CN111057036A - 一种香豆素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种香豆素衍生物及其制备方法与应用，所述香豆素衍生物的化学结构式如式(I)或式(II)所示：
(II)；式中，R1为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3或OH；所述R2为H或OCH3。本发明方案的香豆素衍生物结构稳定，对α‑葡萄糖苷酶抑制剂活性具有良好的抑制作用且毒副作用小，在糖尿病治疗及防治领域具有良好的应用前景，尤其是在II型糖尿病治疗药物的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种香豆素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
Ⅱ型糖尿病是一种常见的慢性内分泌和代谢性疾病，主要以慢性高血糖、胰岛素不足及酮症为临床特征。其发病机制主要是由于遗传因素、免疫失调、微生物感染和毒素引起的胰岛素缺陷，导致机体糖类、脂类、蛋白质、水及电解质等出现代谢紊乱，进而导致血糖慢性升高。因此，糖尿病患者除高血糖症外，还会导致眼、肾、心血管和神经系统损害及功能障碍的慢性疾病(如失明、心血管硬化和肾衰竭等)，典型表现为：多饮、多食、多尿及进行性消瘦(简称“三多一少”)。
相关研究表明，α-葡萄糖苷酶在II型糖尿病的发病机理中起着重要作用。α-葡萄糖苷酶通过水解异麦芽酮糖寡糖的α-葡萄糖链(直链和支链)并释放出游离的α-D-葡萄糖，可被小肠吸收，从而导致糖尿病。因此，抑制α-葡萄糖苷酶的酶活性是通过减慢肠道中葡萄糖的吸收来治愈II型糖尿病的有效方法之一。目前，已开发出部分的α-葡萄糖苷酶抑制剂作为治疗II型糖尿病的临床药物，例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。因此，开发出一种效果好且成本低廉的针对α-葡萄糖苷酶的II型糖尿病新药势在必行。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种香豆素衍生物，能够有效地抑制α-葡萄糖苷酶的活性。
本发明还提出一种上述香豆素衍生物的制备方法。
本发明还提出一种上述香豆素衍生物的应用。
根据本发明的第一方面实施例的香豆素衍生物，所述香豆素衍生物的化学结构式如式(I)或式(II)所示：
式中，R1为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3或OH；所述R2为H或OCH3。
根据本发明的一些实施例，所述R2为OCH3时，所述R1为OH。
根据本发明的一些实施例，所述R2为H时，所述R1为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3或OH。
根据本发明实施例的香豆素衍生物，至少具有如下有益效果：本发明方案的香豆素衍生物结构稳定，成本低廉且对α-葡萄糖苷酶抑制剂活性具有良好的抑制作用，在糖尿病治疗及防治领域具有良好的应用前景，尤其是在II型糖尿病治疗药物的制备中。
根据本发明的第二方面实施例的制备方法，包括以下步骤：
将肉桂酰氯类化合物与4-羟基香豆素或7-羟基香豆素反应制备得所述香豆素衍生物。
根据本发明的一些实施例，所述制备方法包括以下步骤：
S1、制备肉桂酰氯类化合物；
S2、在低温下，将所述步骤S1制得的肉桂酰氯类化合物添加到溶解有4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的溶液中，然后将反应体系转移至室温下继续进行反应。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中肉桂酰氯类化合物的制备过程如下：
将二硫酰氯(SOCl2)和N,N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide，DMF)滴加至含有肉桂酸类化合物的二氯甲烷(dichloromethane，DCM)中，室温下搅拌2～8h(优选为5h)，反应完成后，通过浓缩获得肉桂酰氯类化合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述溶解有4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的溶液为溶解有N,N-二异丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine，DIEA)和4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的DCM溶液，将反应体系转移至室温前在低温下放置(20～40)min，优选为30min。
根据本发明的一些实施例，所述低温为0℃左右(优选为-2～4℃)；所述室温是指(20～40)℃。
根据本发明的一些实施例，所述肉桂酸类化合物与4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的物质的量之比为(2～6):(1～5)；优选为5:4。
根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中还包括用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后通过萃取及纯化的操作获得香豆素衍生物纯品。
根据本发明的一些实施例，所述肉桂酰氯类化合物的结构式如下式(III)所示：
若所述R1为羟基时，则所述肉桂酰氯类化合物为含有羟基保护基的肉桂酰氯类化合物；所述羟基保护基优选为叔丁基二甲基(t-Butyldimethylsilane，TBS)。
进一步地，若所述肉桂酰氯类化合物中含有羟基保护基，则所述步骤S2中还包括对反应后的产物进行脱保护基的步骤。
根据本发明实施例的制备方法，至少具有如下有益效果：该方法以肉桂酰氯类化合物和羟基香豆素为原料，操作简便，工业生产中质量可控性强，制备条件温和。
根据本发明第三方面实施例的应用，一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂的有效成分中包含所述香豆素衍生物。
一种糖基化终产物形成抑制剂，所述糖基化终产物形成抑制剂的有效成分中包含所述香豆素衍生物。
一种预防和/或治疗糖尿病及其发症的药品或保健品，所述药品或保健品中含有所述香豆素衍生物。
根据本发明实施例的应用，至少具有以下有益效果：本发明方案制得的香豆素衍生物能够抑制α-葡萄糖苷酶活性，可以与其他治疗糖尿病活性成分组合使用，尤其是作为治疗II型糖尿病的药物，开拓了一类新型治疗糖尿病药物的研究方向。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
本发明实施例一为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对甲基肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对甲基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过薄层色谱法(thin layer chromatography，TLC)跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为43.5％。
制得的化合物5b为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.95(d,J＝16.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.38(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.32(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.27(d,J＝6.7Hz,2H),6.63(d,J＝15.9Hz,1H),6.60(s,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.95,161.64,158.74,153.73,149.40,142.37,132.74,130.86,129.96,128.72,124.32,122.92,117.13,115.75,114.14,105.18,21.65；ESI-MSm/z 329.07[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5b。
本发明实施例二为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对甲氧基肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对甲氧基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为52.8％。
制得的化合物5c为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝15.9Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.61-7.57(m,3H),7.38(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.32(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.99–6.95(m,2H),6.59(s,1H),6.53(d,J＝15.9Hz,1H),3.88(s,3H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.11,162.49,161.70,158.82,153.73,149.07,132.71,130.59,126.32,124.30,122.94,117.12,115.81,114.67,112.51,105.11,55.52；ESI-MS m/z 344.98[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5c。
本发明实施例三为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对氟肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对氟肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为54.5％。
制得的化合物5d为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝15.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.60(ddd,J＝8.7,7.4,1.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.32(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.61(d,J＝16.2Hz,2H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.68,163.66,162.66,161.55,158.63,153.73,147.96,132.81,130.76,130.69,129.86,129.83,124.35,122.84,117.17,116.58,116.41,115.64,115.10,115.08,105.27；ESI-MSm/z 333.39[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5d。
本发明实施例四为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对氯肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对氯肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为62.3％。
制得的化合物5e为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝15.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.63-7.55(m,3H),7.47-7.42(m,2H),7.39(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.60(s,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.55,161.51,158.58,153.73,147.80,137.68,132.83,132.01,129.81,129.56,124.36,122.82,117.19,115.92,115.60,105.31；ESI-MS m/z348.84[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5e。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5e。
本发明实施例五为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对溴肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对溴肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为61.7％。
制得的化合物5f为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝15.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.60(dq,J＝8.7,2.3,1.6Hz,3H),7.53-7.47(m,2H),7.39(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.32(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.68(d,J＝15.9Hz,1H),6.60(s,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.54,161.51,158.57,153.73,147.88,132.84,132.53,132.51,132.43,129.97,126.10,124.36,122.82,117.18,116.03,115.59,105.30；ESI-MS m/z 393.05[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5f。
本发明实施例六为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对三氟甲基肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对三氟甲基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为58.9％。
制得的化合物5g为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝16.0Hz,1H),7.78-7.68(m,5H),7.65-7.58(m,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),6.77(d,J＝16.0Hz,1H),6.61(s,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.25,161.44,158.47,153.74,147.27,136.80,133.05,132.90,132.79,128.78,126.24,126.21,126.18,126.14,124.40,122.77,118.02,117.22,115.50,105.41；ESI-MS m/z382.78[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5g。
本发明实施例七为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对羟基肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对羟基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为29.7％。
制得的化合物5h为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),7.91(d,J＝15.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.71(td,J＝6.9,5.5,2.0Hz,3H),7.53-7.47(m,1H),7.41(tt,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.63(d,J＝1.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.36,160.97,160.79,158.92,153.19,149.19,133.33,131.42,124.87,124.83,123.35,116.84,116.07,115.48,111.65,105.26；ESI-MS m/z 330.72[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物5h。
本发明实施例八为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对溴中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对溴肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为64.6％。
制得的化合物6f为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝16.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.62(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(d,J＝9.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.45,160.40,154.76,153.30,146.30,142.89,132.81,132.40,129.78,128.61,125.50,118.44,117.15,116.73,116.13,110.49；ESI-MS m/z 393.33[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物6f。
本发明实施例九为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对三氟甲基中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对三氟甲基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为45.3％。
制得的化合物6g为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝16.0Hz,1H),7.75-7.67(m,5H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),6.42(d,J＝9.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ164.15,160.35,154.77,153.17,145.73,142.87,128.66,128.56,126.13,126.10,126.07,126.04,119.10,118.37,116.81,116.21,110.47；ESI-MS m/z 382.73[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物6g。
本发明实施例十为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至对羟基肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的对羟基肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为29.0％。
制得的化合物6h为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.86-6.82(m,2H),6.67(d,J＝15.9Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.35,160.96,160.26,154.64,153.59,147.99,144.37,131.41,129.81,125.36,119.25,117.07,116.39,115.96,113.02,110.67；ESI-MS m/z 330.98[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物6h。
本发明实施例十一为：一种香豆素衍生物及其制备方法，该衍生物的结构式如下：
其合成过程如下：在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至阿魏酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的阿魏酸酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤后，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。产率为59.3％。
制得的化合物6i为白色固体。取适量白色固体进行核磁共振(Nuclear MagneticResonance，NMR)分析和质谱(Mass Spectrometry，MS)分析，结果如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(dd,J＝12.2,3.7Hz,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.2Hz,2H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝15.9Hz,1H),6.49(d,J＝9.6Hz,1H),3.84(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.38,160.26,154.64,153.60,150.51,148.51,148.33,144.38,129.83,125.84,124.38,119.23,117.06,116.07,115.95,113.31,112.03,110.63,56.23；ESI-MS m/z 359.65[M+Na]+。由上述结果可以看出，本发明方案制得了正确结构的香豆素衍生物6i。
本发明实施例十二为香豆素衍生物的制备方法，按照是否包含羟基取代基可分为两类：
1、对于含羟基取代基类的衍生物，其合成路线可采用路线1，具体如下：
具体可参照如下步骤：
含羟基的取代肉硅酸(R1＝OH,R2＝H)和(R1＝OH,R2＝OCH3)参与合成的步骤为：在冰浴下依次将羟基取代肉桂酸(2mmol)，咪唑(9mmol)，TBSCl(6mmol)和DMAP(0.2mmol)溶解在干燥的DMF(5mL)中，并搅拌3h。浓缩后，将上述混合物加入到具有K2CO 3(0.2g)的MeOH/THF(12mL 1：2)中，并连续搅拌3h。然后将混合物减压浓缩并溶于乙酸乙酯，然后用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，可得到含TBS取代基的取代肉桂酸。在0℃下，将含TBS取代基的取代肉桂酸(2.0mmol)，SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加到干燥的DCM(5mL)中，并在室温下搅拌5h，然后浓缩至获得含TBS保护基团的肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素或7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到无水DCM(5mL)中，然后将溶解在无水DCM(5mL)中的含TBS保护基团的肉桂酰氯缓慢加入到反应体系中。然后将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和NaHCO3淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后用氢氟酸去除保护基团，最后进行柱色谱纯化。
2、对于不含羟基取代基类的衍生物，其合成路线可采用路线2，具体如下：
具体可参照如下步骤：
在0℃下，将SOCl2(2.4mmol)和DMF(2滴)加至取代肉桂酸中(2.0mmol)的无水DCM(5mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌5h。反应完成后，通过浓缩获得取代肉桂酰氯。在0℃下，将4-羟基香豆素或7-羟基香豆素(1.6mmol)和DIEA(3.2mmol)添加到干燥的DCM(5mL)中，然后将溶解在干燥的DCM(5mL)中的取代肉桂酰氯缓慢添加到反应体系中。30分钟后，将反应移至室温并继续进行。通过TLC跟踪反应，直到反应完成。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，最后进行柱色谱纯化。
参照上述路线1制得了以下香豆素衍生物：
参照路线2制得了以下香豆素衍生物：
取上述操作制得的香豆素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂，测定其α-葡萄糖苷酶的活性的抑制效果，同时，取肉桂酸(cinnamic acid)、4-羟基香豆素(4-hydroxycoumarin)、7-羟基香豆素(7-hydroxycoumarin)及市售的阿卡波糖(Acarbose)作为对照进行实验。
将合成的香豆素衍生物(或肉桂酸、4-羟基香豆素、7-羟基香豆素或阿卡波糖)溶解在DMSO中。将α-葡萄糖苷酶和4-硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(p-Nitrophenyl-β-D-Galactopyranoside，PNPG，Sigma-Aldrich公司)溶解在0.1M磷酸钾缓冲液(pH 6.8)中。依次将10μL的α-葡萄糖苷酶(终浓度为0.1U/mL)、130μL的磷酸盐缓冲液(0.1M磷酸钾pH 6.8)和10μL的测试化合物添加到96孔板中。之后在37℃下孵育10分钟，向混合物中添加50μLPNPG(终浓度1mmol/L)，然后在37℃下孵育20分钟。通过使用Thermo Fisher Scientific公司的酶标仪(Multimodel Reader)测量405nm处的吸光度来定量酶活性。
抑制百分比由下式计算：抑制％＝[(A1-A0)/A0]×100％，其中A1是测试化合物的吸光度，A0是没有测试化合物的吸光度。
测定结果如下表1和2所示，表1中为采用4-羟基香豆素制得的衍生物
表2为采用7-羟基香豆素制得的部分衍生物
表1
表2
从上表1和2中的测试结果可以看出，化合物5a和5b对α-葡萄糖苷酶的抑制作用最强，IC50值为19.64μM和12.98μM，为阿卡波糖的30～45倍；其他化合物5(c～i)、6a、6b、6d、6e、6g、6h和6i和6(a～i)对α-葡萄糖苷酶的抑制作用也较明显，且均远强于肉桂酸及阿卡波糖。由此表明，本发明方案制得的香豆素衍生物能够明显的抑制α-葡萄糖苷酶的催化活性，为糖尿病的防治药物提供了新的方向，尤其是II型糖尿病。
本发明所称“类化合物”包括该化合物及其衍生物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种香豆素衍生物，其特征在于：所述香豆素衍生物的化学结构式如式(I)或式(II)所示：
式中，R1为H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、CF3或OH；所述R2为H或OCH3。
2.根据权利要求1所述香豆素衍生物，其特征在于：所述R2为OCH3时，所述R1为OH。
3.一种如权利要求1或2所述的香豆素衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将肉桂酰氯类化合物与4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素反应制备得所述香豆素衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
S1、制备肉桂酰氯类化合物；
S2、在低温下，将所述步骤S1制得的肉桂酰氯类化合物添加到溶解有4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的溶液中，然后将反应体系转移至室温下继续进行反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，肉桂酰氯类化合物的制备过程如下：
将SOCl2和DMF滴加至含有肉桂酸类化合物的DCM中，室温下搅拌2～8h，反应完成后，通过浓缩获得肉桂酰氯类化合物；
所述步骤S2中，所述溶解有4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的溶液为溶解有DIEA和4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的DCM溶液，将反应体系转移至室温前在低温下放置(20～40)min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述肉桂酸类化合物与4-羟基香豆素和/或7-羟基香豆素的物质的量之比为(2～6):(1～5)；优选为5:4。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中还包括用饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后通过萃取及纯化的操作获得香豆素衍生物纯品。
8.一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其特征在于：所述α-葡萄糖苷酶抑制剂的有效成分中包含如权利要求1或2所述的香豆素衍生物。
9.一种糖基化终产物形成抑制剂，其特征在于：所述糖基化终产物形成抑制剂的有效成分中包含如权利要求1或2所述的香豆素衍生物。
10.一种预防和/或治疗糖尿病及其发症的药品或保健品，其特征在于：所述药品或保健品中含有如权利要求1或2所述的香豆素衍生物。
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