Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków ispiiroHhydanitoiriowych i ich zasadowych soli z farmaceutycznie dopuszczalny- mi kationami.ZwiazJkii wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wzór ogólny l, w iktórym A oznacza gnupe o wzorze 4, 5, 6 lub 7, w których W oz¬ nacza grupe o wzorze —(CH2)n—, X oznacza altom wodonu, a X2 oznacza atom fluoru, grupe hydro¬ ksylowa albo "nizsza grupe 6'-alko!ksylowa, albo X i X2 odidziieilnie kazdy oznacza nizsza grupe al- koiksylowa, a polaczone tworza grupe o wzorze —OCH2(€H2)nO—¦ X5 oznacza atom wodoru a X6 oznacza atom fluoru, grupe hydnolkisylowa lub niz¬ sza grupe alikoksylowa albo X5 i X6 oddzielnie kazdy oznacza atom chloru lub nizsza gnupe al¬ koiksyloiwa a polaczone tworza grupe o wzorze —OCH2i(CH2)nO—, X7 oznacza atom wodoru, a X8 Oznacza atom fluoru, . chloru, bromu lub nizsza grupe alikoksylowa albo X7 i X8 oddzielnie kazdy oznacza laltom chloru lub .nizsza grupe alkoiksylo- wa, a polaczone tworza grupe o wzorze —OCH2)(CH2)nO—, X oznaioza atom tileou lub siar-' ki, Q oznacza grupe o wzorze 2 aibo 3, a n oz¬ nacza zero lub jeden.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza .sie no¬ we pochodne hydantoiny przydatne w dziedzinie chemii lekarskiej, a mianowicie o specjalnej war¬ tosci ze wzgledu na zdolnosc ograniczania nie¬ których chronicznych dolegliwosci wywolanych chorobami cukrzycowymi (nip. diabetyczna kata* rakta i neuropatia).W przeszlosci wielu badaczy w dziedzinie orga¬ nicznej chemii lekarskiej czynilo próby zhalezie^ 5 nia jak najlepszych doustnych srodków antydia- betycznych. Przewaznie usilowania te obejmowaly synteze i badanie róznych nowych w owym czasie zwiazków organicznych, zwlaszcza z grupy sulfo- nylomoczników, próbujac ustalic ich zdolnosci do io obnizania zawartosci cukru we -krwi (np. glikozy) przy podawaniu doustnym. Jednakze badania od zupelnie nieaktywnych do mniej lub bardziej ak¬ tywnych wylonily bardzo nieliczne zwiazki orga¬ niczne efektywne w zapobieganiu lub powstrzy- 15 mywaniu chronicznych schorzen diabetycznych takich jak katarakty, neuropatie czy retinopatie i in.Niemniej w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych AP nr 3 821 383 podano, ze niektóre inhi- 20 bitory reduktazy aldoz, takie jak kwas 1,3-dwu- keto -,1Hibenzo(d,e) -izochinoliino^(3H)-2-octowy i niektóre jego blisikie pochodne sa przydatne do tego celu, chociaz zwiazki te nie byly iznane jako posiadajace wlasciwosci hipoglicemiczne. Te po- 25 szczególne inhibitory reduktazy aldoz dzialaja . na aktywnosc enzymu reduktazy aldoz, który jest odpowiedzialny za regulacje redukcji aldoz {.np. glikozy i gailaktOTy) do odpowiednich paldoli (ta¬ kich jak sorbit czy galaktyt) w organizmie ludz- 30 kim. 108 a39iOS 339 W ten sposób niepozadana akumulacja galak- tytu. w soczewkach galaktosemicznych pacjentów i sorbitu w soczewkach peryferyjnych przewodów nerwowych czy wezlach róznych organów diabe- tycznych zostaje powstrzymana czy zredukowana w przypadku ich wystepowania.W rezultacie zwiazki te maja duza wartosc jako inhibitory reduktazy aldoz do zahamowania pew¬ nych chronicznych komplikacji diabetycznych ta¬ kich jak te o charakterze okulistycznym, jako ze znany jest faikt, ze obecnosc polioli w soczewce oka prowadzi nieuchronnie do formowania kata¬ rakty wraz z towarzyszaca jej utrata przejrzys¬ tosci soczewki. m Stwierdzono nieoczekiwanie, ze liczne nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku isa niezwykle ifrrzydatne jako inhibitory reduk¬ tazy aldoz w terapii niektórych chronicznych komplikacji" diabetycznych licznych pacjentów, fctórym je podawano. Podawane nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku daje metode leczenia ii pacjentów — diabetyków oku¬ listycznych komplikacji chronicznych, zwlaszcza podawanie efeKywnych ilosci zwiazków o wzo¬ rze la, w iktórych W oznacza grupe -^(CH2)n—, a n oznacza zero lub jeden, oraz jego farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli, o wzorze Ib, w których X oznacza atom wodoru, a X2 oznacza atom fluo¬ ru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe 6'-al- koksy, albo X i X2 oddzielnie kazdy oznacza niz¬ sza grupe alkoksylowa a polaczone tworza gru¬ pe —OCH2 den oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli o.wzorze, lc, w którym X5 oznacza atom wo¬ doru, X8 oznacza atom fluoru lub nizsza grupe ailikoksylowa o 1—4 atomach wegla albo X5 i X8 osobno kazdy oznacza atom chloru lub nizisza gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a kiedy Y oznacza atom tlenu^ i X5 oznacza atom wo¬ doru x a X* oznacza atom iluomu, chloru bromu albo nizsza grupe alkoksylowa ó 1—4 atomach wegla, albo X5 i X8 .kazdy oznacza atom chloru, kiedy Y oznacza atom siarki, oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole oraz o wzorze Id, w którym X7 oznacza atom wodoru, X8 oznacza atom wodoru lub atom fluoru, Q oznacza grupe o wzo¬ rze 2 lub 3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczal* ne sole.Specjalnie interesujace sa tak typowe i korzyst¬ ne zwiazki jako przedstawiciele zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku jak 6-fluo- ro-ispiro-Cchroman-^^-imidazolidynol-dion-z'^'; d^T-dwuchloro-spiro^chroman-l^^Lmidazolidyino]- -dion-2',5'; 6,8-dwuchloro-spiro-[tiochrojman-41,4'-i- midazolidyno]-dion-2',5'; 6',7'-dwuchloro-spiro-[iimi- dazolidyno-4,4'-tiochromano]-dion-2,5.Te poszczególne zwiazki sa wysoce czynne jesli chodzi o zdolnosc inhibitowania reduktazy aldoz, a |onad'to bardzo efektywne w obnizeniu pozio¬ mu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach pacjentów diabetycznych oraz poziomu galaktytu w soczewkach pacjentów galaktoseimicznych, Ko¬ rzystne pochodne 6-fluoro- i 6,8-dwuchloro-, jak poprzednio wspomniano sa nowe.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie stosujac jako substancje wyjscio¬ wa odpowiednie pierscieniowe zwiazki karbony- lowe, takie jak indanon-1, chromanon-4, tiochro- manon-1, 1,1-dwutlenek-tioindanonu-3 oraz 2,2- o -dwutlenek 4-iketo-izotiochromanu przedstawione wzorami 4a, 5a, 6a i 7a, w których W, X, X*, X5, X8, X7, X8, Y i Q maja wyzej podane znaczenie, które poddaje isie kondensacji z cyjankiem metalu alkalicznego (np. cyjanek sodu lub cyjanek pota- 10 su) i weglanem amonu uzyskujac jako finalny produkt pozadane spiro-hydrantoiny o omówio¬ nych wyzej wzorach.Reakcje prowadzi sie normalnie w obecnosci o- bojetnego dla reakcji polarnego rozpuszczalnika, 15 w którym zarówno reagenty jak i odczynniki sa wzajemnie rozpuszczalne.Korzystnymi organicznymi rozpuszczalnikami sa cykliczne etery takie jak diokasan i czterowodo- rofuran, nizsze glikole alkilenowe takie jajc gli- *• kol etylenowy i glikol trójmetylenowy, rozpusz¬ czalne w wodzie nizsze alkanole takie jak meta¬ nol, etanol i izopropanol jak równiez N,N-dwu(ni- sko) alkiloamidy nizszych kwasów takie jak N,N- -dwumetyloforniamid, N,N-dwuetyloformamid, » N,N-dwumetyloacetamid itd.Na oigól reakcje prowadzi sie w zakresie tem¬ peratur 20—120°C w ciagu 2 godzin do ^4 dni.Ilosc uzytych reagentów i odczynników moze sie wahac, przy czym korzystnie stosuje sie co 30 najmniej nieznaczny nadmiar cyjanku metalu al¬ kalicznego w stosunku do pierscieniowego zwiaz¬ ku karbonylowego w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci.Po zakonczeniu reakcji, produkt mozna latwo M wyizolowac w sposób konwencjonalny przez roz¬ cienczenie mieszaniny reakcyjnej w pierwszej ko¬ lejnosci woda, ewentualnie wrzaca, i nastepne schlodzenie uzyskanego wodnego roztworu do tem¬ peratury pokojowej, i zakwaszenie uzyskujac *o. zwiazek spirohydantoinowy w postaci latwo od¬ dzielajacego sie osadu.Oczywiscie zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 7, w którym Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, mozna wytworzyc ze 40 zwiazków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 6, w którym Y oznacza atom siarki przez ich umiarkowane utlenianie w znany spo¬ sób. Na przyklad stosujac nadjodan sodu uzyskuje sie zwiazki tleno-siaTkowe, podczas gdy stosowa- 00 nie nadlkwasów takich jak kwas nadoctowy, nad- benzoesowy, m-chloronadbenzoesowy, itp. prowa¬ dzi do zwiazków sulfonowych. Natomiast zwiaz¬ ki o wzorze 1, majace jako podstawniki grupy hy¬ droksylowe (X2 lub X8) wytwarza sie przewaznie 05 ze zwiazków posiadajacych jako podstawniki Xa luib X8 nizsze grupy alkoksylowe (o znaczeniu po¬ danym wyzej) przez konwencjonalne rozszczepie¬ nie czlonu eterowego w sposób znany fachowcom.Substancje wyjsciowe do wytworzenia zwiazków 00 isipiro-hydrantoinowych sposobem wedlug wyna¬ lazku w wiekszosci sa znane i badz sa dostepne w handlu jak np. indanon-1, 6-chloro-chromanon- -4 itp., albo moga byc latwo ^syntetyzowane przez fachowca, wychodzac ze zwyklych odczynndków i oi stosujac konwencjonalne metody syntezy orga-fM33» niesnej. Na (przyklad- C-fIuoro^chiromanon-4 wy¬ twarza sie przez kondensacje kwasu /?-(p-fluoro- fenoksy)-propdonowegó w obecnosci kwasu poli- fosforowego, podczas gdy 6,7-dwuchlorotiochro- manon-4 wytwarza sie przez kondensacje kiwasu jMM-dwucnlorofenyloibio)^^ w obec¬ nosci stezonego; kwasu siarkowego. W obu przy^ padkach wyjsciowe organiczne kwasy wywodza sie ize zwiazków dostepnych w handlu.Zasady przydatne jako reagenty do wytwarza¬ nia wyzej wymienionych farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli zasadowych z opisanymi kwasnymi zwiazkami spiro-hydantoinowymi, takimi jak npf 6-fluoro-spiro-{ chroman-4,4'-imidazolidyno]-dion- -2',5' to takie, które tworza z nimi nietoksyczne sole. Te nietoksyczne sole maja takie wlasciwo¬ sci, ze ich kationy sa w zasaidteie nietoksycznie w szerokim zakresie stosowanych dawek.Przykladami takich kationów sa sód, potas, wapn, inatgnez itp. Sole We wytwarza sie latwo przez proste dzialanie wodnego roztworu pozada¬ nego, farmaceutycznie dopuszczalnego 'kationu na zwiazek spiro-hydantoinowy i nasstejphe odiparowa- nie wytworzonego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Mozna równiez so¬ le takie wytworzyc prtez zmieszanie roztworu zwiazku kwasowego w nizszym alkanolu z Roz¬ tworem alkanolowym alkoksydu pozadanego me¬ talu i nastepne odparowanie wytworzonego^ roz¬ tworu do sucha w talki sam jak poprzednio spo¬ sób. W obu przypadkach stosuje sie stechiome- tryczne ilosci reagentów w celu ilosciowego prze- reagowania i uzyskania maksymalnej wydajnosci produktu finalnego.Jak juz zaznaczono zwiazki spiro-hydantoinowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do celów terapeutycznych jako inhibitory re- duktazy aldoz do ograniczenia chronicznych kom¬ plikacji diabetycznych ze wzgledu na ich zdolnosc do obnizania poziomu sorbitu w soczewkach u chorych na cukrzyce do poziomu statystyczne¬ go.Na przyklad stwierdzono, ze 6-fluoro-spiro- -{ichroman-4,4/-imidazolidyno]-dion-2/,5/, typowy i korzystny zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, wydatnie ogranicza poziom sorbitu u szczurów chorych na cukrzyca do poziomu do¬ puszczalnego przy podawaniu doustnym w daw¬ kach .0,75 mg/kg—r20 mg/kg, bez oznak toksycz¬ nego, ubocznego dzialania.Tfówndez inne zwiazki o wzorze 1 daja podobne wyniki..Ponadto wszystkie opisane tu zwiazki, wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku moga byc po¬ dawane zarówno dojelitowo jak i pozajelitowo w zaleznosci od potrzeby bez powodowania jakich¬ kolwiek ubocznych dzialan. Ogólnie zwiazki te moga byc podawane w dawkach 0,1 mg—10 mg na kilogram ciala na dobe, przy czym wahania zaleza od ciezaru i stanu pacjenta i wybranego' sposobu podawania.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki spiro-hydantoino- we, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku do- leczenia chorych na cukrzyce mozna stosowac sa¬ me lub w polaczeniu z farmaceutycznie dopusz¬ czalnymi nosnikami sposobami juz wspomnianymi w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.Zwiazki te mozna podawac w róznych formach, tzn, mozna je laczyc z róznymi farmaceutycznie * dopuszczalnymi neutralnymi "nosnikami w* postaci tabletek, kapsulek, rombów, twardych czopków; prosiaków, aerozoli, zawiesin wodnych, roztworów do injekcji, eliksirów, syropów- itp. Do nosników tych naleza stale rozcienczalniki lub wypelniacze, '*• sterylne wodne media i rózne nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne. Ponadto srodki doustne moga byc odpowiednio slodzone i/lub aromatyzo¬ wane srodkami ogólnie do tego stosowanymi do takich celów. Ogólnie, terapeutycznie przydatne 15 zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wystepuja w dawkach farm uzytkowych, w ilosci 0,5—90% waig ogólneJ] masy mieszaniny tzn. w ilo¬ sci wystarczajacej do siporzadzenia jednostki daw¬ kowania. < 20 iDo stosowania doustnego tabletki zawierajace rózne dodatki, takie jak cytrynian sodu* weglan/* wapnia czy fosforan wapnia mega zawierac rózne dezintegranty, takie jak skrobia, fcorzystnde zie¬ mniaczana lub z tapioki, kwas alginowy i rózne *• kompleksowe krzemiany wraz ze skladnikami wiazacymi, takimi jak poliw^kteiroiddon, sa^ charoza, zelatyna i guma arabska. Do wytwarza¬ nia tabletek moga byc ponadto stosowane srodki poslizgowe, takie jak stearynian magnezu, siar- * czan laurylowosodowy czy talk. Stale mieszanki podobnego typu. moga byc stosowane jako wypel¬ niacze w kapsulkach zelatynowych miejfckaeh i twardych, przy czym korzystnymi substancjami do tego celu sa laktoza lub cukier mleczny Jak * równiez wieloczasteczkowe glikole .polietylenowe.Wodne zawiesiny i/albo eliksiry do podawania do¬ ustnego moga zawierac substancje czynna w po¬ laczeniu z róznymi srodkami islodzacym* lub za¬ pachowymi, ibaTwiacymi i ewentualnie emulgato- 40 rami i/albo srodkami suspendujacymi oraz roz¬ cienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna albo dch mieszaniny.Do podawania pozajelitowego moga byc stoso¬ wane roztwory poszczególnych zwiazków spiro- ** -hydantoinowych w oleju sezamowym lub archai- dowym albo uwodnionym glikolu propylenowym, jak równiez sterylne wodne roztwory odpowied¬ nich rozpuszczalnych w wodzie soli metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych wymienio- ** nych uprzednio. Takie wodne roztwory moga byc ewentualnie od»pbwiednio buforowane, a ciekle rozcienczalniki uprzednio izotondzowane sola lub glfkoza. Poszczególne roztwory sa specjalnie przy¬ datne do injekcjd dozylnych, domiesniowych, podr 55 skórnych i dobrzusznych. Do tych celów sterylne ^ wodne media stosuje sie sposobami standartowy¬ mi znanymi specjalistom. Mozliwe jest podawanie sipirohydantoin w odpowiednich roztworach oftal- micznych droga zakrapiania do oka.•* Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jako czynników ograniczaja-* " cych chroniczne komplikacje diaibetyczne okresla sie (ich zdolnoscia do przejscia z pozytywnym wy* nikiem jednego lub wiecej nizej wymienio»yeh •* gestów biologicznych i/albo farmaceutycznych108 339 1) pomiar zdolnosci inhibitowania aktywnosci en¬ zymatycznej wydzielonej reduktazy aldoz; \ 2) pomiar zdolnosci inhibitowania akumulacji sor¬ bitu w nerwie * kulszowym u szczurów o ciez¬ kim schorzeniu diabetycznym; 3) pomiar zdolnosci do obnizania poziomu sorbi¬ tu w nerwie kulszowym i soczewkach szczurów o chronicznym zaszczepionyim schorzeniu strep- tozocynowym; < * f -T 4) pomiar zdolnosci zapobiegania lub inhibitowa¬ nia powstawania galaktytu w soczewkach, szczurów o ostrym schorzeniu galal^tosemicz-., nym, oraz 10 8 w nerwie kulszowym mierzorfo 27 godzin po w!pro- wadzeniu cukrzycy. Zwiazki podawano doustnie w dawkach 4, 8 i, 24 godziny po podaniu streptozo- tocyny.Wyniki uzyskane w ten sposób zestawiono po¬ nizej w procentach inhilbitowania w porównaniu z przypadkiem niepodawania zwiaizków (a miano¬ wicie u zwierzat nieleczonych poziom sorbitu w ciagu 27 godzin wzrósl z 50—'100 mM/g). 4 C. 6-fluoro-isipiro4chrc^naB-4,4/-imidaiziO(l!idyr^ -dion-2',5' (produkt z przykladu Xlii)., badano na zdolnosc zlikwidowania wzrostu [poziomu" sorbitu u szczurów chorych na .cukrzyce, w dwa tygodnie ; Zwiazek r ~~ * i Prod. z przykl. III Prod. z przykl. IV Prod. z przykl. V Prod. z iprzykl. VI Prod. z przykl. VII Prod,'z przykl. VIII Prod. z .przyikl. IX Prod. z* przykl. X Prod. z przykl. XI Prod. z przykl. XII Prod. z przykl. XJII Prod. z przykl. XIV Prod. z przykl. XV Prjod. z przyikl. XVI Prod. z przykl. XVII Prod. z przykl. XVIII Prod. z przykl. XIX | Inbibitowanie w °/o 10—*M \. 2~ 97 '74 ¦¦" 90 92 82 76 ; 67 81 93 100 84 59 (»5 87 , 85 94 - 81 *10—6M & r^ . I* * 12 }' £11 67* 60 feO 84 77 . 131 92 . 58 96 90 80 174. '69 1 64 - 10—*M \~ ~ 17 »2 36 ' ¦ : .05 13 " . 18 ' ' J6 '66 11 35 92 01 78 64 74 31 22 1- . 10--»M & 1 1 • —1 .. 1 V , &~ 3 ' ¦ —10 \ L 7 ' "' ~ m •^y —30 7 X 3 84 81 16 28 2 4 5) pomiar zdolnosci likwidowania powstawania katarakty i zmniejszania zmetnienia soczewek u chronicznie chorych galaktosemicznych*szczu¬ rów.A.. Próbie zdolnosci zmniejszania lub inhibito¬ wania aktywnosci enzymu reduktazy aldoz meto¬ da S-Heyman*a' i in. 'odpisana w Journal of Biolo- gical Chemistry, Vol. 240, str. 877 (1965), zmody¬ fikowana przez K. Sestajrta i in. w patencie St.Zjedn. A.P. nor 3 821383, poddano zwiazki spiro- -hydantoinowe wytworzone w ponizszych przykla- daich. W kazdej próbie materialem wyjsciowym byl czesciowo oczyszczony enzym reduktazy "aldoz wydzielony z soczewek cielecia. Wyniki uzyskane z kazdym ze zwiazków zestawiono ponizej, wy¬ razone w procentach inhibitowania aktywnosci w stosunku do róznych poziomów stezen.B. Próbie zdolnosci zmniejszania lub inhibito¬ wania akumulowania sie sorbitu w nerwie kul¬ szowym straptozocynetycznych (tj. cukrzycowych) szczurów, metoda opisana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A.P. nr 3 821383i W badaniu tym ilosc zakumulowanego sorbitu 45 55 po wprowadzeniu streptozocyny, tj. chorych * chro¬ nicznie, przez podawanie tego zwiazku ' doustnie przez okres siedmiu dni. W próbie tej-badano po¬ ziom sorbitu zarówno w nerwie kulszowym jak i w soczewkach.Steptozocyne podano zwierzetom dozylnie w ilo^ sci 65 mg/kg, po czym pozostawiono je bez zad¬ nego leczenia na przeciag dwóch tygodni. Po za~ . konczeniu tego okresu kontrolna grupe osmiu szczu¬ rów (Grupa kontrolna I) usmiercono w celu o^ kreslenia poczatkowego poziomu sorbitu, pod¬ czas gdy dwie dalsze grupy po 7 zwierzat w kaz¬ dej poddano dzialaniu 6-fluoro~spiro-(ichroman- -4,4'-imidazolidyno)-dionu-2/,5/ w jednym przypad¬ ku, dwa razy dziennie w ilosci 2,5 mig/kg, albo po prostu czystej wody (Grupa kontrolna II). Po siedmiu dniach szczury usmiercono (trzy godziny po podaniu leku) i stwierdzono, ze u zwierzat z grupy kontrolnej II poziom sorbitu w nerwie kul¬ szowym wzrósl nieznacznie w stosunku do pozio¬ mu wyjsciowego, a poziom sorbitu w soczewce utrzymywal sie w stanie niezmienionym, podczas gdy u zwierzat leczonych nastapilo zasadnicze108 339 10 Zwiazek 1 • 1 i v Prod. z przykl. III Prod. z przykl. IV Pr,od. z przykl. V Prod. z przykl! VI Prod; z przykl. VII * r Prod. z .przykl. VIII Prod, z przylkl. IX Prod. z przylkl. X Prod. z przykl. XI Prod. z przylkl. XII r Prod. z przykl: XIII 1 Prod. z przykl. XIV ProS. z przykl. XV 1 Prod. z przykl. XVI Prod. z pnzykl. XVII / Prod z przykL XVIII * i , i [ Prod. z przykl. XIX ¦ " _\ 1 Inhiibitowanie (%) 1 0,75 2 13 45, 82 28 1,5. 3 4l5 72 64 35 ' 2,5 4 74 24 47 . 12 1 5,0 5 6 45 33 9 'm • 26- 59 68 5,| 1 10 mg/kg 6 54 49 . , 65 15 'i'?*r zmniejszenie sorbitu w nerwie kulszowym (68%) i w soczewce (7il%). * ._. . ..'..' D. Badano 6-fluoro^spiro^ichro(man-4,4/-iimida!zo- lidyno)Hdion-2',5' pod wzgledem zdolnosci zapobie¬ gania tworzeniu sie galaktytu u ostro galaktose- micznych szczurów przez podawanie tego zwiazku w paszy w ciagu siedmiu dna. W badaniu tym szczuTy plci (meskiej podzielono na grupy po szesc zwierzat w kazdej, iktóre zywiono 30% dieta ga- laktazowa razem z badanym zwiazkiem w trzech róznych dawkach. [Pierwsza grupa dostawala 6- -fluoro-spiro-(chroman-4,4/-imidazolidyno)-dioai- 2',5' w ilosci 10 mg/kg, druga 20 mg/kg, a grupa kontrolna dziewieciu zwierzat dostawala jedynie 30% diete galaktazowa bez dodatku leku^ Po sie¬ dmiu dniach wyo!perowa!no soczewki w celu okre¬ slenia poziomu galaktytu. Stwierdzono, ze w gru-' pie kontrolnej „^poziom poliolu wzrósl od ilosci prawie nieWylkrywalnej do wartosci 30 ^moli/g, podczas gdy u sjzczurów, 'którym podawano bada¬ ny zwiazek w polaczeniu z galatótaza, wystapilo wyrazne inhibitowanie galaktytu, a mianowicie 72% u zwierzat, które dostawaly 20 mgjlkg leku i 40% u zwierzat, które dostawaly 10 mg/kg.E'. W ceiu ustalenia wplywu 6^fluoro-isipiro-(dhro- man-4,4'-dmiidazolidyino[)-dionu-2',5' na tworzenie'' sie katarakty przy galaktosemii, szczury karmio¬ no 30% dieta galaktozowa z dodatkiem i bez do¬ datku zwiazku przez przeciag, 29 dni, a badania prowadzono rutynowo dwa razy w tygodniu w tym okresie. Zwierzeta doswiadczalne zywiono pasza z domieszka badanego zwiazku w ilosci po¬ zwalajacej dawkowac 10 mig/kg i 20 mg/kg. Zwie¬ rzeta kontrolne otrzymywaly jedynie diete galak- tozowa (tju bez dodatku zwiazku).Po 8—14 dniach stwierdzono, ze' nieprzejr^zy- stosc soczewkowa wystapila w 90% oczu zwie¬ rzat kontrolnych w porównaniu z nieobecnoscia 39 49 60 55 60 61 nieprzejrzystosci u szczurów, które otrzymywaly 6-iluoro-,sipiro-(chromaai-4,4'-!imidazolidyno)-dion- -2',5' zarówno w dawkach 10 mg/kg jak i 20 nfg/ /kg. Na koniec 17 dnia stwierdzono nieprzejrzy- stosc w 100% oczu zwierzat kontrolnych, podczas gdy jedynie 6% oczu zwierzat, leczonych 6-fluo- ro-spiro-(ichroman-4,4'-iimilda,zolidyno)-idionem-2/,5' w ilosci 10 img/kg wykazywalo nieprzejrzystosc.U zwierzat otrzymujacych 20 mg/kg leku nieprzej¬ rzystosci nie stwierdzono. To zapobieganie two¬ rzeniu sie katarakty u obu grup kontynuowano do 22 dnia kiedy to stwierdzono, ze wiecej niz 90% oczu zwierzat leczonych dawka 10 mg/kg ba¬ danego zwiazku wystapily punktowe nieprzejrzy¬ stosci soczewek. U zwierzat leczonych dawka 20 mg/kg <6-fluoro-spiro-(chroman-4,4'-imidazolidyno)- -dionu-2',5' az do 29 dnia obserwowano znaczne powstrzymanie tworzenia sie katarakty wyrazaja¬ ce sie liczba 37% oczu wykazujacych nieprzeJTzy- stosc soczewkowa w grupie zwierzat leczonych.F. Efektywnosc 6-flfUOro^sipiiro-(chromain-4,4'-imi- dazolidyno)-dionu-2',5' w hamowaniu rozwoju ka¬ tarakty u szczurów bardziej podkresla próba z przykladu E jezeli brac pod uwage ostrosc rozwo¬ ju nioprzejrzystosci soczewek. W badaniu tym. procent powierzchni soczewek porazonych obser¬ wowanych .w ciagu 29 dni sluzy jako wskaznik ostrosci. ,W ton sposób stwierdzono, ze po . 17 dniach 75% soczewek porazonych wskazywalo nie mniejsze porazenie powierzchni niz 10%.Z drugiej strony u zwierzat leczonych 6-fluo- ro^,sipiro'-(chroman-4,4/-imidaidlidyno)-dipnem-2/,5' w ilosci 10 mg/kg i 20 mg/kg stwierdzono jedynie odpowiednie wartosci 6% i 0%.Nie ulega watpliwosci, ze v ostrosc niepTzeJTzy- stosei soczewek u leczonych* grup zwierzat byla mftiejsza niz u zwierzat 'grupy kontrolnej, lacz¬ nie z'wynikami na koniec 29 dnia badania.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy-108 339 11 nalazku, przy czym przyklad I i II przedstawiaja sposób wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad I. Mieszanine 3,5 g (0,019 mola) kwasu. /?-(p-fluorofenoksy)-propionowego (Finger i in. Journal of the American Chemical Society, Vol. 81 str. 94 (1969)) i 40 g kwasu polifosforo- wego ogrzewano na lazni parowej w ciagu 10 mi¬ nut, po czym wylano do 300 ml wody z lodem.Wytworzona wodna mieszanine 'ekstrahowano na- - stapnie trzema porcjami octanu etylowego, a po¬ laczone organiczne warstwy przemyto rozcienczo¬ nym wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du, a nastepnie woda .i osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddzieleniu srodka su¬ szacego przez filtracje odpedzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc prze- krystalizowano z etanolu uzyskujac 2,93 g (93%) czystego 6-fluoro-chromanonu-4 o t.t. 114—116°C.Analiza dla C9H7FCV0,25 HjjO obi.: C 63,34 H 4,43 znal.: C 63,24 H 4,15 Przyklad II. Do roztworu 12,5 g (0,07 mola) 3,4-dwuchlorobenzenotiolu (z f^my Aldrich Che¬ mical Company, Inc., Milwaukee, Wiscontin) w 35 ml 2-n wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml etanolu dodano schlodzonego lodem roztworu 7,6 g (0,07 mola) kwasu ^-chloropropionowego (równiez z f-my Aldrich) i 8,6 g (0,07 mola) mo- .nowodzianu weglanu sodowego rozpuszczonego w 50 ml wody.Wytworzona mieszanine reakcyjna ogrzewano na lazni parowej w ciagu 2 godzin, schlodzono do temperatury pokojowej (ok. 25°C) i ekstrahowa¬ no, octanem etylowym w celu oddzielenia zanie¬ czyszczen. Pozostaly wodny roztwór wylano do 300 ml 3-n kwasu, solnego z lodem, a wytracony osad odsaczono. Po przemyciu woda, wysuszeniu na powietrzu do stalego ciezaru i przekrystalizo- waniu z mieszaniny octan etylowy/n-heksan u- zyskano 11,4 g (65^0) kwasu ^-(3,4-dwuchlorofe- nylotio)-ipropionowego o t. t. 70—72°C.Analiza dla CsH^CljS obi.: C 43,04 H 3,21 znaL: C 43,13< H $,2& Roztwór [powyzszego zwiazku w stezonym kwa¬ sie siarkowym sporzadzono dodajac 5,0 g (0,02 mo¬ la) kwasu ^-(3,4-dwuchlorofenyloitio)-própdonowe- go do 50 ml schlodzonego lodem stezonego kwasu siarkowego przy. ciaglym mieszaniu w czasie eta¬ pu dodawania.Wytworzona mieszanine mieszano w temperatu¬ rze 0°C w ciagu 20 minut, a nastepnie przez dal¬ sze 20 .minut w temperaturze pokojowej. W tym momencie cala mieszanine Teakcyjna wylano do 300 ml wody z lodem, a wytracony osad odsaczo¬ no na lejku prózniowym, przemyto woda i wysu¬ szono na powietrzu do stalego ciezaru. Krystaliza¬ cja z etanolu dala 2,5 g (64!Ve) czystego 6,7-dwu- chlorotiochiromanonu-4 o t.t. 134—136°C.Analiza dla CgHeCl^OS obi.: C 46,37 H 2,60 znal.: C 46,34 H 2,45 Przyklad III. Mieszanine 2,5 g (0,15 mola) 6-metoksy-indanonu-l (z f-niy Aldrkh Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsdn), 1,5 g (0,23 ,roola) cyjanku potasu i 6,7 nu amonu Wwie z nieiKfcefwnej stali i ogrzewano w tern- peratuirze 110°C w ciagu 20 godzin. Po schlodze¬ niu do temperatury pokojowej (ok. 25?C) zawar¬ tosc bomby rozcienczono 100 ml wody i zakwaszo¬ no do pH 2,0 6n kwasem solnym.B Wytracony produkt odsaczono na lejku próz* niowym i przekrystalizowano z etanolem uzysku¬ jac 0,49 g (14%) czystego 6'-m^okEyHspdro-(imida- zolidyno^4,l'-indano)-dionu-2,5 o t.t. 102—194°C.Analiza dla Ci2H12N203 U obi.: C e2,06 H 5,21 N 12,06 znaL: C 61,94 H 5,26 N 12,01 Przyklad IV. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III stosujac jako material wyjn sciowy 6-fluoro-indanon-l (Chemical Abstracts* W Vol. 55 str. 25873a (1961)) zamiast 6-(metokBy-in- danonu-1 i zachowujac .te same proporteje molo¬ we. Uzyskano odpowiedni produkt finalny: 6^-flu- oTo-spiTo-(iimidazolMyno-4,l/Hindano)- 255—257°C. 20 -X Wydajnosc czystego produktu wynosila 4,6^/t te- oret.Analiza dla C11H19FN2O2 ÓHL: C 60,00 H 4,12 N 12;72 znal.: C 50,86 H 4,33 N 12,49 » Przyklad V. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III stosujac 5,6-dwumetoklsy-inda- ,non-l (iKoo, Journal^ of the American Chemical Society, Vol. 75 str. 1891 (1053)) jako material wyjsciowy zamiast 6-metoksy-andanonu-l i zacho- 30 wujac te same proporcje molowe. Uzyskano od¬ powiedni produkt finalny: 5',6'Hdwumetoksy-isipiiro- -(imMazolidyno^4,l/-indano)-dion-2^ o t.t. 246—. 248°C* Wydajnosc czystego produktu wynosila 48V* te- 38 oret.Analiza dla C1JH14N2O4 obi.: C 159,53 H 5,3» N 10,60 znal.: C 59,26 H 5,40 N 10,54 Przyklad VI. Powtórzono postepowanie we- *• dlug przykladu III stosujac jaiko material wyj¬ sciowy 5,6-metylenodwuoksyindanon-(i (Perkdn i Robinson, Journal of the Chemical Society, Vol. 91 str. 1084 (1007)) zamiast 6^metoksy-indanonu-l i zachowujac te same proporcje molowe. Uzyska- 48 no odpowiedni preparat finalny: S^-metyleno- dwuoksy-spirb-(miMazolidyno-4^1/-inldano)-dion-2,5 o t,t. ,248—250°C.Wydajnosc czystego produktu wynosila 29% te- oret. w Analiza dla C12H10N2O4 obi.: C 58,53 H 4,00 N 11,38 znal.: C 58,44 H 4,14 N 11,25 Przyklad VII. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III stosujac jako material wyj- 69 sciowy 5-metoksyindanon-l (z f-my Aldrich Che¬ mical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsini) za- ihiast 6-metoksy-indanonu-l i zachowujac te sa¬ me proporcje molowe. Uzyskano odpowiedni pro¬ dukt finaflny: 5'^etofcsyHspko^imidsa^ «• -indano)-dion-2^ o t.L 167—160°C.Wydajnosc czystego produktu wynosila 19*/i te- oret. ""*" ^ Analiza dla Ci2Hi2N2Os obi.: C 162,06 H 5,21 N 12,06 •i znal.: C 6/1,77 H 5,2& N 12,1413 1ÓS334 U Przyklad Viii. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III stosujac Jako material wyj¬ sciowy 6-imeitokfiyitiochiromanon-4 (chemical Ab- stracts, Vol. 53 «tr. 71Glc (1959)) zamiast 6-meto- ksy-indanonu-1 i zachowujac te saime proporcje molowe. Uzyskano odpowiedni produkt finalny — 6'-metoksy^spdrcK(imkiazotidyn^ -dion-2,5 o U. 170^17i2°C.Wydajnosc czyistego produktu wynosila 41% te- oret. . _.Analiza dla C^H^^OaS obi.: C 54,513 H 4,58 N 10,61 znal.: C 54,64 H 4,67 N 10,66 Przyklad IX. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III stosujac jako material ,wyj¬ sciowy 6,7-dwuohIc4,o^tiochroinianon-4 (wytworzo¬ ny wedlug przyikladu III), zamiast 6-metoksy-in- danonu-1, zachowujac te same proporcje molowe.Uzyskano odpowiedni produkt finalny: 6',7'-dwu- chloro-spdiro-(imidazolddyno-4,4'-tiochromano)-dion- -.2,5 o tJt. 398—300?C.Wydajnosc czystego produktu wynosila 49P/« te- oret.Analiza dla CiiHgCl^OaS obi.: C 43,58 H 2,6® N 9,24 znad.: C 43,77 . H 2,85 N 9,38 Przyklad X. Powtórzono postepowanie we¬ dlug przykladu III, stosujac jako material wyj¬ sciowy 6-fluoro-tiochromanon-4 (Chem. Abstracts, Vol. 70 str. 47335x (1969)), zamiast 6-metoksy-in- danonu-1, zachowujac te same proporcje molo-' we. Uzyskano odpowiedni produkt finalny: 6'-flu- oro-spiro-(in^azolidyno-4y4/-tiochroimano)-dion-2,5 o U. 200^202°C.Wydajnosc czystego produktu wynosila 60% te- oret.Analiza dla C11H9FN2O2S obi.: C 52,37 H 3,60 N 11,11 znal.: C 52,3(6 H 3,73 N 11,05 Przyklad XL Roztwór 1,18 g (0,005 mola) 6/-metoksy-,sipiro-(toidazolMyno-4,l/-irKiano)-dio- nu-2,5 (wytworzonego wedlug przykladu III) w 10 ml chlorku metylenu schlodzono do —65°C po czyim wikroplono roztwór 1,44 ml <0y015 mola) trój- bromku boru w 10 ml chlorku metylenu miesza¬ jac calosc ipod atmosfera azotu. Wytworzona mie¬ szanke pozostawiono po usunieciu lazni chlodza¬ cej do osiagniecia temperatury pokojowej (ok. 25°C) i przetrzymano w tej temperaturze 7 go¬ dzin, po czyim wkroplono 30 ml wody, a oddzie¬ lona warstwe, organiczna osuszono nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu.Po usunieciu organicznego rozpuszczalnika (np. chlorku metylenu) przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem pozostalosc przekrystalizowa- no z etanolu uzyskujac czyity 6'-hydr!oksy-spiTo- -(imidazolidyno-4,l/-indano)-dion-/2,5 o t.t. 253— 255°a Analiza dla CiiH10N2O2 obi.: C znal.: C 60,29 H 4,66 N 12,93 t Przyklad XII. Stosujac jako material wyj¬ sciowy $Hmetoksy-chromanon-4 (Patent W. Bryta¬ nii nr 1024645), zamiast chromanonu-4 uzyskano odpowiedni .produkt finajny: S-metoksy-spiro- 10 15 38 40 -(chioman-4^4/-imidazolidyno)ndion-2/,5/ b t.t. 176-* 172°C. ; Wydajnosc czyistego produktu wynosila 2&h te-.' oret. ¦¦/.Analiza dla C12H12N2O4 obi.: C 38,06 H iAl N 11,29 znal.: C 58,04 H 4,^8 N 11,17 Przyklad XIIL Stosujac jako material wyj¬ sciowy i6-fluoro-chromanon-4 (wytworzdny Wedlug przykladu I), zamiast chromanonu-4, uzyskano odpowiedni produkt finalny: 6-fluoro-spd.ro-(chro- man-4,4'-imidazolidyno)-dion-2/,5' o tjt. 23<9—2A1°C.Wydajnosc czyistego produktu wynosila 36% te- oret.Analiza dla C11H9FN2O3 obi.: C 35,93 H 3,&4 N 11;86 znal.: C 55,54 H 3,&8 N 12,12 Przyklad XIV. Stosujac jako material wyj- . sciowy 6',7-dwuchloro-chromanon-4 (wylozeniowy opis patentowy RFN nr 1928 0(27), zamiast chro¬ manonu-4 uzyskano odpowiedni produkt finalny: 6,7-dwuchloro-,spiro^(chrioman-4,4/-dimidazolidyno)- _-dion-2',5' o t.t, 263—266°C.Wydajnosc czystego produktu wynosila 8P/t te- oret.Analiza dla CnHeC^^Os obi.: C 46,02 H 2,81 N 9,70 znal.: C 45,33 H 2,94 N 9,65 Przyklad XV. Stosujac jako material wyj¬ sciowy 6,8-dwuchloro^hromanon-4 (Huckle i in.Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, str. 277 (1969)), zamiast chromanonu-4, uzyskano- odpowie¬ dni produkt finalny: 6,8-dwuchloro-spiro- man-4,4/-imidazolidyno)-dion-2/,5' o U. 234r-235°C..Wydajnosc czystego produktu wynosila 20f/» te- oret.Analiza dla CnHgdaNflOs obi.: C 46,02 H 2,31 N 9,76 znal.: C 45,81 H 2,74 N 9,69 Przyklad XVI. Mieszanine 252 mg (0,001 mo¬ la) - 6/-fluoro-spiro^(irnddazolidyno-4,4/-tiochroma- no)-dionu^2,5 (wytworzonego wedlug przykladu X) w 10 ml chlorku metylenu wraz z 50 mg 4tffi/t wodnego roztworu wodorotlenku tetrabutylo-aimo- niowego i 224 mg (0,01 mola) nadjodanu sodu w 5 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej (ok. 25QC) w ciagu jednej godziny.Wytracone osady odsaczono jia lejku próznio¬ wym, po czym przeikrystalizowano z etanolu (3 ml), uzyskujac 60 mg (22%) czystego ^-tlenku. 6*- -fluoro-spko-(imidazolidyno-4,4'^tiK^^ nu-2,5 o t.t. 280h^291°€.Analiza dla C11H9FN2O3S obi.: C 49,25 H 3,30 N 10,4s znal.: C 49,27 H 3,3(5 N 10,35 Przyklad XVII. Do zawiesiny 0,5ift5 g (0,00238 mola), 6'-fluoro-spiro-(iinida^ mano)-dionu-2,5 {wytworzonego wedlug przykla¬ du X) w 50 md chloroformu w 250 ml trójszyjnej kolbie okraglodennej dodano malymi porcjami w ciagu godziny 1,00 g (0,005ff9 mola) kwasu mnchio- ronadbenzoesowego. Utworzona zawiesine miesza¬ no w temperaturze pokojowej (ok. 25°C) w ciagu 36 godzin, po czym rozcienczono 500 ml octanu etylu.i* 1Ó8SS9 fcólta organiczna warstwe przemyto czterema 50 mi porcjami nasyconego wodnego roztworu kwa¬ snego weglanu sodu, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesaczono i odpedzono roz- . puszczalndk pod próznia, uzyskujac 0,50 g (74,5?/o) surowego . l',l'-dwutlenku 6'-fluoro-spiro-(imidazo- lidyno-4,4/-tiochromano)^dionu-2^5 w postaci bia¬ lej krystalicznej pozostalosci.Krystalizacja z mieszaniny etanol/octan etylu/ /n-heksan dala czysty produkt o t.t. 1*79—130°C (z rozkl.) jako- pierwszy rzut drobnych bialych krysztalów (wydajnosc 0,295). Dwie dalsze kry¬ stalizacje z .mieszaniny etanol/octan etylu podwyz¬ szyly temperature topnienia próbki analitycznej do 184^186°C (z rozkladem).Analiza dla GnHoFN^S-O^ CH3COOC2H5 obi.: C 47,55 H 3,99 N 8,53' znal.: C 47^4 H 3,93 N 8,50 P rz yJk } a" d XVIII. Powtórzono postepowanie Wedlug przykladu XVII, stosujac jako- material wyjsciowy . sipiro-(irmdazolidyno-4,4'-tiochrottnanó)- -dion-2,5 (wytworzony wedlug opisu wylozenio- wego HFN nr' 1135 915), który poddano reakcji* z 0,426 g (0,00247 mola) kwasu m-chloro-nadbenzo- esowego i uzyskano 0,20 g (75°/o) czystego l',l'-' ndwutlenku spird-(imidazodidyno-4,4'-tiochromano)- -dionu-2,5. Krystalizacja ,z mieszaniny metanol/e- tanol/n-heksan dala plóbke analityczna o t.t. 280—* ;2ai°c. \ Analiza dla CiiHio^O^S » ' ' obi.: G 49,61 H 3,78- N 10-52 znal.: C 49#2 H 3,85 N 10,19 Przyklad XIX. Mieszanine 1,0 g ((0,00549 mo¬ la) %1,1 -dwutlenku tioindanonu-3 (Regitz, Chemical Berichte, Vol. 98, str. 36 (1965)), 0,613 g (0,0094 mola) cyjanku potasu i 2,19 S (°03 mola) wegla¬ nu amonu w 14 ml 50*/o wodnego roztworu eta¬ nolu umieszczono w 50 ml kolbie okraglodennej i ogrzewano w temperaturze 60°C w ciagu 48 go¬ dzin pod oslona azotu. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna rozcienczono 70. ml wody, a slady cial starych odsaczono. ¦ t Przesacz zakwaszono 6n kwasem solnym, a wy¬ dzielony produkt rozpuszczono w 4n roztworze wodnym wodotlenku potasu i ponownie zakwa¬ szono 6n kwasem solnym, po czyni zakwaszony roztwór nasycono chlorkiem sodu i ekstrahoiwa-' no szesciokrotnie porcjami . po 150 ml swiezego octanu etylu. Wszystkie 'ekstrakty polaczono i wysuszono nad /bezwodnym siarczanem magnezu.Po odsaczeniu srodka suszacego odparowano or¬ ganiczny rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem uzyskujac 0,50 g (3fG°/») czystego l,l'-dwu- tlenku spiro^iimidazQl*iyno^ -2,5 o tjt. 287°G (z rozkl.) po dwuikrotnej_ krysta¬ lizacji z mieszaniny etanol/octan etylu/n-heksan.Analiza dla GioHgN^O^ obi.: G 47^1 H 3,20. N 11,11 znal,: C 47„77 H 3,28 N 10,85 Przyklad XX. Sól sodowa 6-fluoro-spiro- *(chroman-4,4/-iimidazolidyri^ wytworzo¬ no ptfzez rozpuszczenie tego zwiazku w wodzie zawierajacej ekwiwalent molowy wodorotlenku rodu i nastepna liofilizacje mieszaniny; W ten spo- u 10 15 ?o 35 40 sób uzyskano sól so bezpostaciowego proszku dobrze rozpuszczalnego w wodzie.Podobnie wytworzono sól potasowa i litowa ja'k_ równiez sole metali , alkalicznych wszystkich zwiazków spiro-hydantoinowych wytworzonych sposobem wedlug wynalazku i opisanych w piLy- kladacii ni—XII i XIV—XIX. ' * ^Tzyklad XXI. Sól wapniowa 6-fluoro-spiro- - (chrioman-4,4/Himiidazolidyno)-dionu-2,5 wytworzo¬ no 'przez rozpuszczenie tego zwiazku w wodzie, zawierajacej ekwiwalent molowy wodorotlenku wapnia i nastepna liofilizacje mieszaniny. W po¬ dobny sposób wytworzono sól magnezowa tego zwiazku :jak równiez* wszystkie sole .metali ziem alkalicznych nie tylikp tego zwiazku, ale równiez innych zwiazków ispir(hyc^ntomowych opisanych , w przykladach.UJ—XII 1 XIV—XIX. .Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania, nowych zwiazków spi- as ronhydantomowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym A oznacza grupe o wzorze 4, 6, 6 lub 7, w których W oznacza gruipe o wzorze -(CHjJn—, X oznacza atom wodoru, 'a X2 oznacza atom fluo¬ ru, grup*e hydroksylowa"albo nizsza grupe 6'-alko- jo' ksylowa, albo 2C, if X2 oddzielnie kazdy oznacza nizsza - grupe alkoksylowa, a polaczone, tworza grupe o wzorze —OCH2(CH2)nO^, X* oznacza atom wodoru a X6 oznacza atom fluoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa, al¬ bo X5 i X6 oddzielnie kazdy oznacza atom chloru lub nizsza grupe alkoksylowa a polaczone tworza grupe o wzorze —OCH2(CH2)n—O—, X7 oznacza .. atom wodoru, a X8 oznacza atom fluoru, chloru, bromu" lub nizsza grupe alkoksylowa albo X7 i X8 oddzielnie kazdy oznacza atom chloru lub nizsza grupe alkoksylowa, a polaczone tworza grupe o wzorze —OCH2(CH2)nO—, Y oznacza atom tlenu lub siarki, Q oznacza grupe o wzorze 2 albo 3, a n oznacza zero lub jeden oraz zasadowych soli 49 z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami, znamienny tym, ze pierscieniowy zwiazek karbo- nylowy o wzorze A=0, w którym A ma wyzej podane znaczenie, (poddaje sie reakcji z cyjankiem -, metalu alkalicznego i weglanem amonu i ewentu- 50 alnie wytworzony zwiazek spko-hydirantodnowy^ w którym Y oznacza aton^ siariki utlenia sie i przeksztalca w zwiazek' o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 7 albo ewentualnie wy- ' tworzony zwiazek spiro-hydantoinowy, w r którym 51 X2 albo. X8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa przeksztalca sie w zragazek, w którym" £? albo X6 oznacza grupe hydroksylowa albo ewentualnie wytworzony zwiazek spiro^hydantoin-owy prze¬ ksztalca sie w zasadowa farmaceutycznie dopusz- 60 czarnasól. . ' * % Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w neutralnym dla reakcji rozp\iszczalniku, na przyklad w cyklicznym ete¬ rze w zakresie temperatur 20—120°C. w 3, Sposób wedlug zasitrz, 1 albo 2, znamienny10S339 17 tym, ze e-fliloro^cfit^hAluoin^ poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego oraz weglanem amonu i wytwarza sie 6-fluoro-spixo-[chiroman- -4,4/Himidazoilidyno]-dion-2',5'. 4. Sposób wedlug zastrz. ^; albo 2, znamienny tym, ze 6,7^wuichloro^hromanan-4 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego oraz we¬ glanem amonu i wytwarza sie 6,7-dwucliloro-spi- ro-[€hroman-4,4/-imidazolidyno]-dioin-2',5/. 5. Sposób wedlug zasitrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 6,8-dwiuchloiro^hromainon-4. poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego oraz we- 18 10 glanem amonu i wytwarza sie 6,8^diwulchloiro-S!pi- ro-[cihroman^4/-i™*dazialijdyno]-dioin-2^5/. 6. Sposób wedlug zaatrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 6-fluorot!iochrom.anon-4 poddaje sie reak¬ cji z cyjankiem metalu alkalicznego oraz wegla¬ nem amonu i wytwarza sie 6/-fluoro-ispiro-[imida- zolLdyno-4,4/^tiochr'om1ain]^diion-2,5. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze 6,7Hdwuchloiro-tiocihromanon-4 poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alikaliicznego oraz we¬ glanem amonu i wytwarza sie 6',7'Hdwuichioro-spi- ro-[imidaziolidyno-4,4'^tiochroman]idion-2,5.H-U 0 ,13-H (T A Wzór! Wzór la X2 Wzór Ib s HN X5\ O^NH 0 Wzór te Wzór Id s=o Wzór2 < o o Wzór 31ÓS 330 V c Wzór 4 Xs X' WzórS u fl^dr -/# X X2 9 Mjtf/- 5& ; /y^ 7 .5 0 I! X6 W&r Ba x' ° 3 Q Wzór 7a DN-3, z. 4SÓ/80 Cena 45 rt PL PL PL PL PL PL PL PL