FI62838C - Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening Download PDF

Info

Publication number
FI62838C
FI62838C FI781613A FI781613A FI62838C FI 62838 C FI62838 C FI 62838C FI 781613 A FI781613 A FI 781613A FI 781613 A FI781613 A FI 781613A FI 62838 C FI62838 C FI 62838C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
spiro
dione
fluoro
isomer
compound
Prior art date
Application number
FI781613A
Other languages
English (en)
Other versions
FI781613A7 (fi
FI62838B (fi
Inventor
Reinhard Sarges
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI781613A7 publication Critical patent/FI781613A7/fi
Publication of FI62838B publication Critical patent/FI62838B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62838C publication Critical patent/FI62838C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

fuSr^l [B] (11)^UULUTUSJULKAISU - LJ 1 ; UTLÄGGNINGSSKMFT 62 838 C Patentti oySnne t!.y 10 03 1933
Patent Eoddelat V<-^/ (51) Kv.ik.VcL3 C 07 D 491/107, 495/10 SUOMI—FINLAND CB) — 781613 (22) HkiMfitlaplM—AndJkntnpd»* 22.05.78 ^ ^ (23) Alluipttvt—GHt1(h«tsda{ 22.05.78 (41) TmIIk fulkMcal — MMt efTwcNg 2k. 11 78
Patentti- |· rekisteri hallitila (44) NlhtlvftksIpMon il kmaL}ulk*iain pvm. — o0 ,, Ao
Patent- och ragiateratyralaan # Amakn uckfdodi uti^krMUn pubUcwad ou.xx.o^ ¢32)(33)(31) I’yydatty HJoHwi»--teglrd priorlc* 23.05.77 USA(US) 799586 (71) Pfizer Inc., 235 East ^+2nd Street, Hew York, New York, USA(US) (72) Reinhard Sarges, New London, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uuden farmaseuttisesti käytettävän oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoiiniyhdisteen isomeerin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av den nya farmaceutiskt användbara högerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinförening
Keksinnön kohteena on kaavan N j r° F— jossa Y on happi·?· tai rikkiatomi, mukaisen uuden oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoiiniyhdisteen farmaseuttisesti käytettävän isomeerin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli-suolojen valmistusmenetelmä.
2 ί2?38
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita tiettyjen sokeritaudista (esim, sokeritaudin harmaa kaihi ja neuropatia) johtuvien kroonisten komplikaatioiden säätelyyn,
Useat tutkijat ovat yrittäneet orgaanisen lääketieteellisen kemian alalla valmistaa uusia ja parempia suun kautta otettavia antidiabeettisia lääkkeitä. Suurimmaksi osaksi näihin yrityksiin on kuulunut erilaisten tähän mennessä uusien ja ei-kaupallisten orgaanisten yhdisteiden synteesi ja testaus, erikoisesti sulfonyyli-ureoiden alueella, pyrkimyksenä määrittää niiden verensokerin (s.o. glukoosi) alentamiskyky, Kuitenkin etsittäessä uudempia ja yhä tehokkaampia antidiabeettisia aineita tiedetään hyvin vähän siitä, miten muut orgaaniset yhdisteet pystyvät estämään tiettyjä sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritaudin harmaakaihia, neu-ropatiaa, retinopatiaa jne, Kuitenkin K. Sestanjet ai., US-patentti-julkaisussa 3 812 383 toteavat, että tietyt aldoosireduktaasi-in-hibiittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bents^d,e7-isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja muutamat sen läheiset johdannaiset ovat hyödyllisiä näihin tarkoituksiin, vaikkakin nämä yhdisteet eivät tunnetusti ole sinänsä hypoglykeemisiä. Nämä aldoosireduktaasi-inhibiittorit toimivat kaikki inhiboimalla aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuuden, joka ensisijaisesti on vastuussa aldoosien (kuten glukoosi ja galak-toosi) pelkistyksen säätelystä vastaaviksi polyoleiksi (kuten sorbitoli ja galaktitoli) ihmisen elimistössä. Tällä tavalla galaktitolin ei-toivottu kerääntyminen galaktoseemisten potilaiden mykiöön ja sorbitolin kerääntyminen diabeetikkojen mykiöön, ääreishermosyihin ja munuaisiin saadaan estetyksi tai vähennetyksi. Täten nämä yhdisteet ovat arvokkaita aldoosireduktaasi-inhibiittoreita tiettyjen kroonisten diabeettisten komplikaatioiden säätelyssä, mukaan lukien silmään liittyvät, koska on jo alalla tunnettua, että polyolien läsnäolo silmän mykiössä poikkeuksetta johtaa harmaakaihin muodostukseen, mihin liittyy myös mykiön kirkkauden häviäminen.
Tyypillisiä, erittäin tehokkaita keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat d-6^fluorispiro^iiIcromaani-4,4,-imidatsolidiini7-2,5'-dioni ja d-6'-fluorispiro/imidatsolidiini-4,4’-tiokromaani/- 2,5-dioni, Nämä kaksi yhdistettä ovat molemmat erittäin tehokkaita aldoosireduktaasia inhiboivan aktiivisuutensa suhteen sen lisäksi, 3 62353 että ne myös tehokkaasti yähentävät sorbitolipitoisuuksia soke-ritautipotilaiden lonkkahermossa ja mykiössä ja galaktitolipitoisuuksia galaktoseemisten potilaiden mykiössä,
Keksinnön mukaiselle jmenetelmälle on tunnusomaista, että (1) vastaavan raseemisen tai dl-spiro-hydantoiinin annetaan reagoida vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vasemmalle kiertävää alkaloidia reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa;(2) saatu diastereoisomeerinen suolapari erotetaan jakokiteytyksellä ja (3) sen jälkeen vähemmän liukeneva suola muutetaan d-spiro-hydanto-iiniyhdisteeksi hapolla ja (4) se muutetaan mahdollisesti alkali-tai maa-alkalimetallisuolaksi,
Menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan edullisesti alemmassa alkanoliliuottimessa, joka sisältää yhdestä kolmeen hiiliatomia, käyttäen 1-brusiinia rasemaatin hajoitukseen. Käytännössä on yleensä edullista käyttää ekvimolaarisia määriä raseemista yhdistettä ja jakavaa ainetta kustannusten minimoimiseksi ja tuotteen puhtauden maksimoimiseksi, mutta pientä alkaloidiylimäärää voidaan käyttää vaikuttamatta näkyvästi suolanmuodostusvaiheen tulokseen tai lopputuotteen luonteeseen, Reaktioaika ei ole kriittinen, ja se riippuu lähtöaineiden luonteesta, niiden konsentraatiosta liuoksessa ja käytetyistä lämpötiloista. Suolanmuodostusvaiheen päättyessä haluttu diastereoisomeeri tavallisesti erotetaan seoksesta jakokiteytyksellä ja tämä vaatii yleensä noin 2-24 tunnin pituisen ajan kiteytyslämpötila-alueella noin - 20°C - noin 60°C, Diastereoisomeeri puhdistetaan sitten edelleen uudelleenkiteytyksen avulla, edullisesti käyttäen saman tyyppistä alkanoliliuotinta, kuin aikaisemmin suolanmuodostusvaiheessa, kunnes saavutetaan täysi optinen puhtaus, so, diastereoisomeerin sulamispiste ja optinen kierto pysyvät vakiona.
Näin saadut alkaloidisuolat muutetaan halutuiksi optisesti aktiivisiksi hydantoiineiksi hapon avulla ja edullisesti käyttämällä happohydrolyysin vakiomenetelmiä. Esimerkiksi suolaa voidaan käsitellä vesiväliaineessa mineraalihapolla, kuten rikkihapolla, kloo-rivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla tai orgaanisella hapolla, kuten alemmalla alkaanikarboksyylihapolla, kuten etik-kahapolla tai halogenoidulla alemmalla alkaanikarboksyylihapolla, 4 62338 kuten /^-klooripropionihapolla tai trikloorietikkahapolla, Edullisesti käytetään laimeata hapon vesiliuosta sellaisenaan ja rikkihappo ja kloorivetyhappo ovat edulliset happokombinentit. Hydro-lyysivaiheen helpottamiseksi käytetään edullisesti sopivaa veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, kuten alempaa alkyylialkaa-nikarboksyylihappoesteriä, kuten etyyliasetaattia, edellä mainitun laimean happaman vesiliuoksen yhteydessä, jolloin haluttu optisesti aktiivinen spirohydantoiiniyhdiste (so. oikealle kiertävä isomeeri) mukavasti uutetaan orgaaniseen kerrokseen, ja sen jälkeen se eristetään tavallisilla tavoilla.
Lähtöaineina käytetyt dl-spiro-hydantoiiniyhdisteet tämän keksinnön mukaisessa rasemaatin jakamismenetelmässä on kaikki helposti syntetisoitavissa ensin kondensoimalla sopiva karbonyyliren-gasyhdiste, kuten vastaava 4-kromanoni tai tiokroman-4-oni, joilla on kaava rt)3 jossa Y on kuten edellä on määritelty, alkalimetallisyanidin (esim, natriumsyanidi tai kaliumsyanidi) ja ammoniumkarbonaatin kanssa halutun lopullisen rakennekaavaltaan edellä esitetyn spiro-hydantoiinituotteen (so. raseeminen yhdiste) muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiolle inertin polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, johon sekä reagoivat aineet, että reagenssit molemmat sekoittuvat. Edullisia orgaanisia liuottimia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeni-glykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, samoin kuin N,N-di(alempi alkyyli) alemmat alkanoamidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella noin 20°C - noin 120°C noin kahden tunnin - noin neljän päivän aikana. Vaikka reaktiossa käytetyn reagoivan aineen ja reagenssien määrä voi vaihdella jossakin määrin, on edul- 5 62838 lista käyttää yähintään pientä mooliylimäärää alkalimetallisyani-direagenssia verrattuna karbonyylirengasyhdistelähtöaineeseen mak-simisaannon aikaansaamiseksi. Reaktion päättyessä haluttu tuote eristetään helposti tavallisella tavalla esim, ensin laimentamalla reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä saatu vesiliuos huoneen lämpötilaan, jota seuraa happamaksi tekeminen, jolloin saadaan haluttu dl-spiro-hydantoiiniyhdiste helposti talteen otettavan sakan muodossa.
Edellä mainittujen dl-spiro-hydantoiiniyhdisteiden valmistamiseksi tarvittavat lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä, jotka alan asiantuntija voi helposti syntetisoida lähtemällä tavallisista kemiallisista reagensseista ja käyttämällä tavanomaisia orgaanisen synteesin menetelmiä. Esimerkiksi 6-fluori-tiokroman-4-oni on tunnettu yhdiste, kun taas 6-fluori-4-kromanoni saadaan helposti kondensoimalla Py- (p-fluorifenoksi)-propionihapon läsnäollessa. Jälkimmäinen orgaaninen happo, jota tässä yhteydessä käytetään lähtöaineena, on johdettu kaupallisesti saatavasta yhdisteestä.
Kemialliset emäkset, joita tässä keksinnössä käytetään rea-gensseina edellä mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuo-loja valmistettaessa, ovat sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä suoloja tässä kuvattujen happamien oikealle kiertävien spiro-hydantoiiniyhdisteiden kanssa, kuten esimerkiksi d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,4'-imidatsolidiini7-2',5'-dionin kanssa.
Esimerkkeihin tällaisten emässuolojen myrkyttömistä kationeista kuuluvat natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumkationit, jne. Nämä suolat voidaan helposti valmistaa yksinkertaisesti käsittelemällä mainittuja d^spiro-hydantoiiniyhdisteitä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella, ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan myös valmistaa sekoittamalla mainittujen happamien yhdisteiden alempialkanoliliuokset ja halutut alkali-metallialkoksidit yhteen ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin samalla tavalla kuin aikaisemmin. Kummassakin tapauksessa täytyy käyttää stökiometrisiä määriä reagensseja, jotta reaktio ete-nisi loppuun ja saataisiin lopputuotteen maksimisaanto, 6 *2838
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden on yllättäen havaittu olevan huomattavasti tehokkaampia spesifisesti so-keritautilääkkeinä kuin vastaavien dl^ ja 2-yhdisteiden, joista ne on johdettu, huolimatta siitä,, että samojen dl-, d- ja 1-muotojen on kaikkien havaittu olevan käytännöllisesti katsoen yhtä tehokkaita kouristuslääkkeinä. Tästä johtuen esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on se ainutlaatuinen etu, että saman vaikutuksen saavuttamiseksi kroonista sokeritautia sairastavalla potilaalla näitä yhdisteitä tarvitaan pienempi annos kuin normaalisti vastaavia dl-yhdisteitä. Samalla ei-toivottu tai ei-välttämätön kouristuslää-kevaikutus vähenee.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet dl-ja 1-muotoihin verrattuna ilmenevät seuraavista terapeuttisista vertailukokeista ,
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky estää kroonisia sokeritautikomplikaatioita määritetään seuraavilla kokeilla : (1) määritetään niiden kyky ehkäistä eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuus; (2) määritetään niiden kyky estää tai vähentää sorbitolin kerääntyminen akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon; (3) määritetään niiden kyky palauttaa kroonisesti streptotsotosiinilla käsiteltyjen sokeritautisten rottien lonkkahermossa ja my-kiössä ja kohonneet sorbitolipitoisuudet normaalille tasolle; (4) määritellään niiden kyky ehkäistä galaktitolin muodostuminen akuutisti galaktoseemisten rottien mykiöön, ja (5) määritetään niiden kyky pitkittää kaihin muodostumista kroonisesti galaktoseemisissä rotissa ja niiden kyky vähentää mykiön samentumisen voimakkuutta.
Valmistusten B ja C ja esimerkkien I-II mukaisten spiro-hydantoiiniyhdisteiden kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasi-entsyymin aktiivisuus testattiin S.Hayman et ai,- menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Biologocal Chemistryf Voi. 240 s, 877 (1965) ja jota on modifioitu K.Sestanjin et ai., esittämällä tavalla (US^patenttijulkaisu 3 821 383), Kussakin kokeessa käytetty substraatti oli osittain puhdistettu vasikan my-kiöstä saatu aldoosireduktaasientsyymi. Kullakin yhdisteellä saa- 7 62838 dut tulokset on ilmoitettu alla entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena inhiboitumisena testatuilla pitoisuuksilla;
Prosentuaalinen inhiboituminen (%)
Yhdiste , n 1. , n 5.. . « 6„ ,« 7..
lQ-äVI 10- M 10" M 10- M
dl-yhdiste valmistuksesta B 85 58 52 3 d-isomeeri esimerkistä I 100 100 98 39 1-isomeeri esimerkistä I 88 63 23 -4 dl-yhdiste valmistuksesta C 81 77 66 38 d-isomeeri esimerkistä II 89 80 76 74 1-isomeeri esimerkistä II 87 65 11 10
Seuraavien spiro-hydantoiiniyhdisteiden valmistuksista B ja C ja esimerkeistä I ja II kyky vähentää tai estää sorbitolin kerääntymistä streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon testattiin käyttäen menetelmää, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Tässä kokeessa lonkkahermoon kerääntynyt sorbitolin määrä mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdisteet annettiin koe-eläimille suun kautta 4,8 ja 24 tuntia streptotsotosiinin antamisen jälkeen. Tällä tavalla saadut tulokset on esitetty alla tutkitun yhdisteen aiheuttamana prosentuaalisena inhiboitumisena (%) verrattuna tapaukseen, jossa ei annettu mitään yhdistettä (so. käsittelemätön e-läin, jolloin sorbitolipatoisuudet tavallisesti nousevat arvosta noin 50-100 mM/g kudosta niin korkealle kuin arvoon 400 mM/g kudosta 27 tunnin koejakson aikana):
Prosentuaalinen inhiboituminen (%)
Yhdiste 0,25 0,75 1,5 2,5 5,0 mg/kg dl-yhdiste valmistuksesta B 19 45 72 d-isomeeri esimerkistä I 47 78 - 1-isomeeri esimerkistä I - 19 6 22 dl-yhdiste valmistuksesta C 13 45 74 d-isomeeri esimerkistä II - 55 - - 3 62838
Esimerkiksi d^6^f luorir^piroZJTromaani-4,4 ' -simidatsolidii-ni7'2J,5’-dionin, tyypillisen ja edullisen esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen, on todettu johdonmukaisesti ehkäisevän sorbitolin muodostumista sokeritautisissa rotissa annettaessa yhdistettä suun kautta annoksien ollessa alueella 0,25 mg/kg - 5,0 mg/kg osoittamatta mitään oleellisia merkkejä myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Muut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet antavat myös samanlaisia tuloksia. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä:
Valmistus A
Seosta, jonka muodosti 3,5 g (0,019 moolia) fo-(p-fluori-fenoksi)-propionihappoa (Finger et ai., Journal of the American Chemical Society, Voi. 81, s, 94 (1959) ja 40 g polyfosforihappoa, kuumennettiin höyryhauteella kymmenen minuutin ajan ja se kaadettiin sitten 300 ml:aan jäävettä. Saatu vesipitoinen seos uutettiin seuraavaksi kolme kertaa etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin seuraavaksi laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, minkä jälkeen ne kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,93 g (93 %) puhdasta 6-fluori-4-kromanonia, sp. 114-116°C.
Analyysi: Laskettu CgH^FO^.O^S 1^0: C, 63, 34; H, 4,43.
Saatu: C, 63,24j H, 4,15,
Valmistus B
l '1 1 * '
Seosta, jonka muodosti 397 g (2,39 moolia) 6-fluori-4-kro-manonia (valmistus kuvattu valmistuksessa A), 233 g (3,58 moolia) kaliumsyanidia ja 917 g (9,56 moolia) jauhemaista ammoniumkarbo-naattia 3000 mljssa 50-% etanolin vesiliuosta, kuumennettiin 65°C: ssa noin 63 tunnin ajan, Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan [ ^ 25°C), laimennettiin 2000 ml:lla vettä ja sen jälkeen se tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapolla. Näin saadut vaalean keltaiset kiteet otettiin seuraavaksi talteen imulla suo- 6 2 8 3 3 dattaen, pestiin hyyin vedellä ja liuotettiin sen jälkeen 2N natriumhydroksidin vesiliuokseen. Jälkimmäinen liuos uutettiin kolme kertaa 1000 ml;11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen emäksinen faasi tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapolla, jolloin saatiin vaalean keltaisia kiteitä , jotka pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoon. Tuote kiteytettiin uudelleen kiehuvasta metanolista (alkuperäinen 9 litran tilavuus pieneni 5 litraan) , jolloin saatiin 276 g puhdasta dl-6-fluori-spiro/kromaani-4,4'-imidatsolidiini7-21,5'-dionia (sp, 239-241°C) (44 %:in saannolla) . Toinen kidesaanto (82 g) suodoksesta lisäsi puhtaan aineen saantoa 64 %:iin.
Valmistus C
Valmistuksessa B kuvattu menettely toistettiin, paitsi, että 191 g (1,05 moolia)6-fluoritiokroman-4-onia (Chemical Abstracts, Voi. 70 s, 47335x (1969)), 102 g (1,57 moolia) kaliumsyanidia ja 391 g (4,08 moolia) jauhemaista ammoniumkarbonaattia saatettiin reagoimaan 1000 ml:ssa 50-%;n etanolin vesiliuosta 65°C:ssa (käyttäen öljyhaudetta) noin 66 tunnin pituisen ajan. Sitten reaktio-seos kaadettiin 1500 ml:aan vettä ja sitä keitettiin 15 minuutin ajan ylimääräisen ammoniumkarbonaatin hävittämiseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja työskentelyä jatkettiin samalla tavalla kuin on kuvattu vastaavalle seokselle valmistuksessa B.
Tällä tavalla saatiin 224 g (85%) puhdasta dl-6'-fluori-spiroZ~ imidatsolidiini-4,41-tiokromaani7-2,5-dionia (sp. 200-202°C) tarvitsematta uudelleenkiteytystä.
Esimerkki I
Liuoksen, jonka muodosti 120 g (0,508 moolia) dl-6-fluori-spiro-/kromaani-4,4J-imidatsolidiini7^21,5’-dionia (sp, 239-241°C) ja 237 ja (0,508 moolia 1-brusiinitetrahydraattia liuotettuna 1,8 litraan kiehuvaa etanolia, annettiin jäähtyä hitaasti, ja saostuneet kiteet (A) kerättiin seuraavaksi imulla suodattaen ja saatu suodos (B) säilytettiin. Kiteet (A) olivat d-6-fluori-spiro/Kromaa-ni-4,41-iraidatsolidiini7-2’,5'-dionia, etanolaattina eristettynä, sp. 114-118^0 (haj,) etanolista uudelleen kiteyttynä.
10 62838
Analyysi; laskettu CuH9FN2°3 *C23H26N2°4 „C2H,.OH; C, 63,88; H, 6,12; N, 8,28,
Saatu; C, 63,60; H, 6,07; N, 8,22
Yllä mainitut kiteet (A) kiteytettiin uudelleen etanolista (1,5 litraa), minkä jälkeen tätä diastereoisomeeriä käsiteltiin 1,0 litralla etyyliasetaattia ja 1,0 litralla IN kloorivetyhapon vesiliuosta, Erotettu orgaaninen kerros otettiin talteen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraa-vaksi väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin sitten 1,0 litrasta etanolia, jolloin saatiin 45 g raakatuotetta, oikealle kiertävää 6-fluori-spiro-/kromaani-4,4*-imidatsolidiini7-2',5'-dionia, Tämä kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 37 g (62 %) puhdasta d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,41-imidatsoli-diini7“2 ', 5 '-dionia, sp. 241-243°C; + 54,o° (c=l metanolis- sa) .
Analyysi; laskettu c;QHgFN2^3: C, 55,93; H, 3,84; N, 11.86 Saatu; C, 55,59; H, 3,88; N, 11.52.
Alkuperäistä suodosta (B) käsiteltiin sitten 75 ml;11a 10-% kloorivetyhapon vesiliuosta ja saostuneet kiteet kerättiin seuraa-vaksi tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1-6-fluori-spiro-/kro-maani-4,41-imidatsolidiini7~2',5'-dionin 1-brusiinisuola, eristettynä monohydrokloridihydraattina, sp. 172-174°C.
Analyysi; laskettu C^HgF^O-j '^23^26® 4 «HCl^I^O; C, 58,07; H, 5,73; N, 7,97;
Saatu: C, 58,05; H, 5,79; N, 7,98.
Tätä diastereoisomeeriä (sp. 172-174°C) käsiteltiin sitten 1 litralla etyyliasetaattia ja 600 ml;11a 10-% rikkihapon vesiliuosta, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin sen jälkeen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraa-vaksi väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin 41 g raakaa 1-isomee-riä. Tämä kiteytettiin uudelleen 400 ral:sta etanolia, jolloin saatiin 34 g (52 %9 puhdasta l*^6^f luori^spiro/Fromaani·^, 4 ’-imidat- solidiini7-2’,5’-dionia, sp, 241^243°C, /7,725° -54,8° (c=l meta-
D
nolissa), n 62 8 3 8
Analyysi: laskettu C^HgF^Qji C, 55,93; H, 3,84; N, 11,86,
Saatu; C, 55,59; H, 3,89;,N, 11,80,
Esimerkki II
Liuoksen, jonka muodosti 2,52 g (0,01 moolia) dl-6J-fluori-spiro-/imidatsolidiini~4,4 ' ^tiokromaani7**2,5-dionia (sp. 200-202°C) ja 4,3 g (0,01 moolia) 1-brusiinidihydraattia liuotettuna 125 ml: aankiehuvaa etanolia, annettiin jäähtyä hitaasti ja saostuneet kiteet (A) kerättiin seuraavaksi imulla suodattaen ja saatu suodos (3) säilytettiin sen jälkeen. Kiteet (A) kiteytettiin sitten uudelleen kahdesti 100 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 2,1 g puhdasta d-6'-fluori-spiro7Imidatsoliini-4,4'-tiokromaani7-2,5-dionia, eristettynä etanolaattina, sp. 147-149°C.
Analyysi: laskettu ^^9^2^2^^23^6^^4^21^0115 0 ^2,40; H, 5,97; N, 8,09.
Saatu: C, 62,22; H, 6,23; N, 8.06.
Kiteitä ravisteltiin sitten 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja 200 ml:ssa 3N kloorivetyhapon vesiliuosta edellä mainitun diaste-reoisomeerin muuttamiseksi vastaavaksi optiseksi aktiiviseksi hy-dantoiiniksi. Tällä tavalla saatu erotettu orgaaninen kerros otettiin sitten talteen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin seuraavaksi tyhjiössä, jolloin saatiin hienojakoinen kiinteä jäännös. Tämä kiteytettiin uudelleen 20 mljsta etanolia, jolloin saatiin 230 mg (18 %) puhdasta d-6 ’ -f luori-spiro^jimidatsolidiini-4,4 ’ -tiokromaani7-2,5-dio-nia, sp. 224-226°C + 71.8° (c = 1 metanolissa) .
Analyysi: laskettu C^HgFN202S: C, 52,37; H, 3,60; N, 11.11.
Saatu: C, 52,19; H, 3,44; N, 10,94.
Alkuperäinen suodos (B) väkevöitiin sitten tyhjiössä ja saatu kiteinen jäännös kiteytettiin seuraavaksi uudelleen 50 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,6 g puhdasta l-6’-fluori-spiro-/imi-datsolidiini-4,4J-tiokromaani7-!-2,5»'dionia olevia kiteitä, eristettynä etanolaattina, sp, 120^124°C.
Analyysi: laskettu c11HgFN202·ε23Η26Ν2°4.C^OH: C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09.
Saatu: C, 62,21; H, 5,94; N, 8,09.
12 6 2 S 3 8 Tätä diastereoisomeeriä (sp, 120-124°C) ravisteltiin sitten 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja 200 ral:ssa kloorivetyhapon vesi-liuosta, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraavaksi haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös (190 mg) kiteytettiin sitten uudelleen 10 ml;sta etanolia ja lopuksi etyyliasetaat-ti/n-heksaanista, jolloin saatiin 64 mg (5,8 %) puhdasta l,6’-fluo-ri-spiro-/Imidatsolidiini-4,4'-tiokromaani7~2,5-dionia, sp. 223-
n 7 RO
225 C - 73,8 ( c = 1 metanolissa) .
Analyysi: laskettu ci]_H9FN2^2S: C' 52,37; H, 3,60; N, 11,11.
Saatu: C 52,37; H, 3,66; N, 11.00.
Esimerkki III
d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,43 -iraidatsolidiini7*-2,5 ' -dionin ( esimerkin I tuotteen) natriumsuola valmistetaan liuottamalla mainittu yhdiste veteen, joka sisältää ekvivalentin moolimäärän natri-umhydroksidia ja sitten pakastekuivaamalla seos. Tällä tavalla haluttu hydantoiinin alkalimetallisuola saadaan amorfisen jauheen muodossa, joka on veteen helposti liukeneva.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös kalium- ja litiumsuo-lat, samoin kuin d-6'-fluori-spiro-/lmidatsolidiini-4,4,-diokro-maani/-2,5'-dionin ( esimerkin II tuotteen) alkalimetallisuolat.
Esimerkki IV
d-6-fluori-spiro-/imidatsolidiini-4,4'-tiokromaani7-2,5-dionin (esimerkin II tuotteen) kalsiumsuola valmistetaan liuottamalla mainittu yhdiste veteen, joka sisältää ekvivalentin moolimäärän kal-siumhydroksidia ja sitten pakastekuivaamalla seos. Vastaava magne-siumsuola valmistetaan myös tällä tavalla, samoin kuin kaikki muutkin maa-alkalimetallisuolat, sekä d-6'-fluori-spiro-y£romaani-4,4'-imidatsolidiini7-2,,5'-dionin (esimerkin I tuotteen) vastaavat suolat.

Claims (5)

13 6 2 838
1. Kaavan o HN -f jossa Y on happi-· tai rikkiatomi, mukaisen uuden oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoniiniyhdisteen farmaseuttisesti käytettävän isomeerin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli-suolojen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että (1) vastaavan raseemisen tai dl-spiro-hydantoiinin annetaan reagoida vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vasemmalle kiertävää alkaloidia reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa; (2) saatu di- astereoisomeerinen suolapari erotetaan jakokiteytyksellä ja (3) sen jälkeen vähemmän liukeneva suola muutetaan d-spiro-hydanto-iiniyhdisteeksi hapolla ja (4) se muutetaan mahdollisesti alkali-tai maa-alkalimetallisuolaksi,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vasemmalle kiertävä alkaloidi on 1-brusiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktiolle inertti orgaaninen liuotin on alempi alkanoli, jossa on 1-3 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistettu oikealle kiertävä isomeeri on d-6-fluo-ri-spiro-/Jcromaani-4,4 * -imidatsolidiini7~2,5 ' -dioni ,
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistettu oikealle kiertävä isomeeri on d-6'-fluori-spiro-Zimidatsolidiini-4,41-tiokromaani7-2,5-dioni.
FI781613A 1977-05-23 1978-05-22 Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening FI62838C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79958677 1977-05-23
US05/799,586 US4130714A (en) 1977-05-23 1977-05-23 Hydantoin therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI781613A7 FI781613A7 (fi) 1978-11-24
FI62838B FI62838B (fi) 1982-11-30
FI62838C true FI62838C (fi) 1983-03-10

Family

ID=25176274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI781613A FI62838C (fi) 1977-05-23 1978-05-22 Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4130714A (fi)
JP (1) JPS6035350B2 (fi)
AR (1) AR219531A1 (fi)
AT (1) AT357170B (fi)
AU (1) AU499518B1 (fi)
BE (1) BE867248A (fi)
CA (1) CA1088073A (fi)
CH (1) CH631455A5 (fi)
CS (1) CS200550B2 (fi)
DD (1) DD137107A5 (fi)
DE (2) DE2821966C2 (fi)
DK (1) DK147941C (fi)
EG (1) EG13691A (fi)
ES (1) ES470070A1 (fi)
FI (1) FI62838C (fi)
FR (1) FR2392024A1 (fi)
GB (1) GB1572688A (fi)
GR (1) GR68694B (fi)
HK (1) HK53981A (fi)
HU (1) HU177718B (fi)
IE (1) IE47273B1 (fi)
IL (1) IL54754A (fi)
IN (1) IN147854B (fi)
IT (1) IT1096306B (fi)
KE (1) KE3168A (fi)
LU (1) LU79685A1 (fi)
MY (1) MY8200156A (fi)
NL (1) NL7804158A (fi)
NO (1) NO150206C (fi)
NZ (1) NZ187334A (fi)
PH (1) PH13828A (fi)
PL (1) PL110460B1 (fi)
PT (1) PT68071B (fi)
SE (1) SE437375B (fi)
SU (1) SU873885A3 (fi)
YU (1) YU40829B (fi)
ZA (1) ZA782919B (fi)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11608323B2 (en) * 2013-10-07 2023-03-21 Syngenta Participations Ag Herbicidal compounds

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4181728A (en) * 1978-11-16 1980-01-01 Pfizer Inc. Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives
US4181729A (en) * 1979-03-21 1980-01-01 Pfizer Inc. Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives
US4210667A (en) * 1979-04-19 1980-07-01 Pfizer Inc. Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives
IE50332B1 (en) * 1979-11-13 1986-04-02 Ici Ltd 1'-substituted-spiro(imidazolidine-4,3'-indoline)-2,2',5-triones,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof
US4248882A (en) * 1980-02-12 1981-02-03 Pfizer Inc. Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines
US4286098A (en) * 1980-03-28 1981-08-25 Pfizer Inc. Process for the preparation of chiral hydantoins
JPS5745185A (en) * 1980-07-21 1982-03-13 Eisai Co Ltd Hydantoin derivative and its preparation
US4419521A (en) * 1981-11-12 1983-12-06 Pfizer Inc. 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins
JPS58124788A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Eisai Co Ltd 光学活性ヒダントイン誘導体，その製造方法ならびにそれを含有する治療用薬剤
US4464385A (en) * 1982-04-15 1984-08-07 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with hydantoins
US4438272A (en) 1982-04-15 1984-03-20 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones
US4540700A (en) * 1982-04-15 1985-09-10 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones
US4436745A (en) 1982-04-15 1984-03-13 Alcon Laboratories, Inc. Method of inhibiting aldose reductase activity
US4528387A (en) * 1982-11-10 1985-07-09 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4435578A (en) 1982-11-10 1984-03-06 Pfizer Inc. Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4431828A (en) * 1982-11-10 1984-02-14 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil
US4556670A (en) * 1982-12-06 1985-12-03 Pfizer Inc. Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione
US4537892A (en) * 1983-09-14 1985-08-27 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
US5153211A (en) * 1983-09-14 1992-10-06 Alcon Laboratories, Inc. Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase
EP0159143B1 (en) * 1984-03-23 1987-12-16 Pfizer Inc. Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications
US4717725A (en) * 1984-04-11 1988-01-05 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors
US4600717A (en) * 1984-04-11 1986-07-15 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing
JPH06772B2 (ja) * 1984-07-09 1994-01-05 鐘淵化学工業株式会社 ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルを用いる６―フルオロ―４―クロマノンの製造法
WO1986000807A1 (en) * 1984-07-20 1986-02-13 Pfizer Inc. Spiro-imidazolones for treatment of diabetes complications
WO1986001107A1 (en) * 1984-08-14 1986-02-27 Pfizer Inc. Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors, compositions and methods of making
EP0172719B1 (en) * 1984-08-20 1988-09-21 Pfizer Inc. Process for the production as asymmetric hydantoins
US4620019A (en) * 1984-08-23 1986-10-28 Pfizer Inc. S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil
US4609663A (en) * 1984-09-11 1986-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy
US4551542A (en) * 1984-09-26 1985-11-05 Pfizer Inc. Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid
US4966911A (en) * 1984-11-20 1990-10-30 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US5340829A (en) * 1984-11-20 1994-08-23 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
JPS61200991A (ja) * 1985-03-04 1986-09-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
FI870445A0 (fi) 1985-06-14 1987-02-02 Pfizer Mellanprodukt vid framstaellning av asymmetrisk hydantoin.
JPS627654U (fi) * 1985-06-26 1987-01-17
HU206618B (en) * 1986-01-17 1992-12-28 Pfizer Process for producing hydroxyacetic acid derivatives for treating complications of diabetes and pharmaceutical compositions containing them
JPS6357588A (ja) * 1986-08-28 1988-03-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤
AU598366B2 (en) * 1987-03-20 1990-06-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes
US4841079A (en) * 1987-08-07 1989-06-20 Pfizer, Inc. Process for the production of asymmetric hydantoins
US4952694A (en) * 1988-07-27 1990-08-28 Pfizer Inc. Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins
US5006657A (en) * 1988-07-27 1991-04-09 Pfizer Inc. Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins
AU617541B2 (en) * 1988-10-20 1991-11-28 Wyeth Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
EP0536119A4 (en) * 1989-02-10 1993-08-04 Washington Research Foundation Immunoregulatory agents
US4980357A (en) * 1990-03-01 1990-12-25 Pfizer Inc. Azolidinedione derivatives
US5039672A (en) * 1990-04-05 1991-08-13 Pfizer Inc. Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors
US5236945A (en) * 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5206367A (en) * 1992-02-18 1993-04-27 Pfizer Inc. Preparation of optically active spiro-hydantoins
WO1994007867A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-14 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
US5521208A (en) * 1993-07-29 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and methods for the treatment of the metabolically impaired and for improved compliance
AP2003002729A0 (en) * 1997-04-15 2003-06-30 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
GB2355657B (en) * 1999-10-27 2004-07-28 Phytopharm Plc Inhibitors Of Gastric Acid Secretion
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
CA2430309A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
US8158667B2 (en) 2006-08-21 2012-04-17 Kador Peter F Topical treatment of cataracts in dogs
JP2010520913A (ja) 2007-03-12 2010-06-17 サズセ アーペーエス ルイボスの抗糖尿病性抽出物
EP2848252A3 (en) 2007-03-23 2015-06-17 The Board of Regents of the University of Texas System Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
US8785483B2 (en) 2010-12-23 2014-07-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating COPD
WO2019165195A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 Srivastava Satish Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2683718A (en) * 1952-01-11 1954-07-13 Searle & Co Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione
DE1135915B (de) * 1961-06-29 1962-09-06 Asta Werke Ag Chem Fab Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine
CA1088945A (en) * 1976-10-18 1980-11-04 Pfizer Limited Hydantoin derivatives as therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11608323B2 (en) * 2013-10-07 2023-03-21 Syngenta Participations Ag Herbicidal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL54754A (en) 1982-04-30
CA1088073A (en) 1980-10-21
HU177718B (en) 1981-12-28
IT1096306B (it) 1985-08-26
HK53981A (en) 1981-11-13
PL110460B1 (en) 1980-07-31
IL54754A0 (en) 1978-07-31
IT7823672A0 (it) 1978-05-22
ZA782919B (en) 1979-06-27
BE867248A (fr) 1978-11-20
MY8200156A (en) 1982-12-31
JPS53144575A (en) 1978-12-15
YU116978A (en) 1983-02-28
NL7804158A (nl) 1978-11-27
KE3168A (en) 1981-11-06
JPS6035350B2 (ja) 1985-08-14
DD137107A5 (de) 1979-08-15
PH13828A (en) 1980-10-07
SE7803626L (sv) 1978-11-24
FI781613A7 (fi) 1978-11-24
NO150206B (no) 1984-05-28
AR219531A1 (es) 1980-08-29
CS200550B2 (en) 1980-09-15
IE781015L (en) 1978-11-23
IE47273B1 (en) 1984-02-08
FR2392024A1 (fr) 1978-12-22
CH631455A5 (fr) 1982-08-13
SU873885A3 (ru) 1981-10-15
LU79685A1 (fr) 1979-12-06
PT68071A (en) 1978-06-01
DE2858042C2 (de) 1983-11-24
FR2392024B1 (fi) 1981-07-24
DK147941B (da) 1985-01-14
SE437375B (sv) 1985-02-25
EG13691A (en) 1982-12-31
PL206826A1 (pl) 1979-04-23
ATA365378A (de) 1979-11-15
IN147854B (fi) 1980-07-19
FI62838B (fi) 1982-11-30
GB1572688A (en) 1980-07-30
NZ187334A (en) 1984-04-27
DE2821966C2 (de) 1983-06-01
GR68694B (fi) 1982-02-01
NO150206C (no) 1984-09-05
YU40829B (en) 1986-06-30
US4130714A (en) 1978-12-19
DK226778A (da) 1978-11-24
ES470070A1 (es) 1979-01-01
AT357170B (de) 1980-06-25
AU499518B1 (en) 1979-04-26
DK147941C (da) 1985-08-26
DE2821966A1 (de) 1978-11-30
PT68071B (en) 1979-10-26
NO781769L (no) 1978-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62838C (fi) Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening
EP0193415B1 (en) Spiro-3-heteroazolidine compounds and salts thereof, their preparation and pharmaceutical agents thereof
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
EP0264586B1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
EP0017379B1 (en) Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
IE47726B1 (en) Thienohydantoin derivatives
PL94252B1 (en) 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A]
JPS6052157B2 (ja) スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
SU1710558A1 (ru) Замещенные 1Н-имидазолы, про вл ющие антиишемическую активность
FR2543140A1 (fr) Nouveaux acides flavone-carboxyliques-4&#39;, leur methode de preparation et leur application en therapeutique
FR2633619A1 (fr) Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
EP0092386B1 (en) Hydantoin therapeutic agents
KR870000584B1 (ko) 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법
EP0026289B1 (en) Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters, pharmaceutical compositions therefrom and intermediates thereto
EP0168181A1 (en) Cyclic amides
FI77235B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat.
EP0112620B1 (en) 5-(substituted phenyl) hydantoins
US5508280A (en) 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists
FI63579B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4&#39;)imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid
JPH0451527B2 (fi)
KR820001931B1 (ko) 프탈라진-4-일 아세트산 유도체의 제조방법
PL115960B1 (en) Method of manufacture of novel derivatives of phthalazine-4-ylacetic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.