CN111393421A - 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开丁烯酸内酯类化合物及其制备方法与应用，该丁烯酸内酯类衍生物具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性，改善HepG2细胞的胰岛素抵抗，产生显著的降糖作用，可用于制备治疗糖尿病的药物的用途。

Description

丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物合成及应用领域，涉及具有降血糖作用的丁烯酸内酯类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
五员不饱和内酯环是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性的筛选。而β位含有芳基取代基的γ-丁烯酸内酯具有其独特的生理活性，如具有抗炎、抗菌、抗癌、降糖等活性。中国专利申请CN108929293A从三个新的从土曲霉(Aspergillus terreus)中分离纯化得到的丁烯酸内酯类化合物并研究了其在制备α葡萄糖苷酶抑制剂、Ⅱ型糖尿病药物、肥胖症药物中的应用。但是从微生物提取出来的丁烯酸内酯数量有限，而且活性也有待提高。目前不管是从微生物提取的丁烯酸内酯类化合物还是合成的丁烯酸内酯类化合物用于降糖活性的研究并不深入。
因此，有必要设计和合成更多丁烯酸内酯类化合物，对其降糖活性进行深入研究，为开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物提供了新的候选化合物。
发明内容
本发明的目的是设计一类具有降血糖作用的新的丁烯酸内酯类化合物。
本发明另一目的是提供丁烯酸内酯类化合物的合成方法。
通过对母核的设计和取代基团筛选，本发明最终获得一类具有降血糖作用的新的丁烯酸内酯类化合物。
本发明首先设计并合成了一系列丁烯酸内酯类衍生物，接着对其活性进行研究，筛选出 BL1,BL2,BL3,BL4,BL5,BL6,BL7,BL8,BL9和BL10这十个可能具有药物活性的化合物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002440051380000021
研究以上化合物的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性、改善HepG2细胞的胰岛素抵抗、对RIN-m5f胰岛细胞的毒性，最终确认化合物BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9均有降糖活性；因此，本发明提供一种丁烯酸内酯类衍生物，其结构式如下所示：
Figure BDA0002440051380000022
Figure BDA0002440051380000031
化合物BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9可作为PTP1B抑制活性药物中的应用,在细胞水平具有改善胰岛细胞胰岛素抵抗的活性，起到降糖的作用；可与其他治疗II型糖尿病药物联合用于治疗II型糖尿病。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。在一些实施方案，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本说明书公开了一种抑制PTP1B活性和/或用于预防、处理、治疗或减轻患者的PTP1B酶感染疾病的方法，包括给予患者有效量的本说明书公开化合物或本说明书公开的药物组合物。
当可用于治疗时，治疗有效量的式BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9所示化合物可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本发明内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，尤其是式 BL1,BL2,BL5,BL6,BL8或BL9和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本发明内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将本发明化合物，尤其是式BL5、BL8化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合，依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本发明内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗高血糖介导的疾病。通常可按每天约1至5次或者作为连续输注给予本发明内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在降血糖方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
本发明优点：
通过对母核的设计和取代基团筛选，本发明最终获得一类具有降血糖作用且毒性低的新的丁烯酸内酯类化合物。为开发治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症及其并发症的药物提供了新的候选化合物。
附图说明
图1示本发明实施例制备的BL1至BL10十个化合物对PTP1B的抑制率；
图2示与模型组(胰岛素抵抗组)相比，化合物BL1，BL2，BL5，BL6，BL8和BL9 的降糖活性，注：*p<0.05；**p<0.01；****p<0.0001；
图3示与Normal组相比，化合物对胰岛细胞毒活性，注：，*P＜0.05，**P＜0.01。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作详细的说明。
本发明上下文中：DMF是N,N-二甲基甲酰胺的简称；DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯；TMCS为三甲基氯硅烷。
本发明所述室温为15℃至30℃。
实施例1中间体4-羟基苯丙酮酸甲酯的合成
Figure BDA0002440051380000051
反应试剂及条件：(i)哌啶，130℃，回流，30min；(ii)20％NaOH，145℃回流，5h；(iii)盐酸，0℃，1h；(iv)TMCS,甲醇，25℃，15h。
4-羟基苯丙酮酸甲酯采用酯化的方法合成，通过4-羟基苯丙酮酸与甲醇酯化所得。其中 4-羟基苯丙酮酸采用文献的方法。具体操作：向圆底烧瓶中加入对羟基苯甲醛(0.1mol)，海因(0.11mol)，无水哌啶20mL，升温至130℃搅拌下反应30min。结束后，将反应液趁热倒入冰水中，于超声中搅拌溶解，然后加入40mL浓盐酸，过滤、水洗得微黄色的s0收率92-95％。
将得到的s0加入到250mL，20％的氢氧化钠溶液中，升温至145℃回流反应5h。待不产生氨气后冰浴下滴加浓盐酸，直至pH2，然后用无水乙醚萃取，减压浓缩得黄色固体(粗品)。将粗品加入150mL水中，加入15mL浓盐酸，煮沸至完全溶解，抽滤，低温搅拌结晶，抽滤得s1，收率：78-85％。
将s1(0.1mol)和新鲜蒸馏的TMCS(0.2mol)溶解于无水甲醇(100mL)中，25℃下搅拌约12h。反应完成后(通过TLC监测，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，混合物浓缩，得红色固体s2,收率98％。
实施例2中间体苯甲醛类衍生物的合成
Figure BDA0002440051380000061
反应试剂及条件：(i)NaOH，25℃，24h；(ii)DDQ，甲苯115℃回流，4h；(iii) 碳酸钾，乙腈，70℃，2h；(iv)PPTS,3,4-二氢-2H-吡喃，65℃，1h。
中间体a1-a2采用文献[1]报道的方法。具体操作：于圆底烧瓶中加入对羟基苯甲醛(0.1mol)，KOH(0.15mol)，纯水120mL，室温下缓慢滴加溴代异戊烯(0.12mol)，继续搅拌反应，TLC监测反应进程(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。待反应结束后，用3N的盐酸调节 pH为3，乙酸乙酯萃取3×100mL，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，黄色油状物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8：1)得微黄色油状物(a1)与(a2)，a1收率：17-20％；a2收率：23-27％。
中间体a3采用文献[2]报道的方法。具体操作：在圆底烧瓶中加入a1(2mmol)，甲苯5mL，搅拌下加入DDQ(2mmol)，回流反应4h，过滤得滤液，减压浓缩后残余物经硅胶色谱柱纯化(PE：EA＝5:1)得无色油状物(a3)，收率83-85％。
中间体a4采用文献[3]报道的方法。具体操作：于圆底烧瓶中加入a1(2mmol)，K2CO3(2.1mol)，溴化苄(2.2mol)，20mL乙腈，回流反应2h。过滤得滤液，减压浓缩后残余物经硅胶色谱柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得无色油状物(a4)，收率90-94％。
中间体a5采用文献[4]报道的方法。具体操作：于圆底烧瓶中加入a1(2mmol)，4-甲基苯磺酸吡啶鎓PPTS(0.2mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃5mL,搅拌回流反应1h。反应结束后蒸去溶剂，水洗(2×30mL)得无色油状物(a5)，收率91-93％。
1.Wang Y,Wu J,Xia P.Synthesis of 1,1-Dimethyl-4-indanol Derivatives[J].Synthetic communications,2006,36(18):2685～2698.
2.Damodar K,Kim J K,Jun J G.Synthesis and pharmacological propertiesof naturally occurring prenylated and pyranochalcones as potent anti-inflammatory agents[J].Chinese Chemical Letters,2016,27(5):698～702.
3.Bartoli G,Giovannini R,Giuliani A,et al.Solvent-Free Carbon–OxygenBond Formation Catalysed by CeCl3·7H2O/NaI:Tetrahydropyranylation of HydroxyGroups[J].European journal of organic chemistry,2006,2006(6):1476～1482.
4.Tranchimand S,Tron T,Gaudin C,et al.First chemical synthesis ofthree natural depsides involved in flavonol catabolism and related toquercetinase catalysis[J].Synthetic communications,2006,36(5):587～597
实施例3中间体芳酮酸酯类衍生物的合成
Figure BDA0002440051380000071
反应试剂及条件：(i)NaOH，52℃，5h；(ii)碳酸钾，DMF，2h，溴化苄，40℃； (iii)碳酸钾，DMF，碘甲烷，40℃，2h；(iv)碳酸钾，DMF，2h，溴化苄，50℃。(v) TEMPO,次氯酸钙，25℃，乙腈。
首先称取一水合乙醛酸(0.1mol)，氢氧化钠(0.1mol)加入到50mL水中溶解配称乙醛酸溶液备用。称取2g氢氧化钠溶解于50mL水中配成氢氧化钠溶液。向圆底烧瓶中加入(0.05mol)氢氧化钠，苯酚(0.1mol)，纯水50mL，升温至50℃，同时滴加乙醛酸溶液与氢氧化钠溶液，30min滴完，继续反应4h。反应完成后用浓盐酸酸化至pH 2，乙酸乙酯萃取3×100mL，干燥减压浓缩得淡黄色油状物，于石油醚中打浆得白色固体b1，收率67-75％。称取b1(0.02mol)，碘甲烷(0.02mol)，碳酸钠(0.021mol)，加入无水DMF80mL，升温至40℃，搅拌反应，TLC检测，待反应完成后加入纯水50mL，盐酸调酸至pH为5，乙酸乙酯萃取3×50mL，干燥，减压浓缩得白色固体b3，收率82-86％。
称取b1(0.02mol)，溴化苄(0.02mol)，碳酸钠(0.021mol)，加入无水DMF80mL，升温至60℃，搅拌反应，TLC检测，待反应完成后加入纯水50mL，调酸至pH为5，乙酸乙酯萃取3×50mL，干燥减压浓缩得白色固体b4，收率87-92％。
b5与b6的制备方法同a4。
中间体(b7-b9)的合成：称取b5或b6或购买的扁桃酸甲酯衍生物b2(0.01mol)，加入乙腈80mL，TEMPO(0.0005mol)，次氯酸钙(0.02mol)于室温下反应约2h，TLC监控反应(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)。过滤催化剂，滤液浓缩后经硅胶色谱柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得白色固体b7-b9，收率77-83％。
实施例4中间体苯乙醛类衍生物的合成
Figure BDA0002440051380000081
反应试剂及条件：(i)NaOH，25℃，24h；(ii)碳酸钾，DMF，70℃，2h；(iii)三氧化硫吡啶复合物，DMSO，DCM，三乙胺。
中间体c1的制备：于圆底烧瓶中加入对羟基苯乙醇(0.1mol)，KOH(0.15mol)，纯水120mL，室温下缓慢滴加溴代异戊烯(0.12mol)，继续搅拌反应，TLC监测反应进程(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。待反应结束后，用3N的盐酸调节pH为3，乙酸乙酯萃取3×100mL，合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，黄色油状物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)得无色油状物(c1)，收率23-25％。
中间体c2的制备：于圆底烧瓶中加入对羟基苯乙醇(2mmol)，K2CO3(2.1mol)，溴化苄(2.2mol)，20mLDMF，于40℃下反应2h。过滤得滤液，滤液加水50ml，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后残余物经硅胶色谱柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得无色油状物(c2)，收率82-85％。
中间体c3的制备：于圆底烧瓶中加入c1(2mmol)，K2CO3(2.1mol)，溴化苄(2.2mol)，20mL乙腈，回流反应2h。过滤得滤液，减压浓缩后残余物经硅胶色谱柱层析(PE：EA＝10： 1)得无色油状物(c3)，收率85-89％。
中间体c4-c5的制备：于圆底烧瓶中加入三氧化硫吡啶复合物(0.02mol)，DMSO8mL，常温下搅拌15min制得Parikh–Doering中间体。向圆底烧瓶中加入苯乙醇衍生物(0.0066mol)，三乙胺6mL，DMSO7mL，DCM30mL，降温至0℃。将制得的中间体滴加到反应液中，1h后加入150mL冰水淬灭，二氯甲烷萃取，然后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物。硅胶色谱柱层析(PE:EA＝8：1)得纯白色固体c4-c5，c4 收率53-60％；c5收率47-56％。
实施例5丁烯酸内酯类衍生物的合成
Figure BDA0002440051380000091
反应试剂及条件：(i)DBU，0℃，8h。
在0℃下，将2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(5.27mmol)和适当的羰基化合物(6.85mmol)加入到干燥的DMF(24mL)中，降温至0℃，滴加DBU(0.80mL，5.35mmol),保持0℃下搅拌反应3-5小时，然后倒入HCl(1N,50mL)中然后加入乙酸乙酯，分离有机层。水层继续用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后浓缩，然后经硅胶色谱柱(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得(BL1-BL2,BL3(a),BL4-BL10)。
实施例6BL3的制备
Figure BDA0002440051380000092
将所得丁烯酸内酯BL3(a)在乙醇(PPTS)中脱保护，具体实验操作如下：于圆底烧瓶中加入BL3(a)中间体(0.01mol)，PPTS(0.05g)，无水乙醇50mL，在60℃下脱保护反应1h，反应液真空浓缩后再经水洗得白色固体物(BL3)。
实施例7化合物结构表征
目标化合物BL1-BL10的结构式、核磁共振波谱以及质谱表征数据如下：
Figure BDA0002440051380000101
5-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)-酮(BL1)，白色固体，产率51.2％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.81(s,1H, Ar-OH),7.47(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.13(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H,Ar-H),7.02(d,J＝2.2Hz, 1H,Ar-H),6.73(t,J＝8.2Hz,3H,Ar-H),6.38(d,J＝9.8Hz,1H,Ar-CH＝CH),6.35(s,1H, COO-CH-Ar),5.73(d,J＝9.9Hz,1H,CH＝CH-C),1.34(d,J＝2.7Hz,6H,CH 3-C-CH 3).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.79,158.16,153.49,136.96,131.88,129.59,129.52,129.48,129.13,126.03,122.05,121.80,121.58,116.58,115.81,79.87,76.92,28.29,28.27.HRMS(ESI+)Calculated for C21H18O5[M+H]+:351.1227，found：351.1227。
Figure BDA0002440051380000102
3-羟基-4-(4-羟基苯基)-5-(4-((3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(BL2) 白色固体，产率,49.4％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.79(s, 1H,Ar-OH),7.45(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.26(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.91(d,J＝8.7Hz, 2H,Ar-H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.40(s,1H,COO-CH-Ar),5.40(m,1H,CH＝C(CH3)2), 4.49(d,J＝6.7Hz,2H,Ar-OCH2),1.73(s,3H,CH 3-C-CH3),1.68(s,3H,CH3-C-CH 3).13C NMR (126MHz,DMSO-d6)δ169.83,159.45,158.13,137.74,136.90,129.64,129.61,129.40, 129.09,122.06,120.18,115.77,115.30,79.80,64.75,25.87,18.45.HRMS(ESI+) Calculated for C21H20O5[M+H]+:353.1384，found：353.1378。
Figure BDA0002440051380000111
3-羟基-5-(4-羟基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)-酮(BL3) 白色固体，产率,43.6％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.78(s, 1H,Ar-OH),9.59(s,1H,Ar-OH),7.44(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H), 6.96(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H,Ar-H),6.73(dd,J＝11.3,8.6Hz,3H,Ar-H),6.31(s,1H, COO-CH-Ar),5.21(m,1H,CH＝C(CH3)2),3.16(d,J＝7.3Hz,2H,Ar-CH 2-CH),1.66(s,3H, CH 3-C-CH3),1.59(s,3H,CH3-C-CH 3).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.89,158.06, 156.12,136.82,132.13,129.61,129.58,129.45,128.20,126.85,122.83,122.23,115.69, 115.46,80.26,28.47,25.96,18.05.HRMS(ESI+)Calculated for C21H20O5[M+H]+:353.1384， found：353.1387。
Figure BDA0002440051380000112
4-羟基-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢呋喃-2-羧酸甲酯(BL4)黄色固体；产率 59.7％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H,Ar-OH),9.94(s,1H,Ar-C＝C-OH),7.56 (td,J＝6.6,3.2Hz,2H,Ar-H),7.42(d,J＝7.1Hz,3H,Ar-H),7.38–7.33(m,2H,Ar-H),6.79– 6.72(m,2H,Ar-H),3.76(s,3H,COO-CH3).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.24,168.22, 158.38,138.93,136.13,130.57,130.00,129.07,128.78,127.70,121.14,115.63,87.27, 54.09.HRMS(ESI+)Calculated for C18H14O6[M+H]+:327.0863，found：327.0862。
Figure BDA0002440051380000121
5-(4-苄氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)酮(BL5) 白色固体,产率52.2％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.80(s,1H, Ar-OH),7.49–7.41(m,5H,Ar-H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H), 7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H,Ar-H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H), 6.73(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.38(s,1H,COO-CH-Ar),5.19(m,1H,CH＝C(CH3)2),5.08(s,2H, Ar-CH2),3.23(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-CH 2-CH),1.58(d,J＝62.8Hz,6H,CH3-C-CH3).13C NMR (126MHz,DMSO-d6)δ169.85,158.12,137.53,136.87,132.42,130.28,129.61,129.49, 129.30,129.11,128.87,128.24,127.91,127.29,122.56,122.13,115.75,112.43,79.94, 69.75,28.90,25.94,18.01.HRMS(ESI+)Calculated for C28H26O5[M+H]+:443.1853，found： 443.1859。
Figure BDA0002440051380000122
2-(4-(苄氧基)苯基)-4-羟基-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-羧酸甲酯(BL6)黄色固体；产率,57.9％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.91(s,1H, Ar-OH),7.55(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H,Ar-H),7.40(t,J＝7.4Hz,2H, Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H,Ar-H),6.75(d, J＝8.9Hz,2H,Ar-H),5.12(s,2H,Ar-CH2),3.74(s,3H,COO-CH3).13CNMR(126MHz, DMSO-d6)δ169.37,168.25,159.49,158.33,138.89,137.21,130.53,130.36,128.91, 128.39,128.23,121.26,115.63,115.18,87.05,69.82,54.01.HRMS(ESI+)Calculated for C25H20O7[M+H]+:433.1282，found：433.1285。
Figure BDA0002440051380000131
2-(4-(苄氧基)苯基)-4-羟基-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-羧酸苄酯(BL7)黄色；产率,57.9％；1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ9.79(s,1H,Ar-C＝C-OH),8.94(s,1H,Ar-OH), 7.49(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.43–7.27(m,9H,Ar-H),7.27–7.22(m,2H,Ar-H),7.08–7.01 (m,2H,Ar-H),Ar-H,5.28(s,2H,Ar-CH2).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ168.42,167.77, 159.66,157.99,138.57,137.09,135.39,130.73,130.25,128.45,128.40,128.20,128.13, 127.89,127.67,121.52,115.10,114.61,69.67,67.74.HRMS(ESI+)Calculated for C31H24O7[M+H]+:509.1595，found：509.1598。
Figure BDA0002440051380000132
5-(4-(苄氧基)苄基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)-酮(BL8)白色固体，产率48.5％；1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ8.87(s,1H,Ar-OH),8.78(s,1H,Ar-C＝C-OH),7.71(d,J＝8.7 Hz,2H,Ar-H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.33(t,J＝7.3Hz, 1H,Ar-H),7.01(dd,J＝8.8,2.5Hz,4H,Ar-H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),5.66(dd,J＝6.2, 3.4Hz,1H,COO-CH-CH2),5.07(s,2H,Ar-CH2),3.33(dd,J＝14.7,3.3Hz,1H,CH-CH 2-Ar), 2.91(dd,J＝14.7,6.2Hz,1H,CH-CH 2-Ar).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ157.94, 157.80,137.57,136.56,130.79,129.26,129.09,128.36,127.74,127.69,127.56,115.71, 114.25,78.37,69.48,38.55.HRMS(ESI+)Calculated for C24H20O5[M+H]+:389.1384，found: 389.1386。
Figure BDA0002440051380000141
5-(4-苄氧基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苄基)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)呋喃-2(5H)-酮(BL9) 白色固体,产率43.7％；1H NMR(500MHz,丙酮-d6)δ8.86(s,1H,Ar-C＝C-OH),8.74(s,1H, Ar-OH),7.70(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.49(d,J＝7.4Hz,2H,Ar-H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H, Ar-H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.05–6.98(m,2H,Ar-H),6.87(s,2H,Ar-H),6.81(s,1H, Ar-H),5.66(dd,J＝5.7,3.5Hz,1H,COO-CH-CH2),5.22(m,1H,CH＝C(CH3)2),5.08(s,2H, Ar-CH2),3.34–3.24(m,3H,CH-CH 2-Ar,Ar-CH 2-CH),2.92(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H, CH-CH 2-Ar),1.69(s,3H,CH 3-C-CH3),1.62(s,3H,CH3-C-CH 3).13C NMR(126MHz,Acetone-d6)δ168.85,157.91,155.31,137.79,130.95,129.42,129.25,129.04,128.34,128.25,127.61,127.40,127.27,122.78,122.51,115.67,111.21,78.27,69.60,38.47,25.06, 17.01.HRMS(ESI+)Calculated for C29H28O5[M+H]+:457.2010，found:457.2015。
Figure BDA0002440051380000142
4-羟基-2-(4-羟基苄基)-3-(4-羟基苯基)-5-氧代-2,5-二氢呋喃-2-羧酸甲酯(BL10)，白色固体,产率39.3％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H,Ar-C＝C-OH),9.97(s,1H, Ar-OH),9.25(s,1H,Ar-OH),7.54(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),6.60 (d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),3.75(s,3H,COOCH3),3.42(d,J＝5.5 Hz,2H,C-CH2-Ar).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.21,168.37,158.34,156.72, 138.54,131.60,129.24,127.89,123.61,121.45,116.29,115.05,85.15,53.93.HRMS(ESI+) Calculated for C19H16O7[M+H]+:357.0969，found:357.0972。
实施例八化合物BL1至BL10体外PTP1B酶抑制活性实验
实验在96孔板中进行，阳性对照为原钒酸钠组，终浓度1mM(原钒酸钠是一种磷酸酶抑制剂)。反应体系为100μL，包括样品或原钒酸钠(2μL溶于DMSO)，10μL PTP1B酶(10μg/mL)，反应缓冲液78μL(Hepes，25mM,pH 7.5，3mmol/L DTT，0.15mmol/L NaCl，1mmol/L EDTA和1mg/mL BSA)，在37℃下预孵10min，加入10μL的pNPP(10mmol/L)开始反应，20min 后从水浴中取出，迅速加入10μL的NaOH(10mol/L)终止反应。使用酶标仪在405nm下检测，使用SPSS18.0完成计算。计算公式为：
抑制率(％)＝(OD值空白对照组-OD值实验组)/OD值空白对照组×100％
其中，空白对照组(DMSO)的吸光率，实验组是测试组的吸光率。
对10个化合物进行了治疗II型糖尿病的新靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性评价，发现BL5、BL8、BL9表现出极佳的抑制效果，相比于阳性对照的原钒酸钠，BL5、BL8、BL9对PTP1B的抑制效果更强，在10μM作用浓度下，BL5、BL8与BL9的抑制率分别为70.1％、53.88％和64.2％。
实施例九化合物BL5、BL8与BL9体外胰岛细胞胰岛素抵抗改善实验
试剂配制：
30mmol/L的高糖培养基：称取0.9g D-葡萄糖，溶于10mL高糖DMEM培养基(葡萄糖浓度25mmol/L)，用0.22μm的滤膜过滤后，溶于正常高糖DMEM培养基，使终浓度为 30mmol/L，4℃保存备用。
酸化水配制：用4.9mL蒸馏水加0.1mL的冰醋酸混合备用。
胰岛素溶液的配制：称取胰岛素2mg溶于1mL酸化水中，得到3.488×10-4mol/L的胰岛素工作液，滤膜过滤除菌，分装-20℃备用，避免反复冻融。
罗格列酮储存液配制：10mg罗格列酮溶于1mL DMSO中，终浓度为2.798×10-2mol/L，过滤除菌，-20℃保存备用。
受试样品储存液配制：称取一定量的受试样品溶于1mL的DMSO中，使终浓度为0.01mol/L，过滤除菌，-20℃备用。
步骤一：胰岛素抵抗HepG2细胞模型的建立
取对数生长期的HepG2细胞，按每孔10000个接种于96孔板，每组6个复孔，过夜培养贴壁后，弃去培养基，PBS洗涤一遍，分别设置正常组(胰岛素浓度为0，D-葡萄糖含量为5.56mmol/L，1％FBS)和胰岛素抵抗模型组：每孔加入新鲜配制的含有不同浓度胰岛素 (0、1×10-9、5×10-9、1×10-8、5×10-8、1×10-7、5×10-7、1×10-6、5×10-6mol/L)和1％FBS 的高糖培养基(30mmol/L)，培养72h。72h后，弃去培养基PBS冲洗一遍，无血清DMEM (5.56mmol/L葡萄糖含量)冲洗一遍，模型组和正常组都换上含0.2％BSA和1×10-9mol/L 胰岛素、无血清无酚红的DMEM培养基(5.56mmol/L葡萄糖含量)，作用24h后，取上清 2500rpm/min离心5min，取上清用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定上清液葡萄糖浓度。与正常组相比，细胞培养上清液葡萄糖浓度显著提高的模型组作为步骤二所用模型。
步骤二：胰岛素抵抗改善实验
取对数生长期的HepG2细胞，按每孔10000个接种于96孔板，每组6个复孔，过夜培养贴壁后，弃去培养基，PBS洗涤一遍，分别设置正常组(胰岛素浓度为0，D-葡萄糖含量为5.56mmol/L，1％FBS)和胰岛素抵抗模型组、阳性对照组和实验组：每孔加入新鲜配制的含有胰岛素(根据步骤一结果确定)和1％FBS的高糖培养基(30mmol/L)，培养72h。72h后，弃去培养基PBS冲洗一遍，无血清DMEM(5.56mmol/L葡萄糖含量)冲洗一遍，正常组、模型组、阳性组及实验组都换上含0.2％BSA和1×10-9mol/L胰岛素、无血清无酚红的DMEM培养基(5.56mmol/L葡萄糖含量)，实验组和阳性对照组分别加入不同浓度的受试样品及罗格列酮(5μM)作用24h后，取上清2500rpm/min离心5min，取上清用葡萄糖氧化酶-过氧化物酶法测定上清液葡萄糖浓度。与胰岛素抵抗组相比，各给药组上清液葡萄糖浓度显著下降组认为有降糖活性。
实验结果见图2。
由图2结果显示：各给药组上清液葡萄糖浓度与胰岛素抵抗组相比显著下降，提示化合物BL1,BL2,BL5,BL6,BL8和BL9均有降糖活性，其中BL8活性与阳性药罗格列酮相当。
实施例十化合物对RIN-m5f胰岛细胞的毒性评价
步骤一：细胞模型
RIN-m5f胰岛细胞：通过放射线照射获得，源于裸鼠肿瘤。由于其胰岛素分泌率较高，常被用于研究胰岛细胞的凋亡。
步骤二：实验方法
CCK-8法：CCK-8与活细胞的线粒体脱氢酶作用后形成水溶性橙色甲臜结晶染料，该染料溶解于培养及后可直接进行比色，且生成的甲臜量与活细胞数量成正比。该方法所用试剂盒为同仁化学研究所(Dojindo)开发的四甲基偶氮唑盐，它与活细胞的线粒体脱氢酶作用后形成水溶性结晶染料。
取对数生长期的细胞分别以5000个/孔接种于96孔板，培养24h后，加入已配制好的待测样品10μL/孔，每个设置6个复孔。溶剂DMSO的用量不高于5‰。药物作用48h后，每孔加入10μL的CCK-8溶液，37℃下孵育2小时。于酶标仪上测定450nm处的OD值。
计算公式如下：
细胞存活率率(％)＝((OD加药孔－OD空白孔)/(OD对照孔－OD空白孔))×100％
在HepG2细胞胰岛素抵抗的改善实验中，发现BL5和BL8表现出了显著的降糖作用，BL9无明显降糖作用。为此，补充了目标化合物对RIN-m5f胰岛细胞毒活性实验。选取了BL5、BL8和BL9进行胰岛细胞的毒活性评价，结果如图3。
由图3可知：在20μM的给药浓度下，BL9表现出了对胰岛细胞的显著毒性。其他化合物表现正常，不显现对胰岛细胞毒性。结合PTP1B抑制活性实验的结果分析，BL9由于对HepG2细胞产生毒性而导致了胰岛细胞的死亡，从而不产生降糖效果。

Claims (8)

1.一种丁烯酸内酯类衍生物，其结构式如下所示：
Figure FDA0002440051370000011
2.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备PTP1B抑制活性药物中的应用。
3.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
4.权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所示丁烯酸内酯类衍生物及其盐或溶剂化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。
6.化合物BL5及其盐或溶剂化合物在制备PTP1B抑制活性药物中的应用
Figure FDA0002440051370000012
7.化合物BL5及其盐或溶剂化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物BL5及其盐或溶剂化合物，药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、溶媒，或它们的组合。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456053A (zh) * 2021-11-09 2022-05-10 广东海洋大学 海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60178879A (ja) * 1984-01-17 1985-09-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd フラノン誘導体
US5691373A (en) * 1993-08-19 1997-11-25 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists I
CN1349985A (zh) * 2001-10-22 2002-05-22 中国科学院上海有机化学研究所 4位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内脂及其固相合成法
KR20100059375A (ko) * 2008-11-26 2010-06-04 한국생명공학연구원 아스퍼질러스 테리우스 추출물, 신규 부티로락톤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물
CN108929293A (zh) * 2017-05-25 2018-12-04 上海交通大学医学院附属仁济医院 丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途
CN109999024A (zh) * 2019-04-09 2019-07-12 嘉兴市爵拓科技有限公司 土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途
CN110013477A (zh) * 2019-04-09 2019-07-16 嘉兴市爵拓科技有限公司 一种浒苔来源真菌的次级代谢物的新用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60178879A (ja) * 1984-01-17 1985-09-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd フラノン誘導体
US5691373A (en) * 1993-08-19 1997-11-25 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists I
CN1349985A (zh) * 2001-10-22 2002-05-22 中国科学院上海有机化学研究所 4位含有芳基取代基的γ－丁烯酸内脂及其固相合成法
KR20100059375A (ko) * 2008-11-26 2010-06-04 한국생명공학연구원 아스퍼질러스 테리우스 추출물, 신규 부티로락톤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물
CN108929293A (zh) * 2017-05-25 2018-12-04 上海交通大学医学院附属仁济医院 丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途
CN109999024A (zh) * 2019-04-09 2019-07-12 嘉兴市爵拓科技有限公司 土曲霉次级代谢物-丁内酯在制备治疗糖尿病药物中的用途
CN110013477A (zh) * 2019-04-09 2019-07-16 嘉兴市爵拓科技有限公司 一种浒苔来源真菌的次级代谢物的新用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RIZNA TRIANA DEWI等: "Effect on a-glucosidase inhibition and antioxidant activities of butyrolactone derivatives from Aspergillus terreus MC751", 《MED CHEM RES》 *
WEI WU等: "Butyrolactone-I, an efficient a-glucosidase inhibitor,improves type 2 diabetes with potent TNF-a-lowering properties through modulating gut microbiota in db/db mice", 《THE FASEB JOURNAL》 *
牟晓凤: "海洋来源真菌Aspergillus terreus中丁烯酸内酯类化合物及其药理活性研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114456053A (zh) * 2021-11-09 2022-05-10 广东海洋大学 海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途
CN114456053B (zh) * 2021-11-09 2023-12-01 广东海洋大学 海洋真菌产的苯甲醛类化合物及其制备方法和抗炎用途

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