CN110590879B - 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN110590879B
CN110590879B CN201911042494.9A CN201911042494A CN110590879B CN 110590879 B CN110590879 B CN 110590879B CN 201911042494 A CN201911042494 A CN 201911042494A CN 110590879 B CN110590879 B CN 110590879B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ribose
preparation
acridone derivative
deoxyribose sugar
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911042494.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110590879A (zh
Inventor
毕晶晶
夏丁丁
郝玉伟
马伟伟
陈长坡
张贵生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Henan Normal University
Original Assignee
Henan Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henan Normal University filed Critical Henan Normal University
Priority to CN201911042494.9A priority Critical patent/CN110590879B/zh
Publication of CN110590879A publication Critical patent/CN110590879A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110590879B publication Critical patent/CN110590879B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。本发明将极性药效团核糖或脱氧核糖引入芳基药效基团吖啶酮中形成了含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，所述吖啶酮衍生物具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE抑制活性，具有良好的药用前景，可应用于制备通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病的药物。本发明所公开的含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，具有良好的商业化应用价值。

Description

一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方 法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，科学家发现一些天然吖啶生物碱和合成的吖啶衍生物具有选择性胆碱酯酶抑制剂的活性，有望利用吖啶支架获得治疗神经退行性疾病的药物。例如TahminehAkbarzadeh等人合成了一系列含有1,2,3-三氮唑结构的吖啶酮衍生物，这些合成的衍生物大多具有良好的抗乙酰胆碱酯酶的活性。此外，该课题组还合成了吖啶酮-1,2,4-恶二唑-1,2,3-三唑杂化物，同样表现出乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)抑制活性。
碳水化合物是最丰富的天然化合物之一，也是许多生物过程的关键参与者。关于含碳水化合物结构的衍生物具有强的抗胆碱酯酶活性的报道很多。如Mughal等合成了一系列具有不同取代度的3-O-黄酮醇糖苷衍生物，其中大多数衍生物是乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的有效抑制剂。几种嘌呤核苷与双环糖连接，显示出对丁酰胆碱酯酶的选择性抑制潜力。氧-/硫氧嘧啶与呋喃糖或者D-半乳糖连接，具有一定的抗乙酰胆碱酯酶的作用，在浓度为100μg/mL时抑制率约为20-80％。
迄今为止，选择性AChE抑制剂或双功能抑制剂已有广泛报道，而选择性BChE抑制剂的报道相对较少。文献调研发现通过不同长度的连接基将两个芳基或其他二元或三元环连接起来可能具有选择性BChE抑制活性。发明人通过对BChE的结构分析，发现除底部的芳基残基TRP-82，PHE-329，HIS-438结合位点外，还有极性残基ASN-68，GLN-71，GLN-119，THR-284，SER-287，ASN-289结合位点位于洞穴的中部或上部。因此，发明人设计通过将极性药效团引入芳基药效基团吖啶酮来设计新的丁酰胆碱酯酶BChE抑制剂。预计极性药效团与洞穴上部中的极性残基形成氢键相互作用，以增强它们的酰胆碱酯酶BChE亲和力。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE选择抑制活性，可应用于作为BChE抑制剂的用途。
本发明的另一个目的在于提供所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
1.本发明提供了一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，其具有如下所示的结构：
Figure BDA0002253246770000021
其中，R1为H或OCH3，R2为H或OH，n为1～10的整数。
优选地，所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物中的R1为H或OCH3，R2为H或OH，n为3或6，具体结构如下所示：
Figure BDA0002253246770000022
Figure BDA0002253246770000031
2.本发明还提供了该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合成路线如下所示：
Figure BDA0002253246770000032
Figure BDA0002253246770000041
所述制备方法包括的步骤如下：
S1:制备化合物1：以RM为原料，在三氟化硼乙醚作用下与炔丙醇反应制得化合物1；
S2：制备化合物3；以化合物2为原料，在碱性条件下与二溴烷烃进行单取代反应制得化合物3；
S3:制备化合物4：以化合物3为原料，与叠氮化物进行取代反应制得化合物4；
S4:制备化合物5：以化合物1和化合物4为原料，在抗坏血酸钠和五水硫酸铜的作用下反应制得化合物5；
S5:制备化合物6：以化合物5为原料，在碱性条件下脱去乙酰保护基制得化合物6。
3.本发明还提供了该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
在将该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备药物的应用中，优选将该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐用于制备丁酰胆碱酯酶BChE抑制剂类药物。
在将该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备药物的应用中，优选将该含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐应用于制备通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病的药物。所述通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病优选为阿尔茨海默病。
本发明还公开了一种含有该核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述组合物可以用于治疗通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病。
本发明的有益效果为：本发明将极性药效团核糖或脱氧核糖引入芳基药效基团吖啶酮中形成了含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，所述吖啶酮衍生物具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE抑制活性，具有良好的药用前景，可应用于制备通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病的药物，特别是应用于制备治疗阿尔茨海默病的药物。本发明所公开的含有核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，所用试剂均为工业常用试剂，适合大量工业化制备，具有良好的商业化应用价值。
附图说明
图1为Lineweaver-Burk曲线；
图2为斜率对抑制剂浓度的曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1制备化合物6a
1.制备化合物1a
Figure BDA0002253246770000051
取全乙酰核糖RMa(2.0mmol)溶解于干燥二氯甲烷中，氮气保护，0℃加入炔丙醇(3.0mmol)，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(3.6mmol)，室温反应过夜。待反应结束，加入碳酸钾(200mg)搅拌30分钟淬灭反应，过滤，滤液加水，二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。浓缩物经柱层析分离得到目标化合物1a，白色固体，产率为76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.35-5.31(m,1H),5.25(d,J＝4.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.23(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.09(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.43(t,J＝1.8Hz,1H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,3H).
HRMS(ESI),m/z calcd.for C14H18NaO8([M+Na]+)337.0894,found:337.0898.
2.制备化合物3a
Figure BDA0002253246770000061
取吖啶酮2a(5.12mmol)于干燥四氢呋喃溶液中，冰浴，加入氢化钠(10.24mmol，60％)搅拌1.5小时后滴加1,6-二溴己烷(30.73mmol)，然后加热回流24小时。待反应结束，冷却至室温，加入水15mL，二氯甲烷萃取3次，有机相无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到浓缩物，浓缩物经柱层析分离得到目标化合物3a，黄色固体，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.71(t,J＝7.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),4.32(t,J＝Hz,2H),3.44(t,J＝6.4Hz,2H),1.93(s,4H),1.59(s,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.91,141.63,133.88,127.93,122.38,121.19,114.42,45.88,33.55,32.50,27.78,26.96,26.04.
HRMS(ESI),m/z calcd.for C19H20BrNONa([M+Na]+)380.0620,found:380.0636.
3.制备化合物4a
Figure BDA0002253246770000062
取溴化物3a(2.0mmol)溶解于干燥DMF(10mL)中，加入叠氮钠(6.0mmol)和氯化铵(3.0mmol)，加热至85℃搅拌过夜。待反应结束，将反应体系倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。浓缩物经柱层析分离得到目标化合物4a，淡黄色固体，产率为88％。m.p.264-266℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(t,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),4.31(t,J＝8.0Hz,2H),3.31(t,J＝6.4Hz,2H),2.13-1.85(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.62-1.42(m,4H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.9,141.6,133.8,127.9,122.4,121.2,114.4,51.2,45.9,28.8,27.0,26.5,26.4.
HRMS(ESI),m/z calcd.for C19H20N4ONa([M+Na]+)343.1529,found:343.1523.
4.制备化合物5a
Figure BDA0002253246770000071
将化合物4a(0.2mmol)和化合物1a(0.3mmol)溶解于水和四氢呋喃(水和四氢呋喃的体积比为1：1,10mL)的混合溶剂中，加入抗坏血酸钠(0.2mmol)和五水硫酸铜(0.1mmol)，避光65℃搅拌4小时。待反应结束，减压蒸馏除去四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，浓缩物经柱层析分离得到带保护基的化合物，为黄色泡沫状固体，产率79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(t,J＝7.2Hz,2H),7.55(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),5.34(t,J＝3.6Hz,1H),5.13(d,J＝3.0Hz,1H),5.03(t,J＝3.0Hz,1H),4.95(d,J＝3.0Hz,1H),4.86(d,J＝12.6Hz,1H),4.68(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(t,J＝7.2Hz,2H),4.30(t,J＝8.4Hz,2H),4.04(dd,J＝12.6,2.4Hz,1H),3.81(dd,J＝12.6,3.6Hz,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),2.00(s,3H),1.99-1.95(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.64-1.54(m,2H),1.51-1.37(m,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,170.1,169.9,169.7,143.9,141.6,133.9,127.9,122.6,122.4,121.2,114.4,97.6,68.0,66.7,65.6,61.5,61.3,50.1,45.8,30.1,27.0,26.3,26.3,20.9,20.8,20.6.
HRMS(ESI),m/z calcd.for C33H39N4O9([M+H]+)635.2712,found:635.2703.
5.制备化合物6a
Figure BDA0002253246770000081
将化合物5a置于圆底烧瓶中，加入10mL甲醇溶解，室温条件下滴加1mol/L的甲醇钠溶液调节pH为8-9。TLC监测原料反应完全后，加入酸性树脂调节pH约为7，过滤，旋干溶剂后真空干燥得到产物为黄色泡沫状固体6a，产率92％。m.p.228-229℃.
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.40(d,J＝7.8Hz,2H),8.01(s,1H),7.77(t,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),4.85(d,J＝3.6Hz,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.0Hz,1H),4.42(t,J＝7.2Hz,2H),4.35(t,J＝8.4Hz,2H),3.86-3.80(m,2H),3.77(s,1H),3.71(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),3.59(t,J＝3.0Hz,1H),1.98-1.90(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.61-1.48(m,2H),1.46-1.34(m,2H).
13C NMR(100MHz,CD3OD)δ179.6,143.1,135.7,128.2,125.2,123.0,122.6,116.6,101.6,72.4,70.6,68.0,65.1,61.6,51.2,46.8,31.2,28.1,27.2,27.0.
HRMS(ESI),m/z calcd.for C27H33N4O6([M+H]+)509.2395,found:509.2399.
实施例2制备化合物6b-6h
按照实施例1所述方法，分别合成制备出了化合物6b-6h，结构如下：
Figure BDA0002253246770000091
实施例3胆碱酯酶抑制性实验
1.胆碱酯酶抑制活性实验
化合物6a-6h对胆碱酯酶抑制活性的测试采用改进的Ellman法。
丁酰胆碱酯酶(BChE，EC 3.1.1.8，来自马血清，1200U)购自Sigma-Aldrich，乙酰胆碱酯酶(AChE，EC 3.1.1.7，来自电鳗，VI-S型，冻干粉末，500U)购自Sigma-Aldrich，5，5'-二硫代双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)和乙酰硫代胆碱碘化物(ATCI)购自百灵威。
将化合物6a-6h分别溶解在DMSO中，使用时用磷酸盐缓冲溶液(0.1M，pH7.4)稀释至所需浓度。为了确定IC50值，每种化合物选取五种不同浓度的以获得20％至80％之间的酶抑制活性。试验在96孔板中进行，每孔依次加入50μL磷酸盐缓冲液，25μL不同浓度的测试化合物，25μL丁酰胆碱酶(终浓度0.2U/mL，缓冲液溶解)，50μL DTNB(3mM，缓冲液溶解)。室温下预孵育5分钟，多功能酶标仪读取405nm吸光度，然后加入50μL硫代乙酰胆碱溶液(3mM，缓冲液溶解)。五分钟后再次使用多功能酶标仪读取405nm吸光度。吸光度的变化就是由于生成的黄色5-硫-2-硝基苯甲酸阴离子引起，丁酰胆碱酶催化水解反应稳定时期生成5-硫-2-硝基苯甲酸阴离子的量反映了化合物对酶的抑制作用。在没有加抑制剂的相同条件下进行对照实验，每个实验一式三份进行。
化合物6a-6h对乙酰胆碱酯酶的抑制能力测定同丁酰胆碱酯酶的测定方法相同，只是将丁酰胆碱酯酶换成乙酰胆碱酯酶。
IC50值计算为具有50％抑制活性的化合物浓度，实验结果如下表所示：
Figure BDA0002253246770000101
结果表明，化合物6a-6h都具有良好的丁酰胆碱酯酶BChE抑制活性，其中，6a的丁酰胆碱酯酶BChE抑制活性最强，IC50为10.32μM，6a还对丁酰胆碱酯酶BChE的抑制作用表现出强烈的选择性，对丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶的选择性为10.32/185.24。从糖基机构来看，D-核糖、D-2'-脱氧核糖对BChE都具有较高的抑制活性，其IC50值在10-165μM之间。从吖啶酮的结构来看，2位甲氧基取代的吖啶酮对BChE的抑制作用没有明显改善，甚至导致BChE的抑制活性降低。另外，糖基和吖啶酮之间连接链子的长短对丁酰胆碱酯酶的抑制作用也有影响，碳链为3的化合物对BChE的抑制作用小于碳链为6的化合物对BChE的抑制作用，由此可知，碳链的延长可能会增加化合物与丁酰胆碱酯酶的相互作用，从而提高抑制活性。
2.丁酰胆碱酯酶抑制动力学研究
为了确定BChE抑制机制，进行了动力学研究，采用改进的Ellman法，在相同的试验条件下，通过绘制Lineweaver-Burk曲线，对BChE的抑制机理进行了研究。以6a为例，分别测定4种不同浓度的6a(0、5、10和20μM)和6种不同浓度的碘化丁酰胆碱(18.75、37.5、75、150、300和600μM)的反应速率，以反应速率的倒数1/V为纵坐标轴，底物浓度的倒数1/S为横坐标绘制直线，如图1所示。以直线的交点来确定抑制机制，交点落在纵轴上为竞争性抑制；交点落在横轴上为非竞争性抑制；交点落在横轴和纵轴之间为混合型抑制(既有竞争性抑制又存在非竞争性抑制)；如果直线平行没有交点则为反竞争性抑制。接下来利用斜率对抑制剂浓度绘制二次曲线，计算抑制常数Ki为X轴的截距，如图2所示。
由图1可知，随着化合物浓度的增加，Vmax和Km值也都发生了变化。它揭示了该抑制剂的抑制类型是混合型的。此外，使用斜率对抑制剂浓度的曲线图图2，计算出化合物5a的抑制常数Ki为1.76μM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所有的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，其特征在于，具有如下所示的结构：
Figure FDA0003902049520000011
其中，R1为H或OCH3，R2为H或OH，n为1～10的整数。
2.根据权利要求1所述的含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物，其特征在于，R1为H或OCH3，R2为H或OH，n为3或6，具体结构如下所示：
Figure FDA0003902049520000012
3.权利要求1-2任一项所述的含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括的步骤如下：
S1:制备化合物1：以RM为原料，在三氟化硼乙醚作用下与炔丙醇反应制得化合物1；
S2：制备化合物3；以化合物2为原料，在碱性条件下与二溴烷烃进行单取代反应制得化合物3；
S3:制备化合物4：以化合物3为原料，与叠氮化物进行取代反应制得化合物4；
S4:制备化合物5：以化合物1和化合物4为原料，在抗坏血酸钠和五水硫酸铜的作用下反应制得化合物5；
S5:制备化合物6：以化合物5为原料，在碱性条件下脱去乙酰保护基制得化合物6；
其中，RM的结构为：
Figure FDA0003902049520000021
化合物1的结构为：
Figure FDA0003902049520000022
化合物2的结构为：
Figure FDA0003902049520000023
化合物3的结构为：
Figure FDA0003902049520000031
化合物4的结构为：
Figure FDA0003902049520000032
化合物5的结构为：
Figure FDA0003902049520000033
化合物6的结构为：
Figure FDA0003902049520000041
4.权利要求1至2任一项所述的含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用为所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备丁酰胆碱酯酶BChE抑制剂类药物中的应用。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述应用为所述含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病的药物的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述通过抑制丁酰胆碱酯酶BChE来治疗的相关疾病为阿尔茨海默病。
8.一种含有权利要求1至2任一项所述的含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
CN201911042494.9A 2019-10-30 2019-10-30 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 Active CN110590879B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911042494.9A CN110590879B (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911042494.9A CN110590879B (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110590879A CN110590879A (zh) 2019-12-20
CN110590879B true CN110590879B (zh) 2022-12-27

Family

ID=68852065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911042494.9A Active CN110590879B (zh) 2019-10-30 2019-10-30 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110590879B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762542A (zh) * 2010-02-12 2012-10-31 大熊制药株式会社 一种新型抗真菌三唑衍生物
IN201741018119A (zh) * 2017-05-23 2018-11-30
CN109336940A (zh) * 2018-11-13 2019-02-15 河南师范大学 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用
CN109369745A (zh) * 2018-11-13 2019-02-22 河南师范大学 一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102762542A (zh) * 2010-02-12 2012-10-31 大熊制药株式会社 一种新型抗真菌三唑衍生物
IN201741018119A (zh) * 2017-05-23 2018-11-30
CN109336940A (zh) * 2018-11-13 2019-02-15 河南师范大学 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用
CN109369745A (zh) * 2018-11-13 2019-02-22 河南师范大学 一类含葡萄糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis and biological evaluation of acridone glycosides as selective BChE inhibitors;Weiwei Ma等;《Carbohydrate Research》;20200305;107977 *
Potent acetylcholinesterase inhibitors: Design, synthesis, biological evaluation, and docking study of acridone linked to 1,2,3-triazole derivatives;Maryam Mohammadi-Khanaposhtani等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20150122;799-806 *
Structural aspects of flavonoids as inhibitors of human butyrylcholinesterase;Maja Katalinic等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20091006;186-192 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110590879A (zh) 2019-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112279786B (zh) 一种大麻二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用
CN109464675B (zh) 一种雷公藤甲素-羧化壳聚糖偶联药物的制备方法及应用
SA99191247B1 (ar) أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير
CN111253448B (zh) 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法和纯化方法
CN110590879B (zh) 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN104628803A (zh) 一种油菜花粉碱a和刺山柑碱b及类似物的全合成方法
CN102241710A (zh) 红景天苷类似物及其制备方法和用途
CN102180914A (zh) 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法
CN114555607A (zh) 一类靶向蛋白质水解通路的功能分子及其制备和应用
CN111592520B (zh) 一类4,5-二取代基胡椒碱衍生物及其制备方法和应用
Wei-Jia et al. Total synthesis of neokotalanol, a potent α-glucosidase inhibitor isolated from Salacia reticulata
CN113461760B (zh) 4-硫代脱氧胸苷衍生物及其抗乙肝病毒制药应用
CN103739645A (zh) 一种地西他滨的制备方法
CN110642899B (zh) 含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用
CN110981927B (zh) 三乙酰吡喃糖并二氢吡咯的衍生化反应及衍生产物的应用
CN113321673A (zh) 一种新白叶藤碱硼酸类化合物的制备方法和用途
CN109206389B (zh) 异土木香内酯衍生物，其药物组合物及其用途
CN113121529B (zh) 联苯基苯并咪唑并氮杂糖衍生物及其合成方法和应用
CN112608327B (zh) 呋喃并喹啉衍生物、其制备方法及应用
CN111057036A (zh) 一种香豆素衍生物及其制备方法与应用
CN112812015B (zh) 一种含四元环的杂二萜类化合物、其制备方法和应用，以及药物组合物
CN108191807B (zh) 一种多取代异香豆素衍生物的合成方法及其应用
CN101029064B (zh) 豆腐果苷类似物及其制备抗老年痴呆症药物的用途
CN114249718B (zh) 锍鎓盐类衍生物及其制备方法和医药用途
CN102399228B (zh) N-烷基多羟基哌啶衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant