que comprende un compuesto elegido
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entre el grupo que consiste en los compuestos de formula qmmica 1 y sus sales, isomeros, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo. En este contexto, la composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion de infecciones fungicas segun la presente invencion puede comprender un portador o vehuculo farmaceuticamente aceptable.
La composicion farmaceutica en la que el compuesto de la presente invencion puede estar en una mezcla con un portador o vehuculo inactivo farmaceuticamente aceptable, puede ser formulada en varias formas de dosificacion usando las tecnicas habituales.
Por ejemplo, el compuesto segun la presente invencion puede ser formulado, en combinacion con un portador o vehuculo, en una inyeccion, una forma de dosificacion parenteral representativa. Es preferible una disolucion o suspension acuosa isotonica. Otra forma de dosificacion en la que se puede formular la composicion segun la presente invencion puede ser en una forma oral, tal como un comprimido o una capsula. Estas formulaciones pueden comprender diluyentes (por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, celulosa o glicina), lubricantes (por ejemplo, silice, talco, acido estearico y sus sales de magnesio o de calcio, o polietilenglicol), y/u otros aglomerantes (por ejemplo, silicato de magnesio, pasta de almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polivinil pirrolidona) ademas del ingrediente activo. Opcionalmente, puede comprender ademas disgregantes tales como almidon, agar, alginato o sus sales de sodio, mezclas azeotropicas, absorbentes, colorantes, saborizantes y/o edulcorantes.
La dosis de ingrediente activo, es decir el compuesto de la presente invencion, puede variar dependiendo de varios factores incluyendo la condicion y sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, las vfas de administracion, la prescripcion del medico, etc. y se puede determinar facilmente por los expertos en la tecnica. Preferiblemente, el compuesto de la presente invencion puede administrarse oralmente o por inyeccion a una dosis de 0,05 mg/kg/dfa a 200 mg/kg/dfa, y mas preferiblemente a una dosis de 0,05 mg/kg/dfa a 100 mg/kg/dfa.
Segun uno de sus aspectos adicionales, la presente invencion proporciona un metodo para la preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1 (en la que A es
imagen3
siguiente esquema de reaccion 1:
como se ilustra en el
[Esquema de reaccion 1]
imagen4
en el que R1, R2 y B son respectivamente como se han definido anteriormente. La reaccion se realiza en presencia de un catalizador acido o una base.
5 El epoxido de la formula qmmica 2 es un compuesto bien conocido y se puede sintetizar usando el metodo descrito por ejemplo en el documento [Chem. Pharm. Bull., Tasaka et al., 1993, 41 (6), 1035-1042].
Ademas, los compuestos de las formulas qmmicas 3a, 3b, 3c o 3d son compuestos bien conocidos que pueden ser sintetizados usando un metodo habitual o pueden estar disponibles comercialmente.
Preferiblemente, el compuesto de formula qmmica 3a, 3b, 3c o 3d se puede usar en una cantidad de 1 a 3 moles por 10 mol del compuesto de formula qmmica 2.
Para la reaccion del esquema de reaccion 1 se puede usar una base inorganica u organica habitual. El hidroxido de sodio (NaH), el carbonato de potasio (K2CO3) o el metoxido de sodio (MeONa) son adecuados para usarlos como base inorganica. Entre las bases organicas utiles en la presente invencion estan la trietilamina y el 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
15 Un catalizador acido para usarlo en la reaccion del esquema de reaccion 1 puede incluir el perclorato de litio (LiClO4), perclorato de sodio (NaClO4), perclorato de potasio (KCO4) y perclorato de cesio (CsClO4).
Para la preparacion del compuesto de la formula qmmica 1, las reacciones del esquema de reaccion 1 se pueden realizar preferiblemente en un disolvente. Es adecuado un disolvente organico polar, tal como metanol, etanol, acetonitrilo, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo y tetrahidrofurano.
20 Las reacciones se pueden realizar de 0 a 200°C y mas preferiblemente de 30 a 200°C durante 2 minutos a 24 horas usando metodos normales en smtesis organica o un sistema basado en microondas para obtener el compuesto de la formula qmmica 1.
Segun uno de sus aspectos adicionales, la presente invencion proporciona un metodo para la preparacion del compuesto representado por la formula qmmica 1, en la que A es
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o
como se muestra en el siguiente esquema
imagen6
[Esquema de reaccion 2]
imagen7
donde Ar, R1 y B son como se han definido anteriormente, R4 es metilo, y X es halogeno, preferiblemente Br o I. Las reacciones del esquema de reaccion 2 se pueden realizar en condiciones debilmente acidas y en presencia de una base.
El compuesto de la formula qmmica 4 se puede preparar a partir del compuesto de la formula qmmica 2 usando un metodo habitual.
Los compuestos de la formula qmmica 5a o 5b tambien son bien conocidos en la tecnica y se pueden preparar usando un metodo habitual o pueden estar comercialmente disponibles.
Preferiblemente, los compuestos de la formula qmmica 5a o 5b se pueden utilizar en una cantidad de 0,5 a 2 moles por mol del compuesto de formula qmmica 4.
En cuanto a las condiciones debilmente acidas para preparar el compuesto de formula qmmica 1e o 1 se pueden obtener usando un alcoxido metalico, tal como isopropoxido de titanio (IV) (Ti(i-PrO)4) en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio (NaCNBH4), triacetoxiborihidruro de sodio (Na(OAc)3BH) o borano- piridina (BH3-piridina).
En cuanto a las condiciones debilmente acidas para preparar el compuesto de formula qmmica 1g o 1h, se pueden obtener haciendo reaccionar con yodometano o bromometano en presencia de una base inorganica tal como carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3) o hidruro de sodio (NaH), o haciendo reaccionar con formaldehndo en presencia de cianoborohidruro de sodio (NaCNBH4) o triacetoxiborohidruro de sodio (Na(OAc)3BH) y en condiciones debilmente acidas tales como acido acetico, hidrocloruro o acido formico.
Para la preparacion del compuesto de la formula qmmica 1, las reacciones del esquema de reaccion 2 se pueden realizar preferiblemente en un disolvente. Es adecuado un disolvente organico polar tal como metanol, etanol, acetonitrilo, dimetoxietano, dimetilformamida, sulfoxido de dimetilo y tetrahidrofurano.
Las reacciones se pueden realizar de 0 a 200°C y mas preferiblemente de 30 a 200°C durante 2 minutos a 24 horas usando metodos habituales de smtesis organica o un sistema basado en microondas para obtener el compuesto de la formula qmmica 1.
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Efectos ventajosos de la invencion
Con una actividad antifungica y seguridad in vivo excelentes, los derivados de triazol segun la presente invencion son utiles para el tratamiento o la prevencion de infecciones fungicas producidas por un amplio espectro de hongos.
Modo de la invencion
Objetivos adicionales, ventajas y nuevas caractensticas de la presente invencion se haran evidentes a los expertos en la tecnica despues del examen de los siguientes ejemplos que no pretenden ser limitantes. Adicionalmente, cada uno de los varios modos de realizacion y aspectos de la presente invencion como se ha descrito en la parte anterior de la presente memoria y como se reivindican en la seccion de reivindicaciones a continuacion encuentra soporte experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-
1- il)butan-2-ol
A una suspension de acetonitrilo (4 mL) en 4-(4-fluorofenoxi)piperidina (180,5 mg, 0,92 mmoles) en un matraz de reaccion para microondas se le anadieron perclorato de litio (133,4 mg, 1,25 mmoles) y 1-(((2R,3R)-2-(2,4- difluorofenil)-3-metiloxiran-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol (126,0 mg, 0,48 mmoles), seguido por exposicion a microondas a 160°C durante 30 minutos. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla de reaccion se concentro a vacfo, se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua destilada y disolucion salina para separar una fase disolvente organica. La fase disolvente organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo a presion reducida. El aislamiento y la purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice permitieron obtener el compuesto del tttulo como un solido blanco (rendimiento 42%).
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 6 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,86-6,69 (m, 4H), 5,34 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,25-4,11 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,62-2,59 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,00-0,96 (d, 3H).
Los compuestos de los ejemplos 2 a 33 se sintetizaron de forma similar a los del metodo del ejemplo 1.
Ejemplo 2: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazoM-il)butan-
2- ol
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 6 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,34 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 3: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 6 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,34 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 4: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 6 8,00 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,34 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 5: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazoM- il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 6 8,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,50( bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 6: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(3-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 6 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,50 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,99 (d, 3H).
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RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 6,82-6,70 (m, 4H),
4.85- 4,82 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,26-2,24 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 8: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(2-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,10 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 4H), 5,52 (bs, 1H), 4,90 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 9: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(3-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,50 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 10: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(4-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,78 (m, 4H), 5,48 (bs, 1H),
4.87 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,0 (d, 3H).
Ejemplo 11: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(2-(trifluorometil)fenoxi) piperidin-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 6,87 (m, 4H), 5,52 (bs, 1H), 4,90 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 12: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi) piperidin-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 6,78 (m, 4H), 5,50 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 13: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi) piperidin-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 6,94-6,91 (d, 2H), 6,79-6,69 (m, 2H),
4.85- 4,83 (q, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,66-2,63 (m, 2H), 2,29-2,27 (m, 1H), 1,98-1,97 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 3H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 14: Preparacion del 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il) piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,10 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 5,68 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 15: Preparacion del 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2- il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 16: Preparacion del 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2- il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 6,96 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J =
14.4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
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RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,13 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,61 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 18: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(3,4-didorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,61 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Ejemplo 19: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-l-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 6,81 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,08 (d, 3H).
Ejemplo 20: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 6,61 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 21: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-l-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 6,61 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 22: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-(4-doro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,91 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 23: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-
1- il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 6,94 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H, J =
14,4 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Ejemplo 24: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 25: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,30 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 26: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,32 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Ejemplo 27: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin-
2- il)oxi)piperidin-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,94 (m, 4H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4.80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
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RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 5,70 (bs, 1H), 4,87 (d, 1H),
4,80 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
Ejemplo 29: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,81-6,69 (m, 2H), 5,40 (bs, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,97-2,90 (q, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,01-0,97 (d, 3H).
Ejemplo 30: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,84 (q, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 31: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,84 (q, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,91 (m, 4H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 32: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 4,854,84 (q, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 4H), 0,96 (d, 3H).
Ejemplo 33: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 4,854,84 (q, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,02-1,81 (m, 4H), 0,96 (d, 3H).
Ejemplo 34: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-clorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
Etapa 1: Sintesis del 4-(4-clorofenilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una disolucion de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 0,005 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mL) en un matraz de reaccion en microondas se le anadio 4-cloroanilina (640 mg, 0,005 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,2 g, 0,015 mmoles), seguido por irradiacion de la disolucion con microondas a 80°C durante 10 minutos. La reaccion se termino por adicion de agua destilada. La mezcla de reaccion resultante se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con agua destilada (200 mL) para separar una fase disolvente organica. La fase disolvente organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo a presion reducida. El aislamiento y purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice produjo el 4-(4-clorofenilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (rendimiento: 65%).
Etapa 2: Sintesis de la N-(4-clorofenil)piperidin-4-amina
El 4-(4-clorofenilamino)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (973,2 mg, 3,1 mmoles) obtenido en la etapa 1 se disolvio en acetato de etilo y se mezclo a 0°C durante 3 horas con HCl 6N (5 mL), con agitacion, despues de lo cual se anadio agua destilada para terminar la reaccion. La mezcla de reaccion resultante se lavo con acetato de etilo. El pH de la fase acuosa asf formada se ajusto de 10 a 12 con hidroxido de sodio 2N, seguido por lavado con acetato de etilo y disolucion salina para separar una fase disolvente organica. Esta fase disolvente organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo a presion reducida para obtener la W-(4-clorofenil)piperidin-4-amina (rendimiento: 87%).
Etapa 3: Sintesis del (2R,3R)-3-(4-(4-dorofenilamino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazoM-il) butan-2-ol
A una disolucion de la A/-(4-clorofenil)piperidin-4-amina (400,0 mg, 1,9 mmoles) obtenida en la etapa 2 en acetonitrilo se le anadio perclorato de litio (134,1 mg, 1,3 mmoles) y 1-(((2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metiloxiran-2-il)metil)-1H-
1.2.4- triazol (158,9 mg, 0,6 mmoles), seguido por irradiacion con microondas de la disolucion a 150°C durante 30 minutos. Despues de eliminar el disolvente, la mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo y se lavo con agua destilada y disolucion salina para separar una fase disolvente organica. La fase disolvente organica se seco sobre
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sulfato de magnesio anhidro y se concentro a vado. Por aislamiento y purificacion del concentrado por cromatograffa en gel de sflice se obtuvo el compuesto del tftulo (rendimiento: 31%).
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,88-4,76 (q, 2H), 3,19-3,17 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 3H), 0,97 (d, 3H, J = 7,0 Hz).
Los compuestos de los ejemplos 35 a 88 se sintetizaron de forma similar al metodo del ejemplo 34.
Ejemplo 35: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 36: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 37: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 38: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 39: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2-clorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 40: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3-clorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 41: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 781 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 42: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 43: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,83
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 44: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((2-(trifluorometil)fenil) amino)piperidin-1-il)butan-2-ol
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40
45

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,83
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 46: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)fenil) amino)piperidin-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,98 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51m, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,83
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 47: Preparacion del 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il) piperidin-4-il)amino)benzonitrilo

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,51 (d, 2H), 4,93
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 48: Preparacion del 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il) piperidin-4-il)amino)benzonitrilo

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,04 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,51 (d, 2H), 4,93
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 49: Preparacion del 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il) piperidin-4-il)amino)benzonitrilo

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51m, 1H), 7,31 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,51 (d, 2H), 4,93
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 50: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2,4-diclorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,93
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,00 (d, 3H).
Ejemplo 51: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3,4-diclorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,93
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,02 (d, 3H).
Ejemplo 52: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,95
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 53: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2,4-difluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,95
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 54: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,53 (d, 2H), 4,95
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 55: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-metilfenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 30OMHz) 8 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,53 (d, 2H), 4,95 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 (m, 3H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 57: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 30OMHz) 8 8,11 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,53 (d, 2H), 4,95 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,31 (s,3H), 1,99 (m, 3H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 58: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,73 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,81 (q, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,96 (d, 2H).
Ejemplo 59: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,97 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,34-7,30 (d, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,30-6,27 (d, 1H), 4,83-4,80 (q, 2H), 4,38-4,35 (d, 1H), 3,58-3,55 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 2H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,252,22 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,53-1,38 (m, 3H), 0,96 (d, 2H).
Ejemplo 60: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4- difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 4,81 (q, 2H), 4,34 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 268 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,45 (m, 3H), 0,97 (d, 2H).
Ejemplo 61: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazoM-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin- 2-il)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 2H),

6,33 (m, 1H), 4,83 (q, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,99
(d, 3H).
Ejemplo 62: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 2H),

6,30 (m, 1H), 4,83 (q, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,98
(d, 3H).
Ejemplo 63: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,796,73 (m, 2H), 4,84-4,81 (q, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 2,93-2,91 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,252,24 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 4H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 64: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofeniM-il)- 1 -(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 2H),
4.83 (q, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 65: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((5-cloropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil-1-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,76 (m, 2H),
4.83 (q, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 66: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,91 (m, 2H),
4.83 (q, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,03 (m, 4H), 1,12 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 68: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-iM)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H R(CDCl3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H),
4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H).
Ejemplo 69: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-iM)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H).
Ejemplo 70: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-iM)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,82
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,00 (d, 3H).
Ejemplo 71: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2-clorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H).
Ejemplo 72: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3-clorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H).
Ejemplo 73: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-clorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,82
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H)
Ejemplo 74: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,12 (d, 3H).
Ejemplo 75: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,11 (d, 3H).
Ejemplo 76: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-bromofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,12 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,82
(q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,12 (d, 3H).
Ejemplo 77: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(2-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1- il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,07 (d, 3H).
Ejemplo 79: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(4-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1- il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,82 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,08 (d, 3H).
Ejemplo 80: Preparacion del 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-
il)piperidin-4-il)(metil)amino)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,49 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,00 (d, 3H).
Ejemplo 81: Preparacion del 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-
il)piperidin-4-il)(metil)amino)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,99 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,56 (m, 2H), 6,32 (d, 2H), 4,81 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 82: Preparacion del 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-
il)piperidin-4-il)(metil)amino)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,47 (d, 2H), 4,82 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 83: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((2,4-diclorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,91 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 84: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((3,4-diclorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,47 (d, 2H), 4,82 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,01 (d, 3H).
Ejemplo 85: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-
difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,82 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 1,00 (d, 3H).
Ejemplo 86: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2,4-difluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,09 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,88 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,98 (d, 3H).
Ejemplo 87: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-3-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-
difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,11 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,57 (d, 2H), 4,91 (q, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,01 (m, 4H), 0,99 (d, 3H).
Ejemplo 88: Preparacion del (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-2-metilfenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)- 1 -(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una disolucion de 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ol (19,4 mg, 0,08 mmoles) en W,W-dimetilformamida (0,5 mL) se le anadio ferc-butoxido de potasio (10,7 mg, 0,01 mmoles), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas La disolucion resultante se mezclo con 1-(((2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-metiloxiran-2-il)metil)-1H-1,2,4-triazol (20,0 mg, 0,08 mmoles) y carbonato de calcio anhidro (13,2 mg, 0,01 mmoles) y se agito a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reaccion resultante se diluyo con acetato de etilo y se lavo con una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y a continuacion con disolucion salina para separar una fase disolvente organica. La fase disolvente organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro por evaporacion a presion reducida. El concentrado se purifico usando cromatograffa en gel de sflice para obtener el compuesto del tttulo (rendimiento: 21%).
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 8,30 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,22-7,13 (m, 1H), 6,99-6,86 (m, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,45-4,28 (m, 2H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,33-1,31 (dd, 3H, J = 3,1Hz, J = 3,4 Hz).
Los compuestos de los ejemplos 90 a 121 se sintetizaron de forma similar al metodo del ejemplo 89.
Ejemplo 90: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-
il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 91: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 92: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 93: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 94: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 95: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3-clorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 96: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H),
3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 97: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,67 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 99: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 100: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(2-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H)
Ejemplo 101: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(3-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 102: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 103: 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-
il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H),
6,62 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 104: 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-
il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 105: 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-
il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 106: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2,4-diclorofenil)piperidm-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 107: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3,4-diclorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 108: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
6,55 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 110: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,49 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 111: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6,72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 112: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,94 (m, 1H),
6.83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 113: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 114: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 115: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 116: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 4-il)oxi)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 117: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,70 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 118: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,67 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 119: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,65 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,69 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 121: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,67 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,75 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 122: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
A una disolucion de 1-(2-fluorofenil)piperidin-4-ona (36,0 mg, 0,19 mmoles) en etanol anhidro (1 mL) se anadio (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol (50,0 mg, 0,19 mmoles). Mientras se agitaba, la disolucion de reaccion se mezclo a temperatura ambiente durante cuatro horas con isopropoxido de titanio (IV) (0,06 mL, 0,21 mmoles) y a continuacion a temperatura ambiente durante 18 horas con cianoborohidruro de sodio (35,0 mg, 0,56 mmoles). La reaccion se finalizo anadiendo agua destilada, despues de lo cual la mezcla de reaccion se concentro por evaporacion a presion reducida y se extrajo con acetato de etilo para dar una fase disolvente organica. Esta fase organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se purifico por cromatograffa en gel de sflice para obtener el compuesto del tttulo (rendimiento: 44%).
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,93 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 4,92 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,42 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,73 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,93 (d, 3H, J = 5,5 Hz).
Los compuestos de los ejemplos 123 a 176 se sintetizaron de forma similar al metodo del ejemplo 1.
Ejemplo 123: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 124: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 125: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,90 (m,4H), 6,75 (t, 2H), 4,91 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,72 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,91 (d, 3H).
Ejemplo 126: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 127: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 128: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 129: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,67 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 131: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidm-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofeml)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 132: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(2-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 133: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(3-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 134: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)
fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 135: 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1- il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H),
6,62 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 136: 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1- il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 137: 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1- il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 138: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 139: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3,4-diclorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 140: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 141: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
6,55 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 142: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,49 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 143: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,25 (m,1H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 144: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,94 (m, 1H),
6.83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 145: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 146: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 147: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 148: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 149: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 150: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,70 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 151: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,19 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,22 (q, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,29 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,65 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 153: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,28 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,97 (d, 3H).
Ejemplo 154: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 8,47 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 4,94 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 155: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-
triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 156: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-
(1H-1,2,4-triazoM-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 157: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-
(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 158: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-
(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 159: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 160: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 161: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-
1.2.4- triazol-1-il)butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,70 (m, 2H),

4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 163: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(3-bromofeml)piperidm-4-il)(metil)ammo)-2-(2,4-difluorofeml)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,67 (m, 1H),

4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 164: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-bromofeml)piperidm-4-il)(metil)ammo)-2-(2,4-difluorofeml)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 165: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofeml)-3-(metil(1-(2-(trifluorometil)feml)piperidm-4-
il)ammo)-1-(1H-1,2,4-triazoM-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,69 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 166: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-
il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 167: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-
il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 3H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 168: 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)
piperidin-1-il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H),
6,62 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48
(m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 169: 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)
piperidin-1-il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,26 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 4,82 (m, 2H),
3.58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 170: 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)
piperidin-1-il)benzonitrilo
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,74 (m, 1H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 171: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 173: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-fluorofeml)piperidin-4-il)(metil)ammo)-2-(2,4-
difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol
RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),
6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H),1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 174: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofeml)-3-((1-(2,4-difluorofeml)piperidin-4-il)(metil)ammo)-1- (1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol

RMN ,de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (m, 2H),

6,55 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48
(m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 175: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-3-fluorofeml)piperidin-4-il)(metil)ammo)-2-(2,4-
difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,49 (m, 1H),

4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92
(d, 3H).
Ejemplo 176: Preparacion del (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfeml)piperidin-4-il)(metil)ammo)-2-(2,4-
difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol

RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,83 (m, 1H),

6.72 (m, 2H), 4,82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,15 (bs, 1H), 1,97
(m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 177: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-3-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol
Se repitio el mismo procedimiento que en el ejemplo 122, con la excepcion de usar 1 -fenilpiperidin-3-on, para obtener el compuesto del tftulo (rendimiento: 18 %),
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
4.82 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,97 (m, 3H), 2,15 (bs, 1H), ,97 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 178: Preparacion del (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(fenilamino)pirrolidin-1-il)-l-(lH-1,2,4-triazol-1- il)butan-2-ol
Se repitio el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepcion de usar N-fenilpirrolidin-3-amina para obtener el compuesto del tftulo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 8,47 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 4,94 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 4,72 (d, 1H, J = 14,6 Hz), 3,18 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 179: Preparacion del (2R,3R)-3-((R)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
Se repitio el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepcion de usar (R)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidina, para obtener el compuesto del tftulo (rendimiento: 28%).
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 8,21 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,74 (d, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 180: Preparacion del (2R,3R)-3-((S)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4- triazol-1-il)butan-2-ol
Se repitio el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepcion de usar (S)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidina para obtener el compuesto del tftulo.
RMN de 1H (CDCh, 300 MHz) 8 8,21 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,74 (d, 1H), 3,57 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 0,92 (d, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo de formulacion 1: comprimidos
El (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenM)-3-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butan-2-ol (50 mg),
preparado en el ejemplo 1, se granulo en combinacion con estearato de magnesio (20 mg), usando almidon soluble en agua (35 mg) y se seco. Los granulos se mezclaron durante 30 minutos con lactosa (65 mg) y almidon de mafz (30 mg) usando un agitador mecanico y un mezclador. La mezcla resultante se presiono en comprimidos.
Ejemplo de ensayo 1: ensayo de la actividad antifungica in vitro
Se evaluo la actividad inhibidora de los compuestos de la presente invencion frente a levaduras, incluyendo Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis, Candida parapsilosis y Cryptococcus neoformans, y hongos filamentosos, incluyendo Aspergillus fumigatus, Trichophyton mentagrophytes (obtenido de KCTC (Korean Collection for Type Cultures), y Trichophyton rubrum (obtenido de KCCM (Korean Culture Center of Microorganisms). Todas las cepas, excepto las de Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum, se adquirieron en la ATCC (American Type Culture Collection).
De las cepas usadas en este ensayo, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum se inocularon en medios de agar sabouraud dextrosa (Difco, BD-0109), Cryptococcus neoformans en un medio de agar para levaduras y mohos (YM agar, Difco, 271210), y Aspergillus fumigatus en un medio de agar extracto de malta (Difco, 211220), antes de incubacion a 35°C durante dos a diez dfas.
De los medios de agar en los que se cultivaron los hongos, se tomaron colonias sencillas y cada una de ellas se puso en suspension suficientemente en 5 mL de disolucion salina esteril al 0,85% ya preparada. Despues de corregir la absorbancia a 0,108 para 530 nm, cada una de las suspensiones se diluyo a una relacion de 1:50 en un medio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) 1640 y a continuacion a una relacion 1:20 para preparar un inoculo que tema una densidad celular de 1,0*103 a 5,0*103 CFU/mL. La densidad celular se ajusto a 0,4*102 ~ 5,0*104 CFU/mL para los fumigados de Aspergillus y 0,4*104 ~ 5,0*104 CFU/mL tanto para Trichophyton mentagrophytes como Trichophyton rubrum.
Las muestras de agentes antifungicos se prepararon diluyendo los compuestos activos en un medio RPMI 1640 en una serie de densidades de 0,0156 a 32 ug/mL. En este contexto, se uso sulfoxido de dimetilo (DMSO) como excipiente a una concentracion final de 1% (v/v). De las diluciones en serie se tomaron alfcuotas con un volumen de 0,1 mL y se aplicaron a 0,1 mL de las alfcuotas de cada inoculo, seguido por incubacion.
Se realizo una observacion a simple vista de todos los hongos, excepto Cryptococcus neoformans 24 horas despues de la aplicacion, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus 48 horas despues de la aplicacion y Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum cinco dfas despues de la aplicacion, para examinar si los hongos crecfan o no. Ademas, se uso Alamarblue™ para determinar las concentraciones de los compuestos de la presente invencion a las que el crecimiento de los microorganismos se inhibio en 80% en comparacion con el control negativo. Todos los experimentos se realizaron por duplicado para cada grupo de concentracion de ensayo. Los resultados de los ensayos de la actividad antifungica se resumen en las tablas 1 y 2 siguientes.
Tabla 1
Actividad antifungica (CIMSo ^g/mL)
Ejemplo N°
C. albicans C. grabrata C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrum
1
<0,015 0,25 0,062 0,062 <0,015 <0,015 <0,125 <0,125 <0,125
7
<0,015 - - - - - <0,125 - -
13
<0,015 - - - - - 1 - -
29
<0,015 1 0,5 0,25 0,062 <0,015 1 0,062 <0,125
32
<0,015 0,125 0,125 <0,015 <0,015 <0,015 <0,125 <0,125 0,031
34
<0,015 0,125 0,031 <0,015 <0,015 <0,015 <0,125 <0,125 <0,125
58
<0,015 1 0,062 0,125 0,062 - 0,125 <0,125 <0,125
Actividad antifungica (CIM80 ^g/mL)
Ejemplo N°
C. albicans C. grabrata C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrum
59
<0,015 0,25 0,062 0,125 <0,015 <0,015 0,25 <0,125 <0,125
63
<0,015 1 <0,062 - - - 0,25 <0,004 0,015
125
<0,015 0,125 0,062 0,031 <0,015 <0,015 0,25 <0,125 <0,125
128
<0,015 0,062 <0,015 0,031 0,031 <0,015 0,25 0,015 <0,125
148
<0,015 0,25 <0,062 - - - 1 - -
151
<0,015 1 0,25 0,25 0,125 - 1 <0,004 0,015
153
<0,015 0,125 0,125 0,25 <0,015 <0,015 1 0,5 <0,125
Voriconazol
0,031 2 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25 0,125 <0,125
Fluconazol
4 >32 4 >32 >32 0,5 >128 16 4
-: No se realizo el ensayo
Tabla 2
Actividad antifungica (CIM80 /ug/mL)
Ejemplo N°
Candida albicans Ejemplo N° Candida albicans Ejemplo N° Candida albicans
3
<0,015 70 <0,015 118 <0,015
16
<0,015 73 <0,015 120 <0,015
25
<0,015 79 <0,015 123 <0,015
26
<0,015 82 <0,015 134 <0,015
30
<0,015 89 <0,015 137 <0,015
35
<0,015 90 <0,015 146 <0,015
38
<0,015 93 <0,015 147 <0,015
46
<0,015 96 <0,015 149 <0,015
49
<0,015 102 <0,015 155 <0,015
60
<0,015 105 <0,015 158 <0,015
62
<0,015 114 <0,015 161 <0,015
64
<0,015 115 <0,015 167 <0,015
67
<0,015 116 <0,015 170 <0,015
Como es evidente de los datos de las tablas 1 y 2, los compuestos segun la presente invencion presentan efectos inhibitorios excelentes sobre un amplio espectro de hongos en comparacion con el voriconazol y el fluconazol.
Ejemplo de ensayo 2: ensayo de toxicidad subaguda en ratones
Cada uno de los compuestos de los ejemplos 32, 34, 63, 122 y 125 segun la presente invencion se puso en 5 suspension a una concentracion de 10 mL/kg en una base acuosa de metilcelulosa al 0,5% se uso para un ensayo subagudo en el que se forzo a ratones ICR (macho, de cuatro semanas de edad, con un peso de aproximadamente 30 g) a ser administrados intragastricamente con la suspension a una concentracion de compuesto de 10 mg/kg a 50 mg/kg una vez diaria durante dos semanas usando una jeringa de 1 mL equipada con una sonda.
No se observaron smtomas de toxicidad en terminos de supervivencia durante dos semanas y cambios en los 10 organos internos, enzimas del hugado y peso del hugado hasta una dosis oral minima de 10 mg/kg.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto, representado por la formula qmmica 1 siguiente, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables:
    [Formula qmmica 1]
    imagen1
    en la que,
    Ar es fenilo que esta sustituido con uno a cinco halogenos; A es
    imagen2
    imagen3
    B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo, que no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos grupos R3; R1 es hidrogeno o alquilo C1.4;
    R2 es O, NH o NCH3; y
    R3 es independientemente halogeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4 o ciano.
  2. 2. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    B es piridinilo que no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos grupos R3, y R3 es independientemente halogeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
  3. 3. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    B es pirimidinilo que esta no sustituido o esta sustituido con un grupo R3, y R3 es halogeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1.4.
  4. 4. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    B es fenilo que no esta sustituido o esta sustituido con uno o dos grupos R3, y R2 es NCH3.
  5. 5. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    B es fenilo, piridinilo o pirimidinilo que esta sustituido con dos grupos R3, y
    uno de los dos grupos R3 es halogeno y el otro es halogeno, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4; o
    uno de los dos grupos R3 es alquilo C1-4, y el otro es haloalquilo C1-4.
  6. 6. - El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que
    R3 es F, Cl, Br, metilo, trifluorometilo o ciano.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  7. 7.- El compuesto segun la reivindicacion 2, que se elige entre el grupo que consiste en:
    1) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-(4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-N)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-N)butan-2-ol,
    2) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-fenoxipiperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    3) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-(4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-N)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-N)butan-2-ol,
    4) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-(4-(3-fluorofenoxi)piperidin-1-N)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-N)butan-2-ol,
    5) (2R,3R)-3-(4-(2-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    6) (2R,3R)-3-(4-(3-clorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    7) (2R,3R)-3-(4-(4-clorofenoxi)piperidin-l-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    8) (2R,3R)-3-(4-(2-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    9) (2R,3R)-3-(4-(3-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    10) (2R,3R)-3-(4-(4-bromofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    11) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(2-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    12) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    13) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-(4-(trifluorometil)fenoxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    14) 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
    15) 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
    16) 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)oxi)benzonitrilo,
    17) (2R,3R)-3-(4-(2,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    18) (2R,3R)-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    19) (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    20) (2R,3R)-3-(4-(2,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    21) (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    22) (2R,3R)-3-(4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    23) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(piridin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    24) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    25) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    26) (2R,3R)-3-(4-((5-cloropiridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    27) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    28) (2R,3R)-3-(4-((3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
    29) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(pirimidin-2-iloxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    30) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    31) (2R,3R)-3-(4-((5-cloropirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    32) (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    33) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il)oxi)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    34) (2R,3R)-3-(4-((4-clorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    35) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(fenilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    36) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    37) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    38) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    39) (2R,3R)-3-(4-((2-dorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    40) (2R,3R)-3-(4-((3-dorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    41) (2R,3R)-3-(4-((2-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    42) (2R,3R)-3-(4-((3-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    43) (2R,3R)-3-(4-((4-bromofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    44) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((2-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    45) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((3-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    46) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((4-(trifluorometil)fenil)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    47) 2-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
    48) 3-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
    49) 4-((1-((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)piperidin-4-il)amino)benzonitrilo,
    50) (2R,3R)-3-(4-((2,4-didorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    51) (2R,3R)-3-(4-((3,4-didorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol,
    52) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-2-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    53) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2,4-difluorofenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    54) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-3-fluorofenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol,
    55) (2R,3R)-3-(4-((4-doro-2-metilfenil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    56) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    57) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    58) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    59) (2R,3R)-3-(4-((5-doropiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    60) (2R,3R)-3-(4-((3-doro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
    61) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(4-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)butan-2-ol,
    62) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    63) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    64) (2R,3R)-3-(4-((5-bromopirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    65) (2R,3R)-3-(4-((5-doropirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    66) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((5-metilpirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    67) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-(metil(fenil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    68) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((2-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    69) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((3-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    70) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-((4-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    71) (2R,3R)-3-(4-((2-dorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    O O O
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    87) (2R,3R)-3-(4-((4-cloro-3-fluorofenil)(metil)amino)piperidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol
    imagen4
    105) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)oxi)piperidin-1-il)benzonitrilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    107) (2R,3R)-3-((1-(3,4-didorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    108) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    109) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    110) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    111) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfenil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    112) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    113) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(5-metNpmdin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazoM-N)butan-2-ol,
    114) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    115) (2R,3R)-3-((1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    116) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
    117) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    118) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-1-(1H-1,2,4-triazoM-N)butan-2-ol,
    119) (2R,3R)-3-((1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    120) (2R,3R)-3-((1-(5-bromopmmidin-2-N)piperidin-4-N)oxi)-2-(2,4-difluorofenN)-1-(1H-1,2,4-triazoM-N)butan-2-ol,
    121) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)oxi)butan-2-ol,
    122) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    123) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    124) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    125) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    126) (2R,3R)-3-((1-(2-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    127) (2R,3R)-3-((1-(3-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    128) (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    129) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    130) (2R,3R)-3-((1-(3-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    131) (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    132) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
    133) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
    134) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-((1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)butan-2-ol,
    135) 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitrilo,
    136) 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitrilo,
    137) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)amino)piperidin-1-il)benzonitrilo,
    138) (2R,3R)-3-((1-(2,4-didorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    139) (2R,3R)-3-((1-(3,4-didorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    140) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    141) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    142) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    143) (2R,3R)-3-((1-(4-cloro-2-metilfenil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    144) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    145) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)butan-2-ol,
    146) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    147) (2R,3R)-3-((1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    148) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-metil-5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il) butan-2-ol,
    149) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-3-((1-(pinmidin-2-N)piperidin-4-N)amino)-1-(1H-1,2,4-tnazol-1-N)butan-2-ol,
    150) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    151) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    152) (2R,3R)-3-((1-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    153) (2R,3R)-3-((1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    154) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenN)-1-(1H-1,2,4-tnazol-1-N)-3-((1-(4-(tnfluoroiTietN)pmiTiidm-2-N)pipendin-4-N)aiTiino) butan-2-ol,
    155) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-fenilpiperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    156) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    157) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(3-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    158) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(4-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    159) (2R,3R)-3-((1-(2-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    160) (2R,3R)-3-((1-(3-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    161) (2R,3R)-3-((1-(4-clorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    162) (2R,3R)-3-((1-(2-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    163) (2R,3R)-3-((1-(3-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    164) (2R,3R)-3-((1-(4-bromofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    165) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(2-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    166) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    167) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(metil(1-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    168) 2-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
    169) 3-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
    170) 4-(4-(((2R,3R)-3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxi-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il) benzonitrilo,
    171) (2R,3R)-3-((1-(2,4-didorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    172) (2R,3R)-3-((1-(3,4-didorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    173) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    174) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-(2,4-difluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    175) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-3-fluorofenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    176) (2R,3R)-3-((1-(4-doro-2-metilfenil)piperidin-4-il)(metil)amino)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    177) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-((1-fenilpiperidin-3-il)amino)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    178) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(3-(fenilamino)pirrolidin-1-il)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol,
    179) (2R,3R)-3-((R)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-il)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol, y
    180) (2R,3R)-3-((S)-3-(4-clorofenoxi)pirrolidin-1-M)-2-(2,4-difluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol.
    5 8.- Un metodo para la preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1, que comprende hacer
    reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 2 con un compuesto representado por la formula qmmica 3a, 3b, 3c o 3d:
    [Formula qmmica 1]
    imagen5
    10 [Formula qmmica 2]
    imagen6
    imagen7
    [Formula qmmica 3b] 15
    [Formula qmmica 3c]
    imagen8
    imagen9
    [Formula qmmica 3d]
    imagen10
    20 en el que, en la formula qmmica 1,2, 3a, 3b, 3c y 3d, A es
    imagen11
    o
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen12
    y Ar, B, R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1.
  8. 9. - El metodo segun la reivindicacion 8, en el que la relacion molar entre el compuesto representado por la formula qmmica 2 y el compuesto representado por la formula qmmica 3a, 3b, 3c o 3d es 1:1 a 1:3.
  9. 10. - El metodo segun la reivindicacion 8, en el que la reaccion se realiza en condiciones basicas.
  10. 11. - El metodo segun la reivindicacion 10, en el que para las condiciones basicas se usa hidruro de sodio, carbonato de potasio, metoxido de sodio, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
  11. 12. - El metodo segun la reivindicacion 8, en el que la reaccion se realiza con un catalizador acido elegido entre el grupo que consiste en perclorato de litio, perclorato de sodio, perclorato de potasio y perclorato de cesio.
  12. 13. - Un metodo para la preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 4 con un compuesto representado por la formula qmmica 5a o 5b:
    [Formula qmmica 1]
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    [Formula qmmica 5b]
    imagen16
    en el que, en la formula qmmica 1,4, 5a y 5b, Ar, B, R1 y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1, A es
    imagen17
    imagen18
    o
    5
    10
    15
    20
    25
  13. 14. - El metodo segun la reivindicacion 13, en el que la relacion molar entre el compuesto representado por la formula qmmica 4 y el compuesto representado por la formula qmmica 5a o 5b es 1:0,5 a 1:2.
  14. 15. - El metodo segun la reivindicacion 14, en el que la reaccion se realiza usando isopropoxido de titanio (IV) en presencia de un agente reductor elegido entre el grupo que consiste en cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y borano-piridina.
  15. 16. - Un metodo para la preparacion de un compuesto representado por la formula qmmica 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la formula qmmica 1e o 1f con un compuesto representado por la formula qmmica 6:
    [Formula qmmica 1]
    imagen19
    [Formula qmmica 1e]
    imagen20
    [Formula qmmica 1f]
    imagen21
    [Formula qmmica 6] R4-X
    en el que, en la formula qmmica 1, 1e, 1f y 6, Ar, B, R1 y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1,
    A es
    y
    R2 es NCH3,
    R4 es CH3, y X es halogeno.
  16. 17. - El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usarlo como un medicamento.
  17. 18. - El compuesto o una de sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reivindicacion 17 para uso en la prevencion o el tratamiento de infecciones fungicas.
    imagen22
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