FI63579C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4')imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid - Google Patents

Description

1 63579

Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/b7tiofeeni/3,4 j_7imidatsolidiini-2,5-dioni-l,l-dioksidin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 773 060 (patentti 62307) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/lg7tiofeeni/3,4 1J-imidatsolidiini-2,5-dioni-l,1-dioksidin valmistamiseksi.

10 Keksinnön mukaisesti valmistettu spirohydantoiini- yhdiste tehoaa sokeritaudin aiheuttamiin määrättyihin lisä-tauteihin (esim. sokeritaudin aiheuttamaan mykiönsamentu-miseen ja hermosairauksiin).

Viime aikoina monet tutkijat ovat orgaanisen lääke-15 kemian alalla pyrkineet eri teitä löytämään uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä. Pääkohteena on ollut erilaisten tähän saakka tuntemattomien ja ei saatavissa olevien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliureoiden syntetisoiminen ja testaus, jossa on 20 määritetty niiden kyky alentaa verensokerin (so. glukoosin) pitoisuutta). Etsittäessä uusia ja yhä tehokkaampia sokeritautilääkkeitä on kiinnitetty vain vähän huomiota muihin orgaanisiin yhdisteisiin, jotka estävät tai pysäyttävät sokeritaudin määrättyjä lisätauteja, esim. mykiönsamentumaa, 25 hermosairauksia ja verkkokalvosairautta. Kuitenkin K. Sestanj et ai. ovat US-patenttijulkaisussa no. 3 821 383 julkistaneet, että eräät aldoosireduktaasi-inhibiitit kuten 1,3-diokso-lH-bentso/d,e7isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen lähijohdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia, 30 joskaan juuri näiden yhdisteiden ei tiedetä alentavan veren sokeripitoisuutta. Kaikki nämä aldoosireduktaasi-inhibiitit toimivat siten, että ne estävät aldoosireduktaasientsyymin toiminnan, joka ihmiskehossa ensisijaisesti säätää aldoosien (esim. glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä polyoleiksi 35 (esim. sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Tällä tavoin galak-titolin ei-toivottu kertyminen galaktoosiverisyyttä potevien 2 63579 henkilöiden mykiöön ja sorbitolin kertyminen sokeritautisten mykiöön, ääreishermorunkoon ja munuaisiin estyy tai mahdollisesti vähenee. Siten nämä yhdisteet ovat selvästi käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiitteja hoidettaessa 5 sokeritaudin määrättyjä kroonisia lisätauteja mm. silmäsairauksissa, koska alalla tiedetään jo, että silmämykiössä olevat polyolit johtavat väistämättä mykiösamentumaan.

Keksinnön mukaisesti on nyt yllättäen havaittu, että spiro-bentsoZb/tiofeeni^3,4 '_7imidatsolidiini-2,5-dioni-10 1,1-dioksidi on käyttökelpoinen aldoosireduktaasi-inhibiitti, joka estää tiettyjä sokeritaudin lisätauteja, erityisesti sokeritautiin liittyviä kroonisia silmätauteja.

Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/^7tiofeeni^3,4 'J-15 imidatsolidiini-2,5-dioni-l,1-dioksidin valmistamiseksi, jolla on kaava: .0 HN-r

0 J NH

-sd2 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen val-25 mistamiseksi. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan ηΛ 30 -S°2 mukainen tioindan-2-oni-l,l-dioksidi saatetaan reagoimaan 35 alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja 3 63579 saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuoläksi.

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon 5 sekä reaktantit että reagenssit sekoittuvat. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli ja 10 isopropanoli, N,N-di-(alempi alkyyli)-alempi-alkanoamidit kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20° - noin 120°C. Reaktioaika voi vaihdella noin kahdesta tunnista neljään vuorokauteen.

15 Joskin reaktiossa käytettyjen reaktanttien ja reagenssien määrä voi jossain määrin vaihdella, on maksimi-saannon kannalta suositeltavaa käyttää alkalimetalli-syanidireagenssia kaavan II mukaisen lähtöaineen suhteen ylimäärin. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti 20 eristettävissä tavallisella tavalla, esim. laimentamalla ensin reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä vesiliuos huoneen lämpötilaan, ja tekemällä liuos happameksi, jolloin spirohydantoiiniyhdiste saadaan helposti eristettävän sakan muodossa.

25 Lähtöaineena käytetty tioindan-3-oni-l,1-dioksidi on tunnettu yhdiste (Rogitz, Chemische Berichte, voi. 98, s. 36 (1965)).

Kaavan I mukaisen yhdisteen emässuolat ovat luonteeltaan sellaisia, joiden kationit ovat myrkyttömiä 30 laajalla annostelualueella. Esimerkkejä tällaisista kationeista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Nämä suolat ovat helposti valmistettavissa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla muodostunut liuos 35 kuiviin mieluiten vakuumissa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen alempi- 4 63579 alkanoliliuos ja haluttua alkalimetallialkoksidia ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin yllä kuvatulla tavalla. Kummassakin tapauksessa reagensseja käytetään edullisimmin stökiometrisinä määrinä.

5 Farmakologiset kokeet

Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisesti valmistettu spirohydantoiiniyhdiste sopii terapeuttisesti käytettäväksi aldoosireduktaasi-inhibiittinä hoidettaessa sokeritaudin kroonisia lisätauteja, koska se tilastollisesti 10 merkitsevästi vähentää sokeritautia potevien henkilöiden mykiön sorbitolipitoisuuksia.

Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja tunnetun vertailuyhdisteen, 3',41-dihydrospiro(imidatsolidiini-4,1'(2H)-naftaleeni)-2,5-dionin, kykyä vähentää tai estää 15 aldoosireduktaasientsyymin tehoa kokeiltiin S. Hayman'in et ai. (Journal of Biological Chemistry, voi. 240, s. 877 (1965)) esittämän menetelmän muunnoksella (K. Sestanj et ai., US-patentti 3 821 383). Kokeissa käytettiin vasikan my-kiöstä saatua osittain puhdistettua aldoosireduktaasient-20 syymiä.

Saatiin seuraavat tulokset:

Esto-%

Yhdiste 10 ^-m 10 ^-m 10 ^-m 10 ^-m 25 ---

Esimerkin 1 yhdiste 81 64 22 4

Vertailuyhdiste 72 34 13 7 30

Samojen yhdisteiden kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertymistä streptotsotosiinikäsiteltyjen (^sokeritautisten) rottien lonkkahermoon kokeiltiin US-patentissa 3 821 383 kuvatulla menetelmällä. Sorbitolin kertyminen lonkkahermoon 35 määritettiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisesta. Yhdis- 63579 teitä annettiin oraalisesti 4, 8 ja 24 tuntia strepto-tsotosiiniannon jälkeen. Tulokset on ilmoitettu esto-%: eina verrattuna sellaisella eläimellä saatuun sorbitolita-soon, joka ei saanut koeyhdistettä. Käsittelemättömän eläi-5 men sorbitolitaso kohosi 27 tunnin aikana tässä kokeessa normaalista noin 50-100 mmol/g tasosta jopa arvoon 400 mmol/g kudosta.

Annoksella 5,0 mg/kg esimerkin 1 yhdisteellä saatiin esto-% 5 % ja vertailuyhdisteellä vastaavasti 3 %. Yleensä 10 yhdistettä annetaan noin 0,1 - noin 10 mg/kg kehonpainoa/vrk, joskin annos vaihtelee riippuen hoidettavan henkilön painosta ja kunnosta sekä valitusta antotavasta. Lääkeanto tapahtuu joko oraalisesti tai parenteraalisesti, ja aktiiviaine on edullisesti sopivan lääkevalmisteen muodossa.

15 Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen teho hoi dettaessa sokeritaudin aiheuttamia kroonisia lisätauteja voidaan määrittää seuraavilla biologisilla ja/tai farmakologisilla vakiokokeilla: 1) mitataan yhdisteen kyky estää eristetyn aldoosi-20 reduktaasin entsyymivaikutus, 2) mitataan yhdisteen kyky vähentää tai estää sorbitolin akuutti kertyminen streptotsotosiinikäsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon, 3) mitataan yhdisteen kyky alentaa jo kohonnut sor-25 bitolipitoisuus streptotsotosiinilla kroonisesti sokeritautisiksi saatettujen rottien lonkkahermossa ja mykiössä, 4) mitataan yhdisteen kyky estää galaktitolin akuutti kertyminen galaktoosiveristen rottien mykiöön ja 5) mitataan yhdisteen kyky viivyttää mykiösamentuman 30 muodostumista ja vähentää mykiösameuden vaikeusastetta kroonisesti galaktoosiverisissä rotissa.

Esimerkki 1

Spiro-bentso/b7tiofeeni/3,4 '.Jimldatsolidiini-2,5- dioni-1,1-dloksidi 35 Seosta, jossa oli 1,0 g (o,oo549 mol) tioindan-3- oni-1,1-dioksidia, 0,613 g (0,0094 mol) kaliumsyanidia ja 63579 21,9 g (0,021 mol) ammoniumkarbonaattia 14 mlrssa 50-%:ista etanoli-vesiliuosta, kuumennettiin 50 ml:n pyöröpohjakol-vissa typpikehässä 60°C:ssa 48 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin 70 ml vettä, ja syntynyt vähäinen sakka suoda-5 tettiin. Suodos tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla.

Sakka suodatettiin ja liuotettiin sitten 4-n KOH-vesiliuokseen. Liuos tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin vastatislatulla etyyliasetaatilla (6 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdis-10 tettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Magnesiumsulfaatin poissuodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin, ja haih-dutusjäännös kiteytettiin kahdesti etanoli-etyyliasetaatti-n-heksaaniseoksesta. Saanto: 0,50 g (36 %) puhdasta spiro-bentso/ki7tiof eeni/*3,4 XJimidatsolidiini-2,5-dioni-l, 1-dioksidia, 15 sp. 287°C (hajoaa).

Esimerkki 2

Spiro-bentso/b.7tj-0feen:i-/3,4 !Jimldatsolidfini-2,5-dioni- 11,1'-dioksidin natriumsuola

Esimerkissä 1 valmistetun yhdisteen natriumsuola 20 valmistettiin liuottamalla yhdiste ekvivalenttisen määrän natriumhydroksidia sisältävään vesiliuokseen ja kylmäkui-vaamalla seos. Natriumsuola saatiin amorfisena, vesiliukoisena jauheena.

Vastaavalla tavalla valmistettiin kalium-, litium-, 25 kalsium- ja magnesiumsuolat.

Claims (1)

1. 7 63579 Patenttivaatimus: Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen spiro-bentso/L7tiofeeni/3,4 '_7imidatsolidiini-2,5-dioni-l,1-dioksidin 5 valmistamiseksi, jolla on kaava: HN _4? 0 O— io -so2 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan: on -so2 25 mukainen tioindan-3-oni-l,1-dioksidi saatetaan reagoi-maan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.