FI73981C - Foerfarande foer framstaellning av nya, vid behandling av diabetes anvaendbara spiro(imidazolidinindan eller -hydronaftalen)-2,5-dionderivat. - Google Patents

Description

1 73981

Menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien spiro-(imidatsolidiini-indaani tai -hydronaftaleeni)-2,5-dioni-johdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 773060- (patentti 62307) Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien kaavan I mukaisten spiro(imidat-solidiini-indaani tai -hydronaftaleeni)-2,5-dionijohdan-10 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuo-lojen valmistamiseksi,

O

HN f

\ NH

T m jossa kaavassa (1) n on 0, jolloin (a) on vety ja X2 on 20 fluori, hydroksi tai alempi alkoksi, tai (b) X^ on alempi alkoksi ja X2 on vety tai alempi alkoksi tai (c) X-^ ja X2 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, tai (2) n on 1, jolloin X2 on alempi alkoksi ja Xj on vety tai alempi alkoksi .

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet tehoavat sokeritaudin aiheuttamiin määrättyihin lisätauteihin (esim. sokeritaudin aiheuttamaan mykiönsamentumiseen ja hermosairauksiin).

Viime aikoina on pyritty löytämään uusia ja parempia suun kautta annettavia sokeritautilääkkeitä. Pääkohteena 30 on ollut erilaisten tähän saakka tuntemattomien orgaanisten yhdisteiden, erityisesti sulfonyyliureajohdannaisten syntetisoimien ja testaus, jossa on määritetty niiden kyky alentaa verensokerin (so. glukoosin) pitoisuutta. Etsittäessä uusia ja yhä tehokkaampia sokeritautilääkkeitä on kiin-35 nitetty vain vähän huomiota muihin orgaanisiin yhdisteisiin, 2 73981 jotka mahdollisesti estäisivät sokeritaudin määrättyjä lisätauteja, esim. mykiönsamentumaa, hermosairautta ja verk-kokalvosairautta. US-patentista 3 821 383 on tunnettua, että eräät aldoosireduktaasi-inhibiittorit, kuten 1,3-diokso-5 lH-bentso/d,e/isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja eräät sen lähijohdannaiset ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia, joskin juuri näiden yhdisteiden ei tiedetä alentavan veren sokeripitoisuutta. Kaikki nämä aldoosireduktaasi-inhibiitto-rit toimivat siten, että ne estävät aldoosireduktaasient-10 syymin toiminnan, joka ihmiskehossa ensisijaisesti säätää aldoosien (esim. glukoosin ja galaktoosin) pelkistymistä polyoleiksi (esim. sorbitoliksi ja galaktitoliksi). Tällä tavoin galaktitolin ei-toivottu kertyminen galaktoosiveri-syyttä potevien henkilöiden mykiöön ja sorbitolin kerty-15 minen sokeritautisten mykiöön, ääreishermorunkoon ja munuaisiin estyy tai mahdollisesti vähenee. Siten nämä yhdisteet ovat selvästi käyttökelpoisia aldoosireduktaasi-inhibiittoreita hoidettaessa sokeritaudin määrättyjä kroonisia lisätauteja, mm. silmäsairauksia, koska alalla tie-20 detään jo, että silmämykiössä olevat polyolit johtavat väistämättä mykiösamentumaan.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 25

O

I (II) xr'^/'ScH2ln 30 jossa n, Xj ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin 3 73981 kanssa, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on 0, on vety ja X2 on alempi alkoksi, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on O, X^ on vety ja X2 on hydroksi ja haluttaessa kaava (I) mukainen 5 yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emäs-suolaksi.

Reaktio suoritetaan tavallisesti inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon reagoivat aineet sekoittuvat. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esimerkik-10 si sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraa-ni, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeniglykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit kuten metaoli, etanoli ja isopropanoli, N,N-di(alempi alkyyli)alempi-alkanoamidit kuten N,N-dimetyyliformamidi, 15 Ν,Ν-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliformamidi ja N,N-di-metyyliasetamidi jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 20° - noin 120°C. Edullisesti reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa ja paineessa. Reaktioaika voi vaihdella noin kahdesta tunnista neljään vuorokauteen. 20 Joskin reaktiossa käytettyjen reagoivien aineiden määrä voi jossain määrin vaihdella, on maksimisaannon kannalta suositeltavaa käyttää alkalimetallisyanidireagenssia kaavan II mukaisen lähtöaineen suhteen ylimäärin. Reaktion päätyttyä haluttu tuote on helposti eristettävissä taval-25 lisella tavalla, esim. laimentamalla ensin reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä vesi-liuos huoneen lämpötilaan, ja tekemällä liuos happameksi, jolloin spirohydantoiiniyhdiste saadaan helposti eristettävän sakan muodossa.

30 Lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset indanoni- ja tetralonijohdannaiset ovat tunnettuja yhdisteitä, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuin menetelmin.

4 73981

Kaavan I mukaisen yhdisteen emässuolat ovat sellaisia, joiden kationit ovat myrkyttömiä laajalla annostelu-alueella. Esimerkkejä tällaisista kationeista ovat natrium, kalium, kalsium ja magnesium. Nämä suolat ovat helposti 5 valmistettavissa käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin mieluiten vakuumissa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan I mukaisen yhdisteen alempi-10 alkanoliliuos ja haluttua alkalimetallialkoksidia ja haihduttamalla muodostunut liuos kuiviin yllä kuvatulla tavalla. Kummassakin tapauksessa reagensseja käytetään edullisimmin stökiometrisinä määrinä.

Kuten edellä mainittuun kaavan I mukaiset yhdisteet 15 sopivat terapeuttisesti käytettäväksi aldoosireduktaasi-inhibiittoreina hoidettaessa sokeritaudin kroonisia lisä-tauteja, koska ne tilastollisesti merkitsevästi vähentävät sokeritautia potevien henkilöiden mykiön sorbitolipitoi-suuksia.

20 Yhdisteen teho hoidettaessa sokeritaudin aiheutta mia kroonisia lisätauteja voidaan määrittää seuraavilla biologisilla ja/tai farmakologisilla vakiokokeilla: 1) mitataan yhdisteen kyky estää eristetyn aldoo-sireduktaasin entsyymivaikutus, 25 2) mitataan yhdisteen kyky vähentää tai estää sor bitolin akuutti kertyminen streptotsotosiinikäsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon, 3) mitataan yhdisteen kyky alentaa jo kohonnut sor-bitolipitoisuus streptotsotosiinilla kroonisesti sokeri- 30 tautisiksi saatettujen rottien lonkkahermossa ja mykiössä, 4) mitataan yhdisteen kyky estää galaktitolin akuutti kertyminen galaktoosiveristen rottien mykiöön ja 5) mitataan yhdisteen kyky viivyttää mykiösamentuman 73981 5 muodostumista ja vähentää mykiösameuden vaikeusastetta kroonisesti galaktoosiverisissä rotissa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja tunnetun vertailuyhdisteen 1, 3',4'-dihydrospiro(imi-5 datsolidiini-4,1'(2H)-naftaleeni)-2,5-dionin, kykyä vähentää tai estää aldoosireduktaasientsyymin tehoa kokeiltiin S. Hayman'in et ai. (Journal of Biological Chemistry, voi. 240, s. 877 (1965)) esittämän menetelmän muunnoksella (K, Sestanj et ai., US-patentti 3 821 383).

10 Kokeissa käytettiin vasikan mykiöstä saatua osittain puhdistettua aldoosireduktaasientsyymiä. Saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Esto-% _10~4-m 10~5-m 10~6-m 10~7m__ 15 Esimerkin 1 yhdiste 97 61 17 1 2 -"- 74 12 22 -1 3 90 81 35 9 4 -"- 92 67 25 3 5 -"- 82 60 13 -10 20 -"- 6 54 - 23 7 -"- 82 26 8 16 -"- 8 -"- 93 31 11 -30

Vertailuyhdiste 1 72 34 13 7 25 Saunojen yhdisteiden kykyä vähentää tai estää sorbitolin kertymistä streptotsotosiinikäsiteltyjen (=sokeritautisten) rottien lonkkahermoon kokeiltiin US-patentissa 3 821 383 kuvatulla menetelmällä. Sorbitolin kertyminen lonkkahermoon määritettiin 27 tun-30 tia sokeritaudin aiheuttamisesta. Yhdisteitä annettiin oraalisesti 4, 8 ja 24 tuntia streptotsotosiini-annon jälkeen. Tulokset on ilmoitettu esto-%teinä verrattuna sellaisella eläimellä saatuun sorbitolitasoon, joka ei saanut koeyhdistettä. Käsittelemättömän eläimen 35 sorbitolitaso kohosi 27 tunnin aikana tässä kokeessa nor- 6 73981 maalista noin 50-100 rtunol/g tasosta jopa arvoon 400 mmol/g kudosta. Saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Esto-% _0,75 1,5 2,5 5,0 10 mg/kg 5 Vertailuyhdiste 1 - 3 40

Vertailuyhdiste 2-29-52 67

Esimerkin 1 yhdiste - - 6 54 —" - 2 45 3 33 49 10 4 9 6 25 44 7 - 3 8 - 15

Vertailuyhdiste 2: spiro-(imidatsolidiini-4,1'-indaani)- 15 2,5-dioni

Yleensä yhdistettä annetaan noin 0,1 - noin 10 mg/kg kehonpainoa/vrk, joskin annos vaihtelee riippuen hoidettavan henkilön painosta ja kunnosta sekä valitusta antotavasta. Lääkeanto tapahtuu joko oraalisesti tai pa-20 renteraalisesti, ja aktiiviaine on edullisesti sopivan lääkevalmisteen muodossa.

Esimerkki 1 61-metoksispiro-(imidatsolidiini-4,1'-indaani)- 2,5-dioni 25 Seos, jossa oli 2,5 g (0,15 moolia) 6-metoksi-l- indanonia (valmistaja Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wisconsin), 1,5 g (0,23 moolia) kaliumsyanidia ja 6,7 g (0,07 moolia) ammoniumkarbonaattia 20 ml:ssa etanolia lisättiin ruostumattomasta teräksestä olevaan pom-30 miin, ja seosta kuumennettiin 20 tuntia 110°C:ssa. Huoneenlämpötilaan (noin 25°C) jäähtymisen jälkeen pommin sisältö laimennettiin 100 ml:11a vettä, ja seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 2,0 6-n kloorivetyhapolla. Näin muodostunut sakka eristettiin imusuodattamalla ja kiteytet-35 tiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,49 g (14 %) puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 192-194°C.

7 73981

Analyysi C^2H12N2°3 Laskettu: C 62,06, H 5,21, N 12,06 Saatu: C 61,94, H 5,26, N 12,01

Esimerkki 2 5 61-fluorispiro(imidatsolidiini-4,1'-indaani)- 2.5- dioni

Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6-fluori-l-indanonia (Chemical Abstracts, Voi. 55, s. 25873a (1961) 6-metoksi-l-10 indanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin vastaavana lopputuotteena otsikon yhdiste, sp. 255-257°C.

Puhtaan tuotteen saanto oli 4,6 % teoreettisesta. Analyysi cnHi9FN2°2 15 Laskettu: C 60,00, H 4,12, N 12,72

Saatu: C 59,86, H 4,33, N 12,49

Esimerkki 3 5',6dimetoksispiro-(imidatsolidiini-4,1'-indaani) - 2.5- dioni 20 Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 5,6-dimetoksi-l-indanonia (Koo, Journal of the American Chemical Society, Voi. 75, so. 1891 (1953)) 6-metoksi-l-idanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin vastaavana loppu-25 tuotteena otsikon yhdiste, sp. 246-248°C. Puhtaan tuotteen saanto oli 48 % teoreettisesta.

Analyysi

Laskettu: C 59,53, H 5,38, N 10,68

Saatu: C 59,26, H 5,49, N 10,54 30 Esimerkki 4 5',6'-metyleenidioksispiro-(imidatsolidiini-4,1'-indaani)-2,5-dioni

Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 5,6-metyleenidioksi-l-inda-35 nonia (Perkin ja Robinson, Journal of the Chemical Society, Voi. 91, s. 1084 (1907)) 6-metoksi-l-indanonin ase- 73981 masta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin vastaavana lopputuotteena otsikon yhdiste, sp. 2 48-250°C. Puhtaan tuotteen saanto oli 29 % teoreettisesta. Analyysi C12H1QN204 5 Laskettu: C 58,53, H 4,09, N 11,38

Saatu: C 58,44, H 4,14, N 11,25

Esimerkki 5 5"-metoksispiro-(imidatsolidiini-4,1’-indaani)- 2,5-dioni 10 Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 5-metoksi-l-indanonia (valmistaja Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wisconsin) 6-metoksi-l-indanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin vastaavana lopputuotteena 15 otsikon yhdiste, sp. 167-169°C. Puhtaan tuotteen saanto oli 19 % teoreettisesta.

Analyysi C12H12N2°3 Laskettu: C 62,06, H 5,21, N 12,06

Saatu: C 61,77, H 5,23, N 12,14 20 Esimerkki 6 31,4 *—dihydro-7'-metoksispiro-(imidatsolidiini-4,^-(2^) -naf taleeni) -2,5-dioni Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 7-metoksi-l-tetralonia (val-25 mistaja Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wisconsin) 6-metoksi-l-indanonin asemasta yllä olevissa moolisuhteissa. Tällöin saatiin vastaavana lopputuotteena otsikon yhdiste, sp. 227-229°C. Puhtaan tuotteen saanto oli 59 % teoreettisesta.

30 Analyysi ci3Hi4N2°3

Laskettu: C 63,40, H 5,73, N 11,38

Saatu: C 63,19, H 5,63, N 11,30

Esimerkki 7 3' , 4 1-dihydro-61,7 *-dimetoksisplro-(imidatsoli-35 diini-4,1'-(2H)~naftaleeni)-2,5-dioni 9 73981

Toistettiin esimerkin 1 menetelmä sillä erolla, että lähtöaineena käytettiin 6,7-dimetoksitetralonia (Howell ja Taylor, Journal of the Chemical Society, so. 1248 (1958)) 6-metoksi-l-indanonin asemasta yllä 5 olevissa moolisuhteissä. Tällöin saatiin vastaavana lopputuotteena otsikon yhdiste, sp. 233-240°C. Puhtaan tuotteen saanto oli 49 % teoreettisesta.

Analyysi C14H16N2°4

Laskettu: C 60,85, H 5,84, N 10,14 10 Saatu: C 60,94, H 6,04, N 10,48

Esimerkki 8 6'-hydroksispiro-(imidatsolidiini-4,1'-indaani)- 2,5-dioni

Liuos, jossa oli 1,18 g (0,005 moolia) 6'-metoksi- 15 spiro-(imidatsolidiini-4,1'-indan)-2,5-onia (valmistettu esimerkin 2 mukaan) 10 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytettiin -65°C:een ja sitten lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,44 ml (0,015 moolia) booritribromidia 10 ml:ssa metyleenikloridia sekoittaen koko reaktioseosta typpisuo- 20 jassa. Jäähdytyshaude poistettiin ja muodostunut seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan (noin 25°C) ja seisotettiin tässä lämpötilassa seitsemän tuntia. Sitten seokseen lisättiin tiputtaen 30 ml vettä, orgaaninen faasi eristettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin päällä.

25 Orgaaninen liuos (so. metyleenikloridi) poistettiin haihduttamalla vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 240 mg (22 %) puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 253-255°C.

Analyysi chhioN2°3 30 Laskettu: C 60,54, H 4,62, N 12,84

Saatu: C 60,29, H 4,66, N 12,93

Claims (2)

10 73981 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, sokeritaudin hoitoon soveltuvien kaavan (I) mukaisten spiro(imidatsolidiini-indaani tai-hyd-5 ronaftaleeni)-2,5-dionijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen valmistamiseksi, HN-- I NH y

10 X2 (D Xl^^<CH2Jn jossa kaavassa (1) n on 0, jolloin (a) on vety ja X2 on 15 fluori, hydroksi tai alempi alkoksi, tai (b) on alempi alkoksi ja X2 on vety tai alempi alkoksi tai (c) X^ ja X2 muodostavat yhdessä metyleenidioksiryhmän, tai (2) n on 1, jolloin X2 on alempi alkoksi ja X^ on vety tai alempi alkoksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 O Χ2'ϊίΛ <«> 25 jossa n, Xj ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkalimetallisyanidin ja ammoniumkarbonaatin kanssa, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa n on O, Xj on vety ja X2 on alempi alkoksi, muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on 0, X^ on vety ja 30 X2 on hydroksi, ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi emässuolaksi.