CS199690B2 - Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS199690B2 CS199690B2 CS776770A CS677077A CS199690B2 CS 199690 B2 CS199690 B2 CS 199690B2 CS 776770 A CS776770 A CS 776770A CS 677077 A CS677077 A CS 677077A CS 199690 B2 CS199690 B2 CS 199690B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- spiro
- dione
- imidazolidine
- fluoro
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 claims description 21
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 9
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- DEPFMUTWHJRWNT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 DEPFMUTWHJRWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 16
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- LXANPKRCLVQAOG-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCCC21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 UJGDLLGKMWVCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 3
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- MZCHHMVVXHZGAX-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MZCHHMVVXHZGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCXMBLDKALJTK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioxo-1h-isothiochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CS(=O)(=O)CC2=C1 WZCXMBLDKALJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OQUFOZNPBIIJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCEDXODAYRWQRH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=CC=C(F)C=C1 QCEDXODAYRWQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLNTTMWFRNYLE-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrocyclopenta[f][1,3]benzodioxol-7-one Chemical compound C1=C2C(=O)CCC2=CC2=C1OCO2 LKLNTTMWFRNYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTNNHHLZRQFIO-UHFFFAOYSA-N 5-fluorospiro[1,2-dihydroindene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2CCC21NC(=O)NC2=O QSTNNHHLZRQFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWRCBYIGKQONC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyspiro[1,2-dihydroindene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC21NC(=O)NC2=O XLWRCBYIGKQONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QOPRWBRNMPANKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNYCZKURJIXZRV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCC21NC(=O)NC2=O YNYCZKURJIXZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKDHVYHUAYOZCR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 KKDHVYHUAYOZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVNCABKMTZPRMQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichlorospiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2SCCC21NC(=O)NC2=O RVNCABKMTZPRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 PBMKIOZLCMKUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXHFYPVICRLPY-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-3,4a-dihydrothiochromene]-2',5'-dione Chemical compound C1C(=O)SC2=CC=CC(=O)C2C21CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C12 GJXHFYPVICRLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJWKGASIXMAMT-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2OCCC21NC(=O)NC2=O LKJWKGASIXMAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNPYDJTVGRDAA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 SBNPYDJTVGRDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 LLTDYHFVIVSQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 OKHUUKHZUNKSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDDSILEQGVNSB-UHFFFAOYSA-N 6-chlorospiro[2,3-dihydrochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OCCC21NC(=O)NC2=O YLDDSILEQGVNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWXPPVSYXZBMY-UHFFFAOYSA-N 6-chlorospiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2SCCC21NC(=O)NC2=O GZWXPPVSYXZBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIFVPDUAJWWHRY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-oxospiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C=1C(F)=CC=C(S(CC2)=O)C=1C12NC(=O)NC1=O BIFVPDUAJWWHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUUCFIQQHEFEJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 LVUUCFIQQHEFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBGHADNMPMHST-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 NBBGHADNMPMHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZLNCBMYFWSNW-UHFFFAOYSA-N 6-fluorospiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2SCCC21NC(=O)NC2=O VIZLNCBMYFWSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIYOSKKKUPTRP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 LQIYOSKKKUPTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTKXOURMMKHFC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 ZOTKXOURMMKHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOXBLFAQZEZNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyspiro[1,2-dihydroindene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CCC21NC(=O)NC1=O DYOXBLFAQZEZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWSXVQEGJONIU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxyspiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2SCCC21NC(=O)NC2=O IQWSXVQEGJONIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMUZJMYCDMNFP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound O=C1CCSC2=CC(Cl)=CC=C21 LOMUZJMYCDMNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSLLLOSMNCVFE-UHFFFAOYSA-N 7-chlorospiro[2,3-dihydrothiochromene-4,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1SCCC21NC(=O)NC1=O IFSLLLOSMNCVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POOZGJPLPGPWGR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound O=C1CCSC2=C1C=CC=C2Cl POOZGJPLPGPWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FMWAXKQEIXRUTI-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O FMWAXKQEIXRUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZQNQXJPMUTQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 BCZQNQXJPMUTQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QSCPWUQGLBXOJB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(3-fluorophenyl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(N)SC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1C(=O)OC QSCPWUQGLBXOJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940076133 sodium carbonate monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- VRWLKAXHAFPEHR-UHFFFAOYSA-N spiro[5,6-dihydrocyclopenta[f][1,3]benzodioxole-7,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C11C2=CC(OCO3)=C3C=C2CC1 VRWLKAXHAFPEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sě týká způsobu výroby nových derivátů hydantoinu, užitečných v oblasti lékařské chemie, zejména pak způsobu výroby nové skupiny spiro-hydantoinových derivátů, které jsou mimořádně cenné vzhledem ke své schopnosti potlačovat určité chronické komplikace doprovázející cukrovku (například diabetické katarakty a neuropathii). Vynález rovněž popisuje nový způsob léčení.
V minulosti činili četní výzkumní pracovníci v oblasti organické lékařské chemie různé pokusy k získání nových a lepších antidiabetických činidel vhodných k orálnímu podání. Toto úsilí bylo z největší části věnováno syntéze a testování různých nových a dosud nedostupných organických sloučenin, zejména z oblasti derivátů sulfonylmočoviny, ve snaze stanovit jejich schopnost ve vysoké míře snižovat při orálním podání hladinu krevního cukru (t. j. glukózy). Při vyhledávání nových a stále účinnějších antidiabetických činidel je však nicméně málo známo o účincích jiných organických sloučenin na prevenci nebo potlačování určitých chronických komplikací doprovázejících cukrovku, jako jsou diabetické katarakty, neuropathie, retinopathle a pod. K. Sestanj a spol. v US patentu č. 3 221383 popsali, že určité inhibitory aldoso-reduktasy, jako 1,32
-dioxo-lH-benzo [ d,e ] isochinolin-2 (3H) -octová kyselina a některé jí úzce příbuzné deriváty jsou k tomuto účelu vhodné, a to i tehdy není-li o nich známo, že by samy vykazovaly hypoglykemické účinky. Tyto konkrétní inhibitory aldoso-reduktasy vesměs působí tak, že inhibují účinnost enzymu aldoso-reduktasy, který je v prvé řadě odpovědný za regulaci redukce aldos (jako glukosy a galaktosy) na odpovídající polyoly (jako je sorbitol a galaktitol) v těle člověka. Tímto způsobem se předchází nežádoucímu hromadění galaktitolu v očních čočkách galaktosemických pacientů a hromadění sorbitolu v očních čočkách, periferních nervových vláknech a ledvinách různých pacientů trpících cukrovkou, nebo se toto hromadění sníží či omezí v případě, že k němu již došlo. Z toho vyplývá, že zmíněné sloučeniny jsou určitě cenné jako inhibitory aldoso-reduktasy pro potlačování určitých chronických komplikací cukrovky, včfetně očních potíží, protože je v daném oboru již známo, že přítomnost polyolů v očních čočkách vždy vede k vzniku katarakty provázené ztrátou čirosti čoček.
V souhlase s vynálezem bylo nyní překvapivě zjištěno, že určité nové spiro-hydantoinové deriváty jsou mimořádně užitečné terapeuticky, a to jako inhibitory aldoso-re199690
S
199890 duktasy pro potlačování určitých chronických komplikací cukrovky. Léčení se provádí tak, že se pacientovy trpícímu cukrovkou k prevenci nebo léčbě chronických očních potíží provázejících cukrovku podá účinné množství spiro-hydantoinového derivátu obecného vzorce I
ve kterém
A představuje zbytek obecného vzorce IV’, V’, VI’ nebo VII’
W znamená zbytek — (CH2)n—, v němž n má hodnotu 0 nebo 1,
X znamená atom vodíku a X2 atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo 6’-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X a X2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně představují zbytek —OCH2(CH2)nO—, kde n má shora uvedený význam,
Y představuje kyslík nebo síru, v případě, že Y představuje kyslík, znamená X5 atom vodíku a X6 atom fluoru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X5 a X6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě, že Y představuje síru, znamená X5 atom vodíku a X6 atom fluoru, chloru či bromu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba symboly X5 a X6 představují atomy chloru,
X7 znamená atom vodíku,
X8 představuje atom vodíku nebo fluoru a
Q znamená zbytek —S— nebo
II o
o
II
-s-,
II o
nebo jeho farmakologicky přijatelné soli s bází.
Účinné látky podle vynálezu je možno, v závislosti na charakteru symbolu A v obecném vzorci I, popsat následujícími vzorci IV, V, VI a VII
(VI) (Ví!) v nichž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.
Jako typické a výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které se těší mimořádnému zájmu, je možno jmenovat 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion, 6,7-dichlor-spiro- [ chr oman-4,4’-imidazolidin ] -2’,5’-dion, 6,8-dichlor-spiro- [ chroman-4,4’-thiochroman]-2’,5’-dion a 6’,7’-dichlor-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dion.
Všecny tyto uvedené sloučeniny se vyznačují vysokou inhibiční účinností na aldoso-reduktasu, navíc pak se vyznačují mimořádnou účinností na snižování hladiny sorbitolu v sciatickém nervu a očních čočkách diabetických pacientů, jakož i na snižování hladiny galaktitolu v čočkách galaktosemických pacientů, a to pozoruhodně vysokým stupněm. Výhodné 6-fluor- a 6,8-dichlorderiváty jsou, jak již bylo uvedené výše, novými látkami.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené účinné látky připravují tak, že se cyklický karbonylderivát obecného vzorce
A ve kterém A má shora uvedený význam, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným, načež se popřípadě získaný spiro-hydantoin obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce VI’, v němž Y znamená síru, oxiduje na odpovídající sloučeninu obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce VII’ nebo získaný spiro-hydantoin obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce V’, v němž X2 znamená alkoxy199690 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přemění na odpovídající sloučeninu obsahující ve významu symbolu X2 hydroxylovou skupinu, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede nazfarmakologicky přijatelnou sůl s bází.
Výchozími cyklickými karbonylderiváty jsou odpovídající 1-indanony, 4-chromanony, thiochroman-4-ony, thioindan-l,l-dioxidy resp. 4-oxoisothiochroman-2,2-dioxidy obecných vzorců VIII, IX, X a XI
v nichž jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.
Reakce podle vynálezu se obvykle provádí v polárním organickém rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, se kterým se mísí jak reagující složky, tak i reakční činidla. Jako výhodná organická rozpouštědla je možno jmenovat cyklické ethery, jako je dioxán a tetrahydrofurán, nižší alkenglykoly, jako je ethylenglykol a trimethylenglykol, nižší alkanoly, mísitelné s vodou, jako je methanol, ethanol a isopropylalkohol, jakož i nižší Ν,Ν-dialkylamidy nižších alkanových kyselin, jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-diethylformamid a N,N-dimethylacetamid. Obecně se reakce provádí za teploty v rozmezí od asi 20 až do 120 °C po dobu asi 2 hodin až asi 4 dny. Ačkoli množství reagujících složek a reakčních složek, použitých při reakci, může do jisté míry kolísat, je výhodné použít alespoň mírný molární nadbytek kyanidu alkalického kovu jako reakčního činidla v poměru k výchozí sloučenině ze skupiny karbonylových cyklických látek, a to se zřetelem na dosažení nejvyššího možného výtěžku.' Po skončení reakce se očekávaný produkt snadno izoluje běžným postupem, například nejprve zředěním reakční směsi vodou, i za zavaření, pokud je to nutno, s následujícím ochlazením vzniklého vodného roztoku ná teplotu místnosti, načež sé okyselením získá očekávaný spiro-hydantoinový derivát ve formě snadno izolovatelné sraženiny.
Není třeba zdůrazňovat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde Q v obecném vzorci VII znamená skupinu
O —S—-nebo —S— se mohou připravovat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VI, kde Y znamená síru, oxidováním posléze uvedené skupiny sloučenin za použití běžných postupů, které jsou odborníkům dobře známé. Například použití jodistanu sodného v tomto spojení vede k tvorbě sulfoxidových derivátů, zatím co použitím peroxykyselin, jako je kyselina peroctová, perbenzoová a m-chlorperoxybenzoová atd. se získají s výhodou odpovídající sulfonylové deriváty. Na druhé straně některé sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují jako substituent na cyklu hydroxylovou skupinu (X2), se obvykle získávají s výhodou tak, že se nejprve připraví odpovídající alkoxyderivát, kde X2 znamená nižší alkoxylovou skupinu, jak zde x byla definována, načež se převede jednoduše posléze uvedená alkoxylová skupina na hydroxylovou skupinu štěpením etherové vazby běžným postupem.
Výchozí sloučeniny, kterých je třeba pro přípravu spiro-hydantoinových derivátů podle tohoto vynálezu, jsou z největší části známými látkami a buď se dají snadno koupit, jako je tomu v případě 1-indanonu a 6-chlor-4-chromanonu atd., nebo se dají snadno synthetisovat tak, že se vyjde ze známých chemických sloučenin a použijí se běžné chemické postupy organické synthesy. Například se získá 6-fluor-4-chromanon kondenzací kyseliny /3-(p-fluorfenoxyJpropionové za přítomnosti kyseliny polyfosforečné, zatím co 6,7-dichlorthiochroman-4-on se získá kondenzováním kyseliny /3-(3,4-dichlorfenylthiojpropionoyé za přítomnosti koncentrované sírové kyseliny. V obou případech se výchozí organická kyselina snadno připraví z běžně dostupné látky.
Báze, kterých se používá jako reakčních složek při postupu tohoto vynálezu k přípravě výše zmíněných solí s farmakologicky vhodnými bázemi jsou ty, které netvoří toxické soli s různými zde popisovanými spiro-hydantoinovými deriváty, jako je například 6-f luor-spiro- (chroman-4,4’-imidazolidin)-2’,5’-dion. Tyto netoxické soli s bázemi se vyznačují takovým charakterem, že se jejich kationty vyznačující v podstatě netoxickým působením v širokém rozsahu použitého dávkování.
Jako příklady takových kationťů lze jmenovat kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku atd. Takové soli se snadno připravují jednoduše reakcí výše uvedeného spiro-hydantoinového derivátu s vodným roztokem očekávaného farmakologicky přijatelného kationtu, načež se takto připravený roztok zahustí do sucha, s výhodou za sníženého tlaku. Jinak se mohou rovněž připravit smícháním nižšího alkanolového roztoku kyselé sloučeniny, tj. spirohydantoinového derivátu, a roztoku alkoxidu alkalického kovu, načež se zahustí stejným způsobem, jak to bylo popsáno zde výše, získaný roztok do sucha. V každém případě je třeba použít stechiometrických množství reakčních látek, aby se totiž zajistilo dokonalé proběhnutí reakce a nejvyšší možný výtěžek se zřetelem na očekávaný konečný produkt.
Jak to zde již bylo dříve uvedeno, dají se snadno upravit spiro-hydantoinové deriváty podle tohoto vynálezu k použití v lékařství jako inhibitory aldoso-reduktasy při potlačování chronických diabetických komplikací, to s přihlédnutím k jejich schopnosti snižovat hladinu sorbitolu v očních čočkách u diabetiků na statisticky závažný stupeň. Například 6-f luor-spiro- (chroman-4,4’-imldazolidinj-2’,5’-dion, typické a výhodné činidlo podle tohoto vynálezu, neustále potlačuje, tj. inhibuje — jak to bylo nalezeno — hladinu sorbitolu u diabetických krys z podstatně vyšší míry při podávání orálním způsobem v dávkách od 0,75 do 20 mg/kg, aniž by se- zde jevily jakékoli podstatnější náznaky toxických vedlejších účinků.
V případě dalších sloučenin podle tohoto vynálezu se dosahuje rovněž podobných výsledků. Dále pak je možno podávat všechny popsané sloučeniny podle tohoto vynálezu buď orálně, nebo parenterálně, aniž by byly zaznamenány vůbec jakékoli nežádoucí vedlejší farmakologické reakce u subjektu, kterému jsou látky podávány.
Obecně se tyto látky podávají v dávkách od asi 0,1 do asi 10 mg na kg hmotnosti těla za den, ačkoli jistě dochází ke změnám v dávkování v závislosti na hmotnosti a stavu léčeného, i na zvolené cestě podávání.
Ve spojitosti s použitím spiro-hydantoinových derivátů podle tohoto vynálezu při léčbě diabetických subjektů je třeba poznamenat, že se mohou tyto sloučeniny podávat buď jako takové nebo spolu s farmaceuticky vhodným nosičem za použití kterékoli z cesty podávání, jak to zde bylo uvedeno, přičemž sloučeniny je možno podávat jak v jednotlivých, tak i násobných dávkách. Přesněji řečeno, mohou se sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat v širokém rozmezí různých dávkovačích forem, tj. mohou se kombinovat s různými farmaceuticky vhodnými .inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, nálevů, pilulek, tvrdých cukrátek, prášků, sprejů, vodných suspenzí, injekčních roztoků, sirupů a podobně.
Mezi nosiče je možno zařadit pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla. Dále je možno orální farmaceutické přípravky vhodným způsobem přisladit a/nebo přichutit za použití různých činidel typů, které jsou běžně známé právě pro tyto účely.
Obecně řečeno činí koncentrace therapeuticky účinné látky podle tohoto vynálezu v dávkovači formě od asi 0,5 !% do asi 90 % hmotnostně, přepočteno na přípravek, tj.
podíl účinné látky odpovídá množství, jež dostačuje k zajištění potřebné léčebné dávky.
Pro orální podávání se podávají teblety s různými vehikuly, jako je sodná sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, a těchto látek je možno použít, spolu s různými látkami, které způsobují rozpad tablety, jako je škrob, s výhodou bramborový nebo z tapioky, dále alginové kyseliny a některé složité křemičitany, které se používají spolu s pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a guma z akacie. Navíc je možno přidávat kluzná činidla, jako je hořečnatá sůl stearové kyseliny, sodná sůl laurylsírové kyseliny a talek, které se velmi často hodí pro účely 'tabletování. Pevný přípravek podobného typu se může rovněž často použít jako náplň měkké nebo tvrdé želatlnové kapsle, a k výhodným látkám k použití při tomto účelu patří laktosa, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulární hmotnosti. Jsou-li žádoucí pro orální podávání · vodné suspenze a/nebo alkoholické roztoky, pak je možno kombinovat účinnou složku s různými sladidly nebo příchutěmi, dále s barvivý či přibarvujícími látkami, a pokud je to nutné, s emulsifikátory a/nebo suspenzními činidly, spolu s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol, a různé kombinace těchto látek.
Pro účely parenterálního podáváni je možno použít roztoků popsaných spiro-hydantoinových derivátů v sesamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, a mohou se i použít sterilní vodné roztoky odpovídajících solí předmětných látek a alkalických kovů, případně alkalických zemin, pokud jsou tyto soli ve vodě rozpustné. Tyto vodné roztoky je možno vhodným způsobem pufrovat — je-li to třeba — a kapalné ředidlo se upraví nejprve na isotonlcké použitím dostatečného množství roztoku chloridu sodného nebo glukózy.
Tyto vodné roztoky se zvláště hodí pro intravenózní, intramuskulární, subkutánní a intraperitoneální injekce. V této souvislosti třeba připomenout, že se sterilní vodná prostředí snadno připraví stadardními postupy, takže jsou odborníkům běžně známé. Dále pak je možno podávat výše zmíněné spiro-hydantoinové deriváty topicky za použití vhodného oftalmického roztoku, který se hodí k použití pro tento účel, a podávání je možno provádět kapkami do oka.
Účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu jako činidel pro kontrolu chronických komplikací při cukrovce se stanoví podle jejich schopnosti uspět úspěšně při jednom či více z dále popsaných biologických a/nebo farmakologických testů, tedy (lj zjištěním jejich schoposti inhibovat enzymovou aktivitu izolované aldoso-reduktasy, (2) měřením jejich schopnosti redukovat či inhibovat hromadění se sorbitolu v sciatickém nervu akutně diabetických krys (tj. po podání streptozocinu}, (3) měřením jejich schopnosti změnit zvýšenou hladinu sorbitolu v sciatickém nervu a oční čočce u chronicky diabetických krys, (4) měřením jejich schopnosti zabránit nebo inhibovat tvorbě galaktitolu v čočkách akutně galaktosemických krys, a (5) měřením jejich schopnosti zpozdit kataraktovou tvorbu a zmenšit vážnost opaknosti očních čoček u chronicky galaktosemických krys.
Příprava A
Směs 3,5 g (0,019 mol) kyseliny jS-(p-fluorfenoíxy) propionové, viz Finger a spol., J. Amer. Chem. Soc. 81, 94 (1959) a 40 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá na parní lázni po dobu 10 minut, nečež se vlije do 300 ml ledové vody, vodná směs se potom extrahuje třikrát ethylesterem octové kyseliny, spojené organické extrakty se promyjí postupně zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, a po filtraci se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylalkoholu, a získá se tim 2,93 g (93%) čistého 6-fluor-4-chromanonu, t. t. 114 až 116 °C.
Analýza: pro C9H7F02.0,25 ΗχΟ vypočteno: 63,34 1% C, 4,43 % H nalezeno: 63,24 % C, 4,15 % H
Příprava B
K roztoku 12,5 g (0,07 mol) 3,4-dichlorbenzenthíolu (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) v 35 ml 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu se přidá ledem vychlazený roztok 7,6 g (0,07 mol) kyseliny /3-chlorpropionové (rovněž Aldrich Chem. Co.) a 8,6 g (0,07 mol) monohydrátu uhličitanu sodného v 50 ml vody. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na parní lázni, ochladí se na teplotu místnosti, tj. asi 25 °C, a extrahuje se ethylesterem octové kyseliny, čímž se odstraní nečistoty. Vodný podíl se vlije do 300 ml ledem vychlazeného 3 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, vysrážený podíl se odsaje, a po promytí vodou i vysušení zbytku do konstantní hmotnosti se krystalováním ze směsi ethylesteru octové kyseliny a n-hexanu izoluje 11,4 g (65%) kyseliny β- (3,4-dlchlorfenyIthío) propionové o t. t. 70 až 72 °C.
Analýza: pro CeHeChS vypočteno: 43,04!% C, 3,21 % H nalezeno: 43,13 % C, 3,25 % H
Roztok výše uvedeného produktu v koncentrované sírové kyselině se připraví vnesením 5,0 g (0,02 mol) kyseliny /3-(3,4-dichlorfenylthio) propionové do 50 ml ledem vychlazené koncentrované sírové kyseliny za neustálého míchání. Získaný roztok se míchá za chlazení na 0°C po dobu 20 minut, a posléze za teploty místnosti po dalších 20 minut. Potom se reakční směs vlije do 300 ml směsi ledu a vody, a vyloučený pevný podíl se odsaje, promyje vodou a suší se na vzduchu do konstantní hmotnosti. Krystalizaci z ethanolu se získá 2,5 g (54 %) čistého 6,7-dichlorthiochroman-4-onu o teplotě tání 134 až 136°C.
Analýza: pro C9H6CI2OS vypočten: 46,37 '% C, 2,60 % H;
nalezno: 46,34 % C, 2,45 % H.
Přikladl
Směs 2,5 g (0,15 mol) 6-methoxy-l-indanonu, 1,5 g (0,23 mol) kyanidu draselného a 6,7 g (0,07 mol) uhličitanu amonného ve 20 ml ethanolu se vnese do autoklávu z nerezavějící oceli a 20 hodin se zahřívá na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti (cca 25 °C) se obsah autoklávu zředí 100 ml vody a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0. Vysrážený produkt se odfiltruje a po překrystalování z ethanolu poskytne 0,49 g (14 %) čistého 6’-methoxy-spiro-[imidazolidin-4,l’-indan]-2,5-dionu tajícího při 192 až 194 °C.
Analýza: pro C12H12N2O3 vypočteno:
62,06 1% C, 5,21 % H, 12,06 % N; nalezeno:
61,94 O/o C, 5,26 % H, 12,01 % N. Příklad 2
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6-f.luor-l-indanon [viz Chemical Abstracts, 55, 25873a (1961)]. Jako výsledný produkt se získá 6’-fluor-spiro-[imidazolidin-4,l’-indan]-2,5-dion o teplotě tání 255 až 257 °C. Výtěžek čistého produktu činí
4,6 '% teorie.
Analýza: pro C11H19FN2O2 vypočteno: 1
60,00 % C, 4,12 0/0 H, 12,72 % N;
99890 nalezeno:
59,86 '% C, 4,33 % H, 12,49 % N. Příklad 3
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 5,6-dimethoxy-l-indanon [viz Koo, Journal of the American Chemical Society, 75, 1891 (1953JJ. Jako výsledný produkt se získá 5’,6’-dimethoxy-spiro-[imidazolidin-4,r-indan]-2,5-dion tající při 246 až 248 stupních Celsia. Výtěžek čistého produktu činí 48 o/o teorie.
Analýza: pro C13H14N2O4 vypočteno:
59.53 % C, 5,48 % H, 10,68 1% N; nalezeno:
59,26 o/o c, 5,49 '% H, 10,54 % N. Příklad 4
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. / Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 5,6-methylendioxy-l-indanon [viz Perkin a Robinson, Journal of the Chemical Society, 91, 1084 (1907.}]. Jako výsledný produkt se získá 5’,6’-methylendioxy-spiro-[imidazolidin-4,l’-indan]-2,5-dion tající při 248 až 250 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 29 % teorie.
Analýza: pro C12H10N2O4 vypočteno:
58.53 % C, 4,09 '% H, 11,38 θ/o N; nalezeno:
58,44 0/0 c, 4,14 0/0 H, 11,25 ιθ/ο N. Příklad 5
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 5-methoxy-l-indanon (obchodně dostupný). Jako výsledný produkt se získá 5’-methoxy-spiró- [ imidazolidin-4,l’-indan]-2,5-dion tající při 167 až 169 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 19 % teorie. Analýza: pro C12H12N2O3 vypočteno:
62,06 O/o C, 5,21 o/o H, 12,06 % N; nalezeno:
61,77 % C, 5,23 % H, 12,14 % N.
Příklad 6
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6-methoxythiochroman-4-on [viz Chemical Abstracts, 53, 7161c (1959)]. Jako výsledný produkt se získá 6’-methoxy-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dion tající při 170 až 172 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 41 lO/o teorie.
Analýza: pro C12H12N2O3S vypočteno:
54,53 ο/g c, 4,58 % H, 10,61 % N; nalezeno:
54,64 io/o C, 4,67 % H, 10,66 % N. Příklad 7
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím že se namísto 6-methoxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6-chlorthiochroman-4-on [viz Chemical Abstracts, 55, 12397c (1961)]. Jako výsledný produkt se získá 6’-chlor-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dion tající při 244 až 246 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 53 % teorie.
Analýza: pro C11H9CIN2O2S vypočteno:
49,16 % C, 3,38 % H, 10,43 '% N; nalezeno*
49,23 % C, 3,40 '% H, 10,39 %N. Příklad 8 ,
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-methoXy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6-bromthiochroman-4-on [Arndt, Chemische Berichte, 58,1612 (1925)]. Jako výsledný produkt se získá 6’-brom-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochr oman ] -2,5-dion tající při 234 až 236 °C. Výtěžek čistého produktu činí 56 0/0 teorie.
Analýza: pro CiiHgBrNzOzS vypočteno:
42,18 0/0 C, 2,90 'O/o H, 8,95 % N; nalezeno:
41,98 % C, 2,92 % H, 8,95 1% N Příklad 9
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1.
Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-methoixy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6,7-díchlorthiochroman-4-on (připraven postupem popsaným v přípravě A). Jako výsledný produkt se získá 6’,7’-dichlor-spiro-[imidazolidin-4,4’-thiochroman]-2,5-dion tající při 298 až 300 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 49 % teorie. Analýza: pro C11H8CI2N2O2S vypočteno:
43,58 1% C, 2,66 % H, 9,24 % N; nalezeno:
43,77 % C, 2,85 % H, 9,38 % N. Příklad 10
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-methoixy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 6-fluorthiochroman-4-on [viz Chemical Abstacts, 70, 47335x (1969)]. Jako výsledný produkt se získá 6’-fluor-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dion tající při 200 až 202 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 60 |O/o teorie.
Analýza: pro C11H9FN2O2S vypočteno:
52,37 θ/o C, 3,60 % H, 11,11 % N; Ώ.θ.ΙθΖΘΏ.0 *
52,36 'θ/o C, 3,73 % H, 11,05 % N. Příklad 11
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-metho'xy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 8-chlorthiochroman-4-on [viz Chemical Abstracts, 53, 7Í61c (1959)]. Jako výsledný produkt se získá 8’-chlor-spiro-(imidazolidin-4,4’-thiochromanj-2,5-dion tající při 265 až 267 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 66 % teorie.
Analýza: pro C11H9CIN2O2S vypočteno:
49,16 % C, 3,38 % H, 10,43 iO/o N; nalezeno:
' 49,32 «/o C, 3,50 Ό/ο H, 10,38 % N. Příklad 12
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1. Pracuje se se stejnými molárními podíly jednotlivých reakčních složek s tím, že se namísto 6-metholxy-l-indanonu použije jako výchozí materiál 7-chlorthiochroman-4-on [viz
Chemical Abstracts, 52, 11044b (1958)]. Jako výsledný produkt se získá 7’-chlor-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dion tající při 235 až 237 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 67 % teorié.
Analýza: pro C11H9CIN2O3S vypočteno: 49,16 % C, 3,38 '% H, 10,43 % N; nalezeno: 49,32 % C, 3,36 % H, 10,03 !% N.
Příklad 13
Roztok 1,18 g (0,005 mol) 6’-methoxyspiro- [ imidazolidin-4,l’-indan ] -2,5-dionu (připraven postupem podle příkladu 1) v 10 ml methylenchloridu se ochladí na —65 °C a za míchání v dusíkové atmosféře se k němu přikape roztok 1,44 ml (0,015 mol) bromidu boritého v 10 ml methylenchloridu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se nechá několik hodin stát K výsledné směsi se přikape 30 ml vody, organická vrstva se oddělí a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Zbytek po odpaření organického rozpouštědla (tj. methylenchloridu ) za sníženého tlaku poskytné po překrystalování z ethanolu 240 mg (22 %) čistého 6’-hydroxy-spiro- [ imidazolidin-4,l’-indan ] -2,5-dionu tajícího při 253 až 255 °C.
Analýza: pro C11H10N2O3 vypočteno: 60,54 '% C, 4,62 0/0 H, 12,84 % N; nalezeno: 60,29 % C, 4,66 % H, 12,93 % N. Příklad 14
Směs 5,0 g (0,033 mol) 4-chromanonu (obchodně dostupný), 2,8 g (0,043 mol) kyanidu draselného a 8,26 g (0,086 mol) práškového uhličitanu amonného ve 40 ml ethanolu se vnese do autoklávu z nerezavějící oceli a 24 hodiny se zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C. Reakční směs se zředí 300 ml vody, 15 minut se vaří, pak se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se odsaje a překrystaluje se z ethanolu. Získá se 2,5 g (35 '%) čistého spiro-[chroman-4,4’-imldazolidin]-2,5’-dionu tajícího při 236 až 238 °C (podle DAS č. 1 135 915 taje tento produkt při 236 až 242 °C).
Analýza: pro C11H11NO3 vypočteno: 64,38 % C, 5,40 % H, 6,83 % N;
nalezeno: 64,18 '% C, 5,38 % H, 6,83 % N.
Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se namísto 4-chromanonu použije jako výchozí materiál 6-methoxy-4-chromanon (viz britský patent č. 1024 645). Jinak se jednotlivé reakční složky používají ve stejných mo199690
1S lárních poměrech jako výše. Jako výsledný produkt se získá 6-methoxy-spiro-[chroman-4,4’-imldazolidin]-2’,5’-dion tající při 170 až 172 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 32 % teorie.
Analýza: pro C12H12N2O4 vypočteno: 58,06 % C, 4,87 % H, 11,29 % N; nalezeno: 58,04 '% C, 4,98 % H, 11,17 % N. P ř i k 1 a d 15
Opakuje se postup popsaný v první části příkladu 14 s tím, že se namísto 4-chromanonu použije jako výchozí materiál 6-fluor-4-chromanon (připravený postupem podle přípravy B). Jinak se všechny reakční složky používají ve stejných molárních poměrech jako v první části přikladu 14. Jako výsledný produkt se získá 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion tající při 239 až 241 °C. Výtěžek Čistého produktu odpovídá 36 % teorie.
Analýza: pro C11H9FN2O3 vypočteno: 55,93 % C, 3,84 % H, 11,86 % N; nalezeno: 55,54 % C, 3,88 '% H, 12,12 % N. Příklad 16
Opakuje se postup popsaný v první části příkladu 14 s tím, že se namísto 4-chromanonu použije jako výchozí materiál 6,7 dichlor-4-chromanon (viz DOS č. 1928 027). Jinak se všechny reakční složky používají ve stejných molárních poměrech jako v první části přikladu 14. Jako výsledný produkt se získá 6,7-dichlor-spiro- [ chr oman-4,4’-imidazolidinj-2’,5’-dion tající při 263 až 265 °C. Výtěžek čistého, produktu odpovídá 8 % teorie.
Analýza: pro C11H8CI2N2O3 vypočteno: 46,02 % C, 2,81 '% H, 9,76 % N; nalezeno: 45,83 % C, 2,94 % H, 9,65 '% N. Přiklad 17
Opakuje se postup popsaný v prví části příkladu 14 s tím, že se namísto 4-chromanonu použije jako výchozí materiál 6,8 dichlor-4-chromanon [viz Huckle a spol., Journal of Medlcinal Chemistry, 12, 277 (1969)]. Jinak se všechny reakční složky používají ve stejných molárních poměrech jako v první části příkladu 14. Jako výsledný produkt se získá 6,8-dichlor-spiro- [ chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion tající při 234 až 235 °C. Výtěžek čistého produktu odpovídá 20 % teorie.
Analýza: pro C11H8CI2N2Q3 vypočteno: 49,25 % C, 3,38 % H, 10,44 % N; nalezeno: 45,81 % C, 2,74 % H, 9,69 % N. Příklad 18
Směs sestávající z 252 mg (0,001 mol] 6’-f luor-spir o- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dionu (připraveného postupem podle příkladu 10) v 10 ml methylenchloridu, 50 mg 40% vodného roztoku tetrabutylamoniurahydroxidu a 224 mg (0,01 mol) jodistanu sodného v 5 ml vody se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti (cca 25 °C). Vysrážený pevný materiál se odsaje a po překrystalování ze 3 ml ethanolu poskytne 60 mg (22 %) čistého 6’-fluor-spiro- [ imidazolidin-4,4’-thíochroman]-2,5-dion-l’-oxidu o teplotě tání 289 až 291 °C.
Analýza: pro C11H9FN2O3S vypočteno: 49,25 % C, 3,38 % H, 10,44 % N; nalezeno: 49,27 '% C, 3,35 % H, 10,35 % N. Příklad 19
K suspenzi 0,595 g (0,00236 mol) 6’-fluor-spir o- [ imidazolidin-4,4’-thiochroman ] -2,5-dionu (připraven postupem podle příkladu 10) v 50 ml chloroformu, předložené ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem, o objemu 250 ml, se během 1 hodiny v malých dávkách přidá 1,00 g (0,00579 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Výsledná suspenze se 36 hodin míchá při teplotě místnosti (cca 25 °C), načež se zředí 500 ml ethylacetátu. Žlutě zbarvená organická vrstva se promyje čtyřikrát vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu Ve formě bílého krystalického zbytku se získá 0,50 g (74,5 %) surového 6’-fluor-spirO'[lmidazoll· din-4,.4’-thiochromán]-2,5-dion-r,l’-dioxidu. Po následujícím překrystalování ze směsi ethanolu, ethylacetátu a n-hexanu se jako první podíl jemných bílých krystalů získá 0,295 gramů odpovídajícího Čistého produktu tajícího za rozkladu při 179 až 180 °C. Po dalším dvojnásobném překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu vystoupí teplota analytického vzorku na 184 až 186 °C (rozklad ).
Analýza: pro C11H9FN2O4S . 0,5 CH3COOC2H5 vypočteno: 47,55 % C, 3,99 % H, 8,53 !% N; nalezeno: 47,54 % C, 3,93 1% H, 8,56 % N.
ir
Příklad 20
Směs 1,0 g (0,00549 mol) thioindan-3-on-1,1-dioxidu [viz Regitz, Chemische Berichte, 98, 36 (1965)), 0,613 g (0,0094 mol) kyanidu draselného a 21,9 g (0,021 mol) uhličitanu draselného ve 14 ml 50% vodného ethanoIu se vnese do reakční baňky s kulatým dnem, o objemu 50 ml a v dusíkové atmosféře se 48 hodin zahřívá na 60 °C. Reakční směs se zředí 70 ml vody, stopy pevných podílů se odfiltrují a filtrát se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážený produkt se odfiltruje, rozpustí se ve 4 N vodném hydroxidu draselném, roztok se znovu okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se šestkrát vždy 150 ml čerstvého ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se organické rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,50 g (36 %) čistého spiro-[imidazolidin-4,3’-thioindan]-2,5-dion-l,l’-dioxidu tajícího po dvojnásobném překrystalování ze směsi ethánolu, ethylacetátu a n-hexanu za rozkladu při 287 °C.
Analýza: pro CioHsNzOdS vypočteno: 47,61 i% C, 3,20 % H, 11,11 % N; nalezeno: 47,77 % C, 3,28 % H, 10,85 % N. Příklad 21
6-Fluor-splro- [ chroman-4,4’-imldazolidin ] -2’,5’-dlon se rozpustí ve vodě obsahující ekvivalentní množství hydroxidu sodného a výsledná směs se lyofilizuje. Získá se sodná sůl shora uvedeného hydantoinového derivátu, ve formě amorfního prášku snadno rozpustného ve vodě.
Analogickým způsobem je možno připravit rovněž draselnou i lithnou sůl, jakož i soli všech ostatních spiro-hydantoinových derivátů podle vynálezu, uvedených v příkladech 1 až 14 a 16 až 20, s alkalickými kovy. Příklad 22 ,
6-Fl.uor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidinj-2’,5’-di'on se rozpustí ve vodě obsahující ekvivalentní množství hydroxidu vápenatého a výsledná směs se lyofilizuje. Získá se vápenatá sůl shora uvedené sloučeniny. Tímto způsobem je možno připravit rovněž hořečnatou sůl, jakož 1 soli všech ostatních spiro-hydantoinových derivátů podle vynálezu, uvedených v příkladech 1 až 14 a 16 až 20, s kovy alkalických zemin.
Příklad 23
Smísením následujících látek v níže uvedených hmotnostních poměrech se připraví suchý pevný farmaceutický prostředek:
6-f luor-spiro- [ chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion 50 citronan sodný 25 kyselina alginová 10 polyvinylpyrrolidon 10 stearát hořečnatý 5
Po důkladném promísení se ze směsi vylisují tablety s obsahem 200 mg účinné látky
Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného množství hydantoinového derivátu připraví rovněž tablety obsahující 25, 50, resp. 100 mg účinné složky.
P r í k 1 a d 24
Smísením následujících látek v níže uvedených hmotnostních poměrech se získá suchý pevný farmaceutický prostředek:
6-chlor-spiro-[ chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion 50 uhličitan vápenatý 20 polyethylenglykol o průměrné molekulové hmotnosti 4000 30
Takto připravená suchá pevná směs se důkladně protrepe, aby se získal dokonale jednotný práškový produkt, kterým se pak plní měkké elastické i tvrdé želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 250 mg účinné složky.
P ř í k 1 a d 25
Níže uvedené spiro-hydantoinové sloučeniny podle příkladů 1 až 17, 18, 19 a 20 se testují co do schopnosti redukovat nebo inhlbovat účinnost enzymu aldoso-reduktasy. Používá se postup, který popsali S. Hayman a spol. v Journal of Biological Chemistry, 240, 877 (1965) a modifikovali K. Sestanj a spol. (viz americký patent č. 3 821 383). V každém z těchto testů se jako substrát používá částečně vyčištěný enzym aldoso-reduktasa izolovaný z očních čoček telete. Výsledky dosažené s jednotlivými sloučeninami jsou uvedeny v následujícím přehledu jako procenta inhibice aktivity enzymu při různých koncentracích testovaných sloučenin.
| Sloučenina z příkladu č. | Inhibice (% 1 při koncentraci | |||
| 10~4M | 10-5M | 10-6M | 10'7M | |
| 1 | 97 | 61 | 17 | 1 |
| 2 | 74 | 12 | 22 | — 1 |
| 3 | 90 | 81 | 35 | 9 |
| 4 | 92 | 67 | 25 | 3 |
| 5 | 82 | 60 | 13 | —10 |
| 6 | 7Θ | 60 | 18 | 7 |
| 7 | 79 | 87 | 71 | 30 |
| 8 | 32 | —. | — | — |
| 9 | 67 | 84 | 76 | 69 |
| 10 | 81 | 77 | 66 | 38 |
| 11 | 60 | — | — | — |
| 12 | 70 | — | — | — |
| 13 | 93 | 31 | 11 | —30 |
| 14 | 100 | 92 | 35 | 7 |
| 15 | 84 | 58 | 52 | 3 |
| 16 | 59 | 96 | 91 | 84 |
| 17 | 85 | 90 | 78 | 81 |
| 18 | 87 | 80 | 64 | 16 |
| 19 | 85 | 74 | 74 | 28 |
| 20 | 81 | 64 | 22 | 4 |
| Příklad 26 | ně v níže uvedených dávkách, | a to vždy za |
4, 8 a 24 hodiny po podání streptozotocinu.
| Následující spiro-hydantoinové sloučeniny z příkladů 1 až 4, 6, 7, 9 až 12 a 13 až 20 byly testovány co do schopnosti snížit nebo | Výsledky dosažené při tomto testu jsou uvedeny v následujícím přehledu v procentech inhibice dosažené při aplikaci testované slou- |
| potlačit hromadění sorbitolu ve sciatickém | čeniny v porovnání s kontrolním pokusem, |
| nervu krys ošetřených streptozotocinem (t. | při němž nebyla zvířatům podávána žádná |
| j. diabetických krys), za použití postupu v | účinná látka (t. j. se stavem u neošetřených |
| zásadě popsaného v americkém patentu č. | zvířat, u nichž během testu trvajícího 27 |
| 3 821 383. Při prováděném testu se za 27 ho- | hodin vystoupí hladina sorbitolu normálně |
| din po vyvolání cukrovky měří množství na- | z cca 50 až 100 mmol/gram tkáně až na |
| hromaděného sorbitolu se sciatických ner- | 400 mmol/g). |
| věch. Testované sloučeniny se podávají orál- | |
| Sloučenina Inhibice v | % při koncentraci (mg/kg) |
| z příkladu č. 0,75 1,5 | 2,5 5,0 10 |
| 1 — — | — 6 54 |
| 2 — — | — 45 — |
| 3 — — | — 33 49 |
| 4 — — | — 9 — |
| 6 — — | — 26 — |
| 7 — — | 58 — — |
| 9 — — | — 59 — |
| 10 13 45 | 74 — — |
| 11-5 | — — —, |
| 12 — 26 | — — — |
| 13 — — | — — 15 |
| 14 — — | 24 — — |
| 15 45 72 | — — — |
| 16 — 64 | — — — |
| 17 82 — | — —. — |
| 18 - 35 | — — — |
| 19 — — | 47 68 — |
| 20 — — | — 5 — |
Příklad 27
Testuje se schopnost 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionu zvrátit při orálním podávání po dobu 7 dnů již zvýšenou hladinu sorbitolu u diabetických krys (po podání streptozotocinu), u nichž onemocnění trvá již dva týdny (t. j. chronický případ). Při tomto testu se sorbitol stanovuje jak v sciatickém nervu, tak v očních čočkách. Pokusným zvířatům se nejprve intravenózně podá streptozotocin v dávce 65 mg/kg a pak se zvířata ponechají bez jakéhokoli dalšího ošetření dva týdny. Po této době se usmrtí kontrolní skupina krys (kontrolní skupina 1) k stanovení základní hladiny sorbitolu, zatímco zbývajícím dvěma skupinám zvířat se podává buď dvakrát denně 2,5 mg/kg 6-f luor-spiro- [ chroman-4,4’-imidazolidin ] -2’,5’-dionu nebo pouze samotná voda (kontrolní skupina II). Po 7 dnech se krysy usmrtí (za 3 hodiny po podání poslední dávky)·
Při tomto testu bylo zjištěno, že zatímco u kontrolní skupiny II hladina sorbitolu ve sciatickém nervu u kontrolní skupiny II mírně vystoupila nad základní hodnotu a hladina sorbitolu v očních čočkách se stabilizovala na základní hodnotě, došlo u neošetřené skupiny (t. j. u zvířat, jimž byla podána testovaná látka) k podstatnému snížení hladiny sorbitolu jak ve sciatickém nervu (68 procent), tak v očních čočkách (71 °/o). Příklad 28
V tomto testu se zjišťuje schopnost 6-f luor-spiro- [ chroman-4,4’-imidazolidin ] -2’,5’-dionu předcházet nebo inhibovat tvorbu galaktitolu u akutně galaktosemických krys v případě, že se zmíněná sloučenina podává zvířatům v potravě po dobu 7 dnů. Postupuje se tak, že se normální krysí samci rozdělí do skupin po šesti zvířatech, přičemž každá z těchto skupin se krmí potravou obsahující 30 tO/o galaktosy a testovanou sloučeninu ve třech různých dávkách. Jedna skupina zvířat dostává 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidinj-2’,5’-dion v dávce 10 mg/ /kg a další pak v dávce 20 mg/kg. Kontrolní skupině 9 krys se podává pouze potrava obsahující 30 % galaktosy, ale žádnou testovanou sloučeninu. Po ukončení sedmidenního testu se zvířatům vyjmou oční čočky, v nichž se stanoví galaktitol.
Při tomto testu bylo zjištěno, že zatímco u kontrolní skupiny se hladina polýolu zvýšila z prakticky nedetekovatelného množství na více než 30 μΐηοΐ/g, u krys, kterým byla v potravě kromě galaktosy podána i testovaná sloučenina, došlo k velmi výrazné inhlbici hladiny galaktitolu, a to při aplikaci obou shora uvedených dávek (například 72% inhibice v případě dávky 20 mg/kg a 40% inhibice v případě dávky 10 mg/kg).
P ř í k 1 a d 29
K stanovení účinku 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionu na tvorbu katarakty při galaktosemii se krysy po dobu 29 dnů krmí potravou s obsahem 30% galaktosy, která mimoto buď obsahuje nebo neobsahuje testovanou sloučeninu. Pokusným zvířatům se testovaná látka podává smíšena s potravou v takové koncentraci, aby zvířata dostala zhruba dávku 10 mg/kg, resp. 20 mg/kg. Kontrolní zvířata dostávají pouze potravu s obsahem galaktosy (t. j. bez testované látky). Během těchto 29 dnů se u pokusných zvířat zhruba dvakrát týdně běžným způsobem zjišťuje stav očí.
Po 8 až 14 dnech bylo zjištěno, že se v 90 % očí kontrolních zvířat vyvinul lentikulární zákal, zatímco u zvířat ošetřených 6-f luor-spiro- [ chr oman-4,4’-imidazolidin ] -2’,5’-dionem, ať už v dávce 10 mg/kg nebo 20 mg/kg, k žádnému zákalu nedošlo. Po 17 dnech bylo zjištěno, že zákal je přítomen ve 100 % očí kontrolních zvířat, zatímco v případě ošetřených zvířat je zákalem postiženo pouze 6 % očí krys, jimž byl podán 6-fluor-spiro- [ chr oman-4,4’-imidazolidin j -2’,5’-dion v dávce 10 mg/kg, přičemž u krys, jimž byla podána shora uvedená sloučenina v dávce 20 mg/kg, nebyl zjištěn zákal v žádném oku. Toto zpomalení tvorby katarakty pokračuje u všech ošetřených zvířat až do 22. dne, kdy v případě zvířat ošetřených testovanou látkou v dávce 10 mg/kg je přítomen lentikulární zákal v 90 i% očí. U krys, jimž byl podán 6-f luor-spiro- [ chr oman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dion v dávce 20 mg/kg, bylo výrazné zpomalení tvorby katarakty pozorováno ještě 29. dne, o čemž svědčí skutečnost, že v této době byl zjištěn lentikulární zákal pouze ve 37 % očí takto ošetřených zvířat. Příklad 30
Účinnost 6-f luor-spiro-[ chroman-4,4’-imi dazolidin]-2’,5’-dionu na zpomalení tvorby katarakty u krys dále osvětluje test prováděný stejným postupem jako v příkladu 29, při němž se však pečlivě sleduje závažnost vzniklého lentikulárního zákalu. Při tomto testu se během 29 dnů sleduje procento takto zasažené plochy očních čoček a dosažené výsledky slouží jako index závažnosti onemocnění. Tímto způsobem bylo zjištěno, že po 17 dnech došlo u 75 % očních čoček kontrolních zvířat k zákalu na ploše, která nebyla nikdy nižší než 10 %. Naproti tomu v případě krys ošetřených 6-fluor-spiro-[chroman-4,4’-imidazolidin]-2’,5’-dionem v dávce 10 mg/kg, resp. 20 mg/kg činí odpovídající hodnoty pouze 6 %, resp. 0 %. Závažnost lentikulárního zákalu u ošetřených skupin zvířat byla vždy nižší než u kontrolní skupiny, a to včetně hodnot získaných po 29 dnech testu.
Claims (7)
- PREDMETVYNALEZU1. Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů obecného vzorce I ve kterémA představuje zbytek obecného vzorce IV’, V’, VI’ nebo VII’ kdeW znamená zbytek —(CH2L)—, v němž n má hodnotu 0 nebo 1,X znamená atom vodíku a X2 atom fluoru, hydroxylovou skupinu nebo 6’-alkoxyskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X a X2 nezávisle na sobě znamenají vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně představují zbytek —OCH2(CH2)nO—, kde n má shora uvedený význam,Y představuje kyslík nebo síru, v případě, že Y představuje kyslík, znamená X5 atom vodíku a X6 atom fluoru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo X5 a X6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom chloru nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a v případě, že Y představuje síru, znamená X5 atom vodíku a X6 atom fluoru, chloru či bromu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba symboly X5 a X6 představují atomy chloru,X7 znamená atom vodíku,X8 představuje atom vodíku nebo fluoru aOIIQ znamená zbytek —S— nebo —S—, a a jejich solí s bázemi obsahujícími farmakologicky přijatelné kationty, vyznačující se tím, že se cyklický karbonylderivát obecného vzorceOIIA ve kterém A má shora uvedený význam, nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným, načež se popřípadě získaný spiro-hydantoin obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce VI’, v němž Y znamená síru, oxiduje na odpovídající sloučeninu obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce VII’ nebo se získaný spiro-hydantoin obsahující ve významu symbolu A zbytek vzorce V’, v němž X2 znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přemění na odpovídající sloučeninu obsahující ve významu symbolu X2 hydroxylovou skupinu, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede na farmakologicky přijatelnou sůl s bází.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v cyklickém etheru, při teplotě od 20 do 120 °C.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě 6-fluor-spiro-(chroman-4,4’-imidazolidinj-2’,5’-dionu, vyznačující se tím, že se 6-fluor-4-chromanon nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným.
- 4. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě 6,7-dichlor-spiro- (chroman-4,4’-imidazolidin) -2’,5’-dionu, vyznačující se tím, že se 6,7-dichlor-4-chromanon nechá reagovat s -kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným.
- 5. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě 6,8-dlchlor-spiro- (chr oman-4,4’-imidazolidin) -2’,5’-dionu, vyznačující se tím, že se 6,8-dichlor-4-chromanon nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným.
- 6. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě 6’-f luor-spir o- (imidazolidin-4,4’ -thiochroman) -2,5-dionu, vyznačující se tím, že se 6-flourthlochroman-4-on nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným.
- 7. Způsob podle bodů 1 a 2, k výrobě 6’,7’-dichlor-spiro- (imidazolidin-4,4’-thiochroman]-2,5-dionu, vyznačující se tím, že se6,7-dichlorthiochroman-4-on nechá reagovat s kyanidem alkalického kovu a uhličitanem amonným.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73306276A | 1976-10-18 | 1976-10-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199690B2 true CS199690B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=24946075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776770A CS199690B2 (cs) | 1976-10-18 | 1977-10-18 | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4117230A (cs) |
| BE (1) | BE859824A (cs) |
| CS (1) | CS199690B2 (cs) |
| HU (1) | HU177716B (cs) |
| IN (1) | IN147056B (cs) |
| PL (1) | PL108339B1 (cs) |
| SU (1) | SU741795A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775907B (cs) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147797A (en) * | 1978-08-11 | 1979-04-03 | Pfizer Inc. | Spiro-furanohydantoin derivatives |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4176185A (en) * | 1979-01-22 | 1979-11-27 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolylhydantoins |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4193996A (en) * | 1979-04-04 | 1980-03-18 | Pfizer Inc. | Spiro-quinolone hydantoins |
| US4210667A (en) * | 1979-04-19 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives |
| US4490381A (en) * | 1979-11-13 | 1984-12-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 1'-Substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]2,2',5-triones |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
| US4348526A (en) * | 1980-03-28 | 1982-09-07 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of chiral hydantoins |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| IE52879B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-03-30 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-hydantoin derivatives |
| DE3261684D1 (en) * | 1981-05-12 | 1985-02-07 | Ici Plc | Pyrrole derivatives |
| IE53102B1 (en) * | 1981-05-12 | 1988-06-22 | Ici Plc | Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives |
| DE3262294D1 (en) * | 1981-05-13 | 1985-03-28 | Ici Plc | Pharmaceutical compositions containing spiro succinimide derivatives |
| US4419521A (en) * | 1981-11-12 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| IL68314A0 (en) * | 1982-04-15 | 1983-07-31 | Alcon Lab Inc | Method and composition for inhibiting aldose reductase activity and process for preparing spirofluorofluoren and spiro-difluorofluoren compounds |
| US4528387A (en) * | 1982-11-10 | 1985-07-09 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4435578A (en) | 1982-11-10 | 1984-03-06 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4556670A (en) * | 1982-12-06 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications |
| US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
| US5153211A (en) * | 1983-09-14 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| US4537892A (en) * | 1983-09-14 | 1985-08-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| US4766141A (en) * | 1983-09-23 | 1988-08-23 | Pfizer Inc. | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications |
| EP0136143B1 (en) * | 1983-09-23 | 1987-11-04 | Pfizer Inc. | Spiro-succinimides for treatment of diabetes complications |
| EP0159143B1 (en) * | 1984-03-23 | 1987-12-16 | Pfizer Inc. | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications |
| US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
| US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
| JPH06772B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1994-01-05 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルを用いる６―フルオロ―４―クロマノンの製造法 |
| US4680306A (en) * | 1984-07-20 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications |
| DE3565105D1 (en) * | 1984-08-20 | 1988-10-27 | Pfizer | Process for the production as asymmetric hydantoins |
| US4620019A (en) * | 1984-08-23 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US5066659A (en) * | 1984-10-30 | 1991-11-19 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications |
| US4575507A (en) | 1985-05-29 | 1986-03-11 | Pfizer Inc. | Spiro-imidazolidines as aldose reductase inhibitors and their pharmaceutical use |
| US4762839A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Quinazolinone copmpounds useful for the prophyloxis and treatment of diabetic complications |
| WO1986007353A1 (en) | 1985-06-14 | 1986-12-18 | Pfizer Inc. | Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin |
| WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| US4853401A (en) * | 1987-04-01 | 1989-08-01 | G. D. Searle & Co. | Spiro-hydantoins as aldose reductase inhibitors |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US4952694A (en) * | 1988-07-27 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
| US5006657A (en) * | 1988-07-27 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins |
| US4980357A (en) * | 1990-03-01 | 1990-12-25 | Pfizer Inc. | Azolidinedione derivatives |
| US5151544A (en) * | 1990-05-25 | 1992-09-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Intermediates in the preparation of chiral spirofluorenehydantoins |
| GB2355264A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-18 | Merck & Co Inc | Spirohydantoin derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2716648A (en) * | 1955-08-30 | Hydantoin derivatives | ||
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| DE1135915B (de) * | 1961-06-29 | 1962-09-06 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
-
1977
- 1977-02-11 US US05/767,803 patent/US4117230A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 ZA ZA00775907A patent/ZA775907B/xx unknown
- 1977-10-05 IN IN294/DEL/77A patent/IN147056B/en unknown
- 1977-10-17 BE BE181825A patent/BE859824A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 HU HU77PI594A patent/HU177716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 SU SU772535554A patent/SU741795A3/ru active
- 1977-10-18 CS CS776770A patent/CS199690B2/cs unknown
- 1977-10-18 PL PL1977201586A patent/PL108339B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE859824A (fr) | 1978-04-17 |
| PL201586A1 (pl) | 1978-09-25 |
| SU741795A3 (ru) | 1980-06-15 |
| PL108339B1 (en) | 1980-04-30 |
| HU177716B (en) | 1981-12-28 |
| US4117230A (en) | 1978-09-26 |
| IN147056B (cs) | 1979-10-27 |
| ZA775907B (en) | 1978-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| US4130714A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| US4147795A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| JPS607997B2 (ja) | ヒダントイン誘導体治療剤 | |
| EP0017379B1 (en) | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| DE69018876T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| JPS6052157B2 (ja) | スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体 | |
| US4235911A (en) | Hydantoin derivatives | |
| EP0008229A1 (en) | Spiro-furanohydantoin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4209630A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| JPH0536436B2 (cs) | ||
| US4209527A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
| US4177282A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| JPH05331161A (ja) | クロモン誘導体及び該化合物を有効成分とするアルドー スリダクターゼ阻害剤 | |
| US4282229A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| EP0028485B1 (en) | Spiro-imidazolones for alleviating diabetes-associated conditions, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| US4210756A (en) | Tetrahydroquinoline hydantoins for chronic diabetic complications | |
| US4258054A (en) | Hydantoin derivatives as therapeutic agents | |
| EP0092386B1 (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| KR820001306B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| KR820001305B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| IE49659B1 (en) | Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation | |
| KR860001870B1 (ko) | 이미다졸리딘디온 유도체의 제조방법 |