FI62838C - Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening Download PDFInfo
- Publication number
- FI62838C FI62838C FI781613A FI781613A FI62838C FI 62838 C FI62838 C FI 62838C FI 781613 A FI781613 A FI 781613A FI 781613 A FI781613 A FI 781613A FI 62838 C FI62838 C FI 62838C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- spiro
- dione
- fluoro
- isomer
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
fuSr^l [B] (11)^UULUTUSJULKAISU - LJ 1 ; UTLÄGGNINGSSKMFT 62 838 C Patentti oySnne t!.y 10 03 1933
Patent Eoddelat V<-^/ (51) Kv.ik.VcL3 C 07 D 491/107, 495/10 SUOMI—FINLAND CB) — 781613 (22) HkiMfitlaplM—AndJkntnpd»* 22.05.78 ^ ^ (23) Alluipttvt—GHt1(h«tsda{ 22.05.78 (41) TmIIk fulkMcal — MMt efTwcNg 2k. 11 78
Patentti- |· rekisteri hallitila (44) NlhtlvftksIpMon il kmaL}ulk*iain pvm. — o0 ,, Ao
Patent- och ragiateratyralaan # Amakn uckfdodi uti^krMUn pubUcwad ou.xx.o^ ¢32)(33)(31) I’yydatty HJoHwi»--teglrd priorlc* 23.05.77 USA(US) 799586 (71) Pfizer Inc., 235 East ^+2nd Street, Hew York, New York, USA(US) (72) Reinhard Sarges, New London, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uuden farmaseuttisesti käytettävän oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoiiniyhdisteen isomeerin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av den nya farmaceutiskt användbara högerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinförening
Keksinnön kohteena on kaavan N j r° F— jossa Y on happi·?· tai rikkiatomi, mukaisen uuden oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoiiniyhdisteen farmaseuttisesti käytettävän isomeerin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli-suolojen valmistusmenetelmä.
2 ί2?38
Keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat erikoisen arvokkaita tiettyjen sokeritaudista (esim, sokeritaudin harmaa kaihi ja neuropatia) johtuvien kroonisten komplikaatioiden säätelyyn,
Useat tutkijat ovat yrittäneet orgaanisen lääketieteellisen kemian alalla valmistaa uusia ja parempia suun kautta otettavia antidiabeettisia lääkkeitä. Suurimmaksi osaksi näihin yrityksiin on kuulunut erilaisten tähän mennessä uusien ja ei-kaupallisten orgaanisten yhdisteiden synteesi ja testaus, erikoisesti sulfonyyli-ureoiden alueella, pyrkimyksenä määrittää niiden verensokerin (s.o. glukoosi) alentamiskyky, Kuitenkin etsittäessä uudempia ja yhä tehokkaampia antidiabeettisia aineita tiedetään hyvin vähän siitä, miten muut orgaaniset yhdisteet pystyvät estämään tiettyjä sokeritaudin kroonisia komplikaatioita, kuten sokeritaudin harmaakaihia, neu-ropatiaa, retinopatiaa jne, Kuitenkin K. Sestanjet ai., US-patentti-julkaisussa 3 812 383 toteavat, että tietyt aldoosireduktaasi-in-hibiittorit, kuten 1,3-diokso-lH-bents^d,e7-isokinoliini-2(3H)-etikkahappo ja muutamat sen läheiset johdannaiset ovat hyödyllisiä näihin tarkoituksiin, vaikkakin nämä yhdisteet eivät tunnetusti ole sinänsä hypoglykeemisiä. Nämä aldoosireduktaasi-inhibiittorit toimivat kaikki inhiboimalla aldoosireduktaasientsyymin aktiivisuuden, joka ensisijaisesti on vastuussa aldoosien (kuten glukoosi ja galak-toosi) pelkistyksen säätelystä vastaaviksi polyoleiksi (kuten sorbitoli ja galaktitoli) ihmisen elimistössä. Tällä tavalla galaktitolin ei-toivottu kerääntyminen galaktoseemisten potilaiden mykiöön ja sorbitolin kerääntyminen diabeetikkojen mykiöön, ääreishermosyihin ja munuaisiin saadaan estetyksi tai vähennetyksi. Täten nämä yhdisteet ovat arvokkaita aldoosireduktaasi-inhibiittoreita tiettyjen kroonisten diabeettisten komplikaatioiden säätelyssä, mukaan lukien silmään liittyvät, koska on jo alalla tunnettua, että polyolien läsnäolo silmän mykiössä poikkeuksetta johtaa harmaakaihin muodostukseen, mihin liittyy myös mykiön kirkkauden häviäminen.
Tyypillisiä, erittäin tehokkaita keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä ovat d-6^fluorispiro^iiIcromaani-4,4,-imidatsolidiini7-2,5'-dioni ja d-6'-fluorispiro/imidatsolidiini-4,4’-tiokromaani/- 2,5-dioni, Nämä kaksi yhdistettä ovat molemmat erittäin tehokkaita aldoosireduktaasia inhiboivan aktiivisuutensa suhteen sen lisäksi, 3 62353 että ne myös tehokkaasti yähentävät sorbitolipitoisuuksia soke-ritautipotilaiden lonkkahermossa ja mykiössä ja galaktitolipitoisuuksia galaktoseemisten potilaiden mykiössä,
Keksinnön mukaiselle jmenetelmälle on tunnusomaista, että (1) vastaavan raseemisen tai dl-spiro-hydantoiinin annetaan reagoida vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vasemmalle kiertävää alkaloidia reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa;(2) saatu diastereoisomeerinen suolapari erotetaan jakokiteytyksellä ja (3) sen jälkeen vähemmän liukeneva suola muutetaan d-spiro-hydanto-iiniyhdisteeksi hapolla ja (4) se muutetaan mahdollisesti alkali-tai maa-alkalimetallisuolaksi,
Menetelmän ensimmäinen vaihe suoritetaan edullisesti alemmassa alkanoliliuottimessa, joka sisältää yhdestä kolmeen hiiliatomia, käyttäen 1-brusiinia rasemaatin hajoitukseen. Käytännössä on yleensä edullista käyttää ekvimolaarisia määriä raseemista yhdistettä ja jakavaa ainetta kustannusten minimoimiseksi ja tuotteen puhtauden maksimoimiseksi, mutta pientä alkaloidiylimäärää voidaan käyttää vaikuttamatta näkyvästi suolanmuodostusvaiheen tulokseen tai lopputuotteen luonteeseen, Reaktioaika ei ole kriittinen, ja se riippuu lähtöaineiden luonteesta, niiden konsentraatiosta liuoksessa ja käytetyistä lämpötiloista. Suolanmuodostusvaiheen päättyessä haluttu diastereoisomeeri tavallisesti erotetaan seoksesta jakokiteytyksellä ja tämä vaatii yleensä noin 2-24 tunnin pituisen ajan kiteytyslämpötila-alueella noin - 20°C - noin 60°C, Diastereoisomeeri puhdistetaan sitten edelleen uudelleenkiteytyksen avulla, edullisesti käyttäen saman tyyppistä alkanoliliuotinta, kuin aikaisemmin suolanmuodostusvaiheessa, kunnes saavutetaan täysi optinen puhtaus, so, diastereoisomeerin sulamispiste ja optinen kierto pysyvät vakiona.
Näin saadut alkaloidisuolat muutetaan halutuiksi optisesti aktiivisiksi hydantoiineiksi hapon avulla ja edullisesti käyttämällä happohydrolyysin vakiomenetelmiä. Esimerkiksi suolaa voidaan käsitellä vesiväliaineessa mineraalihapolla, kuten rikkihapolla, kloo-rivetyhapolla, bromivetyhapolla tai jodivetyhapolla tai orgaanisella hapolla, kuten alemmalla alkaanikarboksyylihapolla, kuten etik-kahapolla tai halogenoidulla alemmalla alkaanikarboksyylihapolla, 4 62338 kuten /^-klooripropionihapolla tai trikloorietikkahapolla, Edullisesti käytetään laimeata hapon vesiliuosta sellaisenaan ja rikkihappo ja kloorivetyhappo ovat edulliset happokombinentit. Hydro-lyysivaiheen helpottamiseksi käytetään edullisesti sopivaa veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, kuten alempaa alkyylialkaa-nikarboksyylihappoesteriä, kuten etyyliasetaattia, edellä mainitun laimean happaman vesiliuoksen yhteydessä, jolloin haluttu optisesti aktiivinen spirohydantoiiniyhdiste (so. oikealle kiertävä isomeeri) mukavasti uutetaan orgaaniseen kerrokseen, ja sen jälkeen se eristetään tavallisilla tavoilla.
Lähtöaineina käytetyt dl-spiro-hydantoiiniyhdisteet tämän keksinnön mukaisessa rasemaatin jakamismenetelmässä on kaikki helposti syntetisoitavissa ensin kondensoimalla sopiva karbonyyliren-gasyhdiste, kuten vastaava 4-kromanoni tai tiokroman-4-oni, joilla on kaava rt)3 jossa Y on kuten edellä on määritelty, alkalimetallisyanidin (esim, natriumsyanidi tai kaliumsyanidi) ja ammoniumkarbonaatin kanssa halutun lopullisen rakennekaavaltaan edellä esitetyn spiro-hydantoiinituotteen (so. raseeminen yhdiste) muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti reaktiolle inertin polaarisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, johon sekä reagoivat aineet, että reagenssit molemmat sekoittuvat. Edullisia orgaanisia liuottimia ovat sykliset eetterit, kuten dioksaani ja tetrahydrofuraani, alemmat alkyleeniglykolit, kuten etyleeniglykoli ja trimetyleeni-glykoli, veteen sekoittuvat alemmat alkanolit, kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli, samoin kuin N,N-di(alempi alkyyli) alemmat alkanoamidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliformamidi ja Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, jne. Yleensä reaktio suoritetaan lämpötilassa, joka on alueella noin 20°C - noin 120°C noin kahden tunnin - noin neljän päivän aikana. Vaikka reaktiossa käytetyn reagoivan aineen ja reagenssien määrä voi vaihdella jossakin määrin, on edul- 5 62838 lista käyttää yähintään pientä mooliylimäärää alkalimetallisyani-direagenssia verrattuna karbonyylirengasyhdistelähtöaineeseen mak-simisaannon aikaansaamiseksi. Reaktion päättyessä haluttu tuote eristetään helposti tavallisella tavalla esim, ensin laimentamalla reaktioseos vedellä (tarvittaessa kiehuvalla) ja jäähdyttämällä saatu vesiliuos huoneen lämpötilaan, jota seuraa happamaksi tekeminen, jolloin saadaan haluttu dl-spiro-hydantoiiniyhdiste helposti talteen otettavan sakan muodossa.
Edellä mainittujen dl-spiro-hydantoiiniyhdisteiden valmistamiseksi tarvittavat lähtöaineet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä, jotka alan asiantuntija voi helposti syntetisoida lähtemällä tavallisista kemiallisista reagensseista ja käyttämällä tavanomaisia orgaanisen synteesin menetelmiä. Esimerkiksi 6-fluori-tiokroman-4-oni on tunnettu yhdiste, kun taas 6-fluori-4-kromanoni saadaan helposti kondensoimalla Py- (p-fluorifenoksi)-propionihapon läsnäollessa. Jälkimmäinen orgaaninen happo, jota tässä yhteydessä käytetään lähtöaineena, on johdettu kaupallisesti saatavasta yhdisteestä.
Kemialliset emäkset, joita tässä keksinnössä käytetään rea-gensseina edellä mainittuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä emässuo-loja valmistettaessa, ovat sellaisia, jotka muodostavat myrkyttömiä suoloja tässä kuvattujen happamien oikealle kiertävien spiro-hydantoiiniyhdisteiden kanssa, kuten esimerkiksi d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,4'-imidatsolidiini7-2',5'-dionin kanssa.
Esimerkkeihin tällaisten emässuolojen myrkyttömistä kationeista kuuluvat natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumkationit, jne. Nämä suolat voidaan helposti valmistaa yksinkertaisesti käsittelemällä mainittuja d^spiro-hydantoiiniyhdisteitä halutun farmakologisesti hyväksyttävän kationin vesiliuoksella, ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti ne voidaan myös valmistaa sekoittamalla mainittujen happamien yhdisteiden alempialkanoliliuokset ja halutut alkali-metallialkoksidit yhteen ja sitten haihduttamalla saatu liuos kuiviin samalla tavalla kuin aikaisemmin. Kummassakin tapauksessa täytyy käyttää stökiometrisiä määriä reagensseja, jotta reaktio ete-nisi loppuun ja saataisiin lopputuotteen maksimisaanto, 6 *2838
Keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden on yllättäen havaittu olevan huomattavasti tehokkaampia spesifisesti so-keritautilääkkeinä kuin vastaavien dl^ ja 2-yhdisteiden, joista ne on johdettu, huolimatta siitä,, että samojen dl-, d- ja 1-muotojen on kaikkien havaittu olevan käytännöllisesti katsoen yhtä tehokkaita kouristuslääkkeinä. Tästä johtuen esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on se ainutlaatuinen etu, että saman vaikutuksen saavuttamiseksi kroonista sokeritautia sairastavalla potilaalla näitä yhdisteitä tarvitaan pienempi annos kuin normaalisti vastaavia dl-yhdisteitä. Samalla ei-toivottu tai ei-välttämätön kouristuslää-kevaikutus vähenee.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet dl-ja 1-muotoihin verrattuna ilmenevät seuraavista terapeuttisista vertailukokeista ,
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky estää kroonisia sokeritautikomplikaatioita määritetään seuraavilla kokeilla : (1) määritetään niiden kyky ehkäistä eristetyn aldoosireduktaasin entsyymiaktiivisuus; (2) määritetään niiden kyky estää tai vähentää sorbitolin kerääntyminen akuutisti streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon; (3) määritetään niiden kyky palauttaa kroonisesti streptotsotosiinilla käsiteltyjen sokeritautisten rottien lonkkahermossa ja my-kiössä ja kohonneet sorbitolipitoisuudet normaalille tasolle; (4) määritellään niiden kyky ehkäistä galaktitolin muodostuminen akuutisti galaktoseemisten rottien mykiöön, ja (5) määritetään niiden kyky pitkittää kaihin muodostumista kroonisesti galaktoseemisissä rotissa ja niiden kyky vähentää mykiön samentumisen voimakkuutta.
Valmistusten B ja C ja esimerkkien I-II mukaisten spiro-hydantoiiniyhdisteiden kyky vähentää tai estää aldoosireduktaasi-entsyymin aktiivisuus testattiin S.Hayman et ai,- menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Biologocal Chemistryf Voi. 240 s, 877 (1965) ja jota on modifioitu K.Sestanjin et ai., esittämällä tavalla (US^patenttijulkaisu 3 821 383), Kussakin kokeessa käytetty substraatti oli osittain puhdistettu vasikan my-kiöstä saatu aldoosireduktaasientsyymi. Kullakin yhdisteellä saa- 7 62838 dut tulokset on ilmoitettu alla entsyymiaktiivisuuden prosentuaalisena inhiboitumisena testatuilla pitoisuuksilla;
Prosentuaalinen inhiboituminen (%)
Yhdiste , n 1. , n 5.. . « 6„ ,« 7..
lQ-äVI 10- M 10" M 10- M
dl-yhdiste valmistuksesta B 85 58 52 3 d-isomeeri esimerkistä I 100 100 98 39 1-isomeeri esimerkistä I 88 63 23 -4 dl-yhdiste valmistuksesta C 81 77 66 38 d-isomeeri esimerkistä II 89 80 76 74 1-isomeeri esimerkistä II 87 65 11 10
Seuraavien spiro-hydantoiiniyhdisteiden valmistuksista B ja C ja esimerkeistä I ja II kyky vähentää tai estää sorbitolin kerääntymistä streptotsotosiinilla käsiteltyjen (so. sokeritautisten) rottien lonkkahermoon testattiin käyttäen menetelmää, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 821 383. Tässä kokeessa lonkkahermoon kerääntynyt sorbitolin määrä mitattiin 27 tuntia sokeritaudin aiheuttamisen jälkeen. Yhdisteet annettiin koe-eläimille suun kautta 4,8 ja 24 tuntia streptotsotosiinin antamisen jälkeen. Tällä tavalla saadut tulokset on esitetty alla tutkitun yhdisteen aiheuttamana prosentuaalisena inhiboitumisena (%) verrattuna tapaukseen, jossa ei annettu mitään yhdistettä (so. käsittelemätön e-läin, jolloin sorbitolipatoisuudet tavallisesti nousevat arvosta noin 50-100 mM/g kudosta niin korkealle kuin arvoon 400 mM/g kudosta 27 tunnin koejakson aikana):
Prosentuaalinen inhiboituminen (%)
Yhdiste 0,25 0,75 1,5 2,5 5,0 mg/kg dl-yhdiste valmistuksesta B 19 45 72 d-isomeeri esimerkistä I 47 78 - 1-isomeeri esimerkistä I - 19 6 22 dl-yhdiste valmistuksesta C 13 45 74 d-isomeeri esimerkistä II - 55 - - 3 62838
Esimerkiksi d^6^f luorir^piroZJTromaani-4,4 ' -simidatsolidii-ni7'2J,5’-dionin, tyypillisen ja edullisen esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen, on todettu johdonmukaisesti ehkäisevän sorbitolin muodostumista sokeritautisissa rotissa annettaessa yhdistettä suun kautta annoksien ollessa alueella 0,25 mg/kg - 5,0 mg/kg osoittamatta mitään oleellisia merkkejä myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Muut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet antavat myös samanlaisia tuloksia. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa joko suun kautta tai parenteraalisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevaa keksintöä:
Valmistus A
Seosta, jonka muodosti 3,5 g (0,019 moolia) fo-(p-fluori-fenoksi)-propionihappoa (Finger et ai., Journal of the American Chemical Society, Voi. 81, s, 94 (1959) ja 40 g polyfosforihappoa, kuumennettiin höyryhauteella kymmenen minuutin ajan ja se kaadettiin sitten 300 ml:aan jäävettä. Saatu vesipitoinen seos uutettiin seuraavaksi kolme kertaa etyyliasetaatilla, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin seuraavaksi laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, minkä jälkeen ne kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2,93 g (93 %) puhdasta 6-fluori-4-kromanonia, sp. 114-116°C.
Analyysi: Laskettu CgH^FO^.O^S 1^0: C, 63, 34; H, 4,43.
Saatu: C, 63,24j H, 4,15,
Valmistus B
l '1 1 * '
Seosta, jonka muodosti 397 g (2,39 moolia) 6-fluori-4-kro-manonia (valmistus kuvattu valmistuksessa A), 233 g (3,58 moolia) kaliumsyanidia ja 917 g (9,56 moolia) jauhemaista ammoniumkarbo-naattia 3000 mljssa 50-% etanolin vesiliuosta, kuumennettiin 65°C: ssa noin 63 tunnin ajan, Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan [ ^ 25°C), laimennettiin 2000 ml:lla vettä ja sen jälkeen se tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapolla. Näin saadut vaalean keltaiset kiteet otettiin seuraavaksi talteen imulla suo- 6 2 8 3 3 dattaen, pestiin hyyin vedellä ja liuotettiin sen jälkeen 2N natriumhydroksidin vesiliuokseen. Jälkimmäinen liuos uutettiin kolme kertaa 1000 ml;11a etyyliasetaattia, minkä jälkeen emäksinen faasi tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapolla, jolloin saatiin vaalean keltaisia kiteitä , jotka pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoon. Tuote kiteytettiin uudelleen kiehuvasta metanolista (alkuperäinen 9 litran tilavuus pieneni 5 litraan) , jolloin saatiin 276 g puhdasta dl-6-fluori-spiro/kromaani-4,4'-imidatsolidiini7-21,5'-dionia (sp, 239-241°C) (44 %:in saannolla) . Toinen kidesaanto (82 g) suodoksesta lisäsi puhtaan aineen saantoa 64 %:iin.
Valmistus C
Valmistuksessa B kuvattu menettely toistettiin, paitsi, että 191 g (1,05 moolia)6-fluoritiokroman-4-onia (Chemical Abstracts, Voi. 70 s, 47335x (1969)), 102 g (1,57 moolia) kaliumsyanidia ja 391 g (4,08 moolia) jauhemaista ammoniumkarbonaattia saatettiin reagoimaan 1000 ml:ssa 50-%;n etanolin vesiliuosta 65°C:ssa (käyttäen öljyhaudetta) noin 66 tunnin pituisen ajan. Sitten reaktio-seos kaadettiin 1500 ml:aan vettä ja sitä keitettiin 15 minuutin ajan ylimääräisen ammoniumkarbonaatin hävittämiseksi. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja työskentelyä jatkettiin samalla tavalla kuin on kuvattu vastaavalle seokselle valmistuksessa B.
Tällä tavalla saatiin 224 g (85%) puhdasta dl-6'-fluori-spiroZ~ imidatsolidiini-4,41-tiokromaani7-2,5-dionia (sp. 200-202°C) tarvitsematta uudelleenkiteytystä.
Esimerkki I
Liuoksen, jonka muodosti 120 g (0,508 moolia) dl-6-fluori-spiro-/kromaani-4,4J-imidatsolidiini7^21,5’-dionia (sp, 239-241°C) ja 237 ja (0,508 moolia 1-brusiinitetrahydraattia liuotettuna 1,8 litraan kiehuvaa etanolia, annettiin jäähtyä hitaasti, ja saostuneet kiteet (A) kerättiin seuraavaksi imulla suodattaen ja saatu suodos (B) säilytettiin. Kiteet (A) olivat d-6-fluori-spiro/Kromaa-ni-4,41-iraidatsolidiini7-2’,5'-dionia, etanolaattina eristettynä, sp. 114-118^0 (haj,) etanolista uudelleen kiteyttynä.
10 62838
Analyysi; laskettu CuH9FN2°3 *C23H26N2°4 „C2H,.OH; C, 63,88; H, 6,12; N, 8,28,
Saatu; C, 63,60; H, 6,07; N, 8,22
Yllä mainitut kiteet (A) kiteytettiin uudelleen etanolista (1,5 litraa), minkä jälkeen tätä diastereoisomeeriä käsiteltiin 1,0 litralla etyyliasetaattia ja 1,0 litralla IN kloorivetyhapon vesiliuosta, Erotettu orgaaninen kerros otettiin talteen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraa-vaksi väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin sitten 1,0 litrasta etanolia, jolloin saatiin 45 g raakatuotetta, oikealle kiertävää 6-fluori-spiro-/kromaani-4,4*-imidatsolidiini7-2',5'-dionia, Tämä kiteytettiin uudelleen 300 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 37 g (62 %) puhdasta d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,41-imidatsoli-diini7“2 ', 5 '-dionia, sp. 241-243°C; + 54,o° (c=l metanolis- sa) .
Analyysi; laskettu c;QHgFN2^3: C, 55,93; H, 3,84; N, 11.86 Saatu; C, 55,59; H, 3,88; N, 11.52.
Alkuperäistä suodosta (B) käsiteltiin sitten 75 ml;11a 10-% kloorivetyhapon vesiliuosta ja saostuneet kiteet kerättiin seuraa-vaksi tavallisella tavalla, jolloin saatiin 1-6-fluori-spiro-/kro-maani-4,41-imidatsolidiini7~2',5'-dionin 1-brusiinisuola, eristettynä monohydrokloridihydraattina, sp. 172-174°C.
Analyysi; laskettu C^HgF^O-j '^23^26® 4 «HCl^I^O; C, 58,07; H, 5,73; N, 7,97;
Saatu: C, 58,05; H, 5,79; N, 7,98.
Tätä diastereoisomeeriä (sp. 172-174°C) käsiteltiin sitten 1 litralla etyyliasetaattia ja 600 ml;11a 10-% rikkihapon vesiliuosta, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin sen jälkeen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraa-vaksi väkevöitiin tyhjiössä, jolloin saatiin 41 g raakaa 1-isomee-riä. Tämä kiteytettiin uudelleen 400 ral:sta etanolia, jolloin saatiin 34 g (52 %9 puhdasta l*^6^f luori^spiro/Fromaani·^, 4 ’-imidat- solidiini7-2’,5’-dionia, sp, 241^243°C, /7,725° -54,8° (c=l meta-
D
nolissa), n 62 8 3 8
Analyysi: laskettu C^HgF^Qji C, 55,93; H, 3,84; N, 11,86,
Saatu; C, 55,59; H, 3,89;,N, 11,80,
Esimerkki II
Liuoksen, jonka muodosti 2,52 g (0,01 moolia) dl-6J-fluori-spiro-/imidatsolidiini~4,4 ' ^tiokromaani7**2,5-dionia (sp. 200-202°C) ja 4,3 g (0,01 moolia) 1-brusiinidihydraattia liuotettuna 125 ml: aankiehuvaa etanolia, annettiin jäähtyä hitaasti ja saostuneet kiteet (A) kerättiin seuraavaksi imulla suodattaen ja saatu suodos (3) säilytettiin sen jälkeen. Kiteet (A) kiteytettiin sitten uudelleen kahdesti 100 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 2,1 g puhdasta d-6'-fluori-spiro7Imidatsoliini-4,4'-tiokromaani7-2,5-dionia, eristettynä etanolaattina, sp. 147-149°C.
Analyysi: laskettu ^^9^2^2^^23^6^^4^21^0115 0 ^2,40; H, 5,97; N, 8,09.
Saatu: C, 62,22; H, 6,23; N, 8.06.
Kiteitä ravisteltiin sitten 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja 200 ml:ssa 3N kloorivetyhapon vesiliuosta edellä mainitun diaste-reoisomeerin muuttamiseksi vastaavaksi optiseksi aktiiviseksi hy-dantoiiniksi. Tällä tavalla saatu erotettu orgaaninen kerros otettiin sitten talteen, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja saatu suodos väkevöitiin seuraavaksi tyhjiössä, jolloin saatiin hienojakoinen kiinteä jäännös. Tämä kiteytettiin uudelleen 20 mljsta etanolia, jolloin saatiin 230 mg (18 %) puhdasta d-6 ’ -f luori-spiro^jimidatsolidiini-4,4 ’ -tiokromaani7-2,5-dio-nia, sp. 224-226°C + 71.8° (c = 1 metanolissa) .
Analyysi: laskettu C^HgFN202S: C, 52,37; H, 3,60; N, 11.11.
Saatu: C, 52,19; H, 3,44; N, 10,94.
Alkuperäinen suodos (B) väkevöitiin sitten tyhjiössä ja saatu kiteinen jäännös kiteytettiin seuraavaksi uudelleen 50 ml:sta etanolia, jolloin saatiin 1,6 g puhdasta l-6’-fluori-spiro-/imi-datsolidiini-4,4J-tiokromaani7-!-2,5»'dionia olevia kiteitä, eristettynä etanolaattina, sp, 120^124°C.
Analyysi: laskettu c11HgFN202·ε23Η26Ν2°4.C^OH: C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09.
Saatu: C, 62,21; H, 5,94; N, 8,09.
12 6 2 S 3 8 Tätä diastereoisomeeriä (sp, 120-124°C) ravisteltiin sitten 100 ml:ssa etyyliasetaattia ja 200 ral:ssa kloorivetyhapon vesi-liuosta, ja saatu orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja seuraavaksi haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös (190 mg) kiteytettiin sitten uudelleen 10 ml;sta etanolia ja lopuksi etyyliasetaat-ti/n-heksaanista, jolloin saatiin 64 mg (5,8 %) puhdasta l,6’-fluo-ri-spiro-/Imidatsolidiini-4,4'-tiokromaani7~2,5-dionia, sp. 223-
n 7 RO
225 C - 73,8 ( c = 1 metanolissa) .
Analyysi: laskettu ci]_H9FN2^2S: C' 52,37; H, 3,60; N, 11,11.
Saatu: C 52,37; H, 3,66; N, 11.00.
Esimerkki III
d-6-fluori-spiro-/kromaani-4,43 -iraidatsolidiini7*-2,5 ' -dionin ( esimerkin I tuotteen) natriumsuola valmistetaan liuottamalla mainittu yhdiste veteen, joka sisältää ekvivalentin moolimäärän natri-umhydroksidia ja sitten pakastekuivaamalla seos. Tällä tavalla haluttu hydantoiinin alkalimetallisuola saadaan amorfisen jauheen muodossa, joka on veteen helposti liukeneva.
Vastaavalla tavalla valmistetaan myös kalium- ja litiumsuo-lat, samoin kuin d-6'-fluori-spiro-/lmidatsolidiini-4,4,-diokro-maani/-2,5'-dionin ( esimerkin II tuotteen) alkalimetallisuolat.
Esimerkki IV
d-6-fluori-spiro-/imidatsolidiini-4,4'-tiokromaani7-2,5-dionin (esimerkin II tuotteen) kalsiumsuola valmistetaan liuottamalla mainittu yhdiste veteen, joka sisältää ekvivalentin moolimäärän kal-siumhydroksidia ja sitten pakastekuivaamalla seos. Vastaava magne-siumsuola valmistetaan myös tällä tavalla, samoin kuin kaikki muutkin maa-alkalimetallisuolat, sekä d-6'-fluori-spiro-y£romaani-4,4'-imidatsolidiini7-2,,5'-dionin (esimerkin I tuotteen) vastaavat suolat.
Claims (5)
1. Kaavan o HN -f jossa Y on happi-· tai rikkiatomi, mukaisen uuden oikealle kiertävän asymmetrisen spiro-hydantoniiniyhdisteen farmaseuttisesti käytettävän isomeerin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien metalli-suolojen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että (1) vastaavan raseemisen tai dl-spiro-hydantoiinin annetaan reagoida vähintään ekvimolaarisen määrän kanssa vasemmalle kiertävää alkaloidia reaktiolle inertissä orgaanisessa liuottimessa; (2) saatu di- astereoisomeerinen suolapari erotetaan jakokiteytyksellä ja (3) sen jälkeen vähemmän liukeneva suola muutetaan d-spiro-hydanto-iiniyhdisteeksi hapolla ja (4) se muutetaan mahdollisesti alkali-tai maa-alkalimetallisuolaksi,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vasemmalle kiertävä alkaloidi on 1-brusiini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktiolle inertti orgaaninen liuotin on alempi alkanoli, jossa on 1-3 hiiliatomia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistettu oikealle kiertävä isomeeri on d-6-fluo-ri-spiro-/Jcromaani-4,4 * -imidatsolidiini7~2,5 ' -dioni ,
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistettu oikealle kiertävä isomeeri on d-6'-fluori-spiro-Zimidatsolidiini-4,41-tiokromaani7-2,5-dioni.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/799,586 US4130714A (en) | 1977-05-23 | 1977-05-23 | Hydantoin therapeutic agents |
| US79958677 | 1977-05-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781613A FI781613A (fi) | 1978-11-24 |
| FI62838B FI62838B (fi) | 1982-11-30 |
| FI62838C true FI62838C (fi) | 1983-03-10 |
Family
ID=25176274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781613A FI62838C (fi) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130714A (fi) |
| JP (1) | JPS6035350B2 (fi) |
| AR (1) | AR219531A1 (fi) |
| AT (1) | AT357170B (fi) |
| AU (1) | AU499518B1 (fi) |
| BE (1) | BE867248A (fi) |
| CA (1) | CA1088073A (fi) |
| CH (1) | CH631455A5 (fi) |
| CS (1) | CS200550B2 (fi) |
| DD (1) | DD137107A5 (fi) |
| DE (2) | DE2821966C2 (fi) |
| DK (1) | DK147941C (fi) |
| EG (1) | EG13691A (fi) |
| ES (1) | ES470070A1 (fi) |
| FI (1) | FI62838C (fi) |
| FR (1) | FR2392024A1 (fi) |
| GB (1) | GB1572688A (fi) |
| GR (1) | GR68694B (fi) |
| HK (1) | HK53981A (fi) |
| HU (1) | HU177718B (fi) |
| IE (1) | IE47273B1 (fi) |
| IL (1) | IL54754A (fi) |
| IN (1) | IN147854B (fi) |
| IT (1) | IT1096306B (fi) |
| KE (1) | KE3168A (fi) |
| LU (1) | LU79685A1 (fi) |
| MY (1) | MY8200156A (fi) |
| NL (1) | NL7804158A (fi) |
| NO (1) | NO150206C (fi) |
| NZ (1) | NZ187334A (fi) |
| PH (1) | PH13828A (fi) |
| PL (1) | PL110460B1 (fi) |
| PT (1) | PT68071B (fi) |
| SE (1) | SE437375B (fi) |
| SU (1) | SU873885A3 (fi) |
| YU (1) | YU40829B (fi) |
| ZA (1) | ZA782919B (fi) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11608323B2 (en) * | 2013-10-07 | 2023-03-21 | Syngenta Participations Ag | Herbicidal compounds |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4210667A (en) * | 1979-04-19 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives |
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| US4419521A (en) * | 1981-11-12 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins |
| JPS58124788A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Eisai Co Ltd | 光学活性ヒダントイン誘導体，その製造方法ならびにそれを含有する治療用薬剤 |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| US4431828A (en) * | 1982-11-10 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
| US4528387A (en) * | 1982-11-10 | 1985-07-09 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4556670A (en) * | 1982-12-06 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications |
| US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
| US5153211A (en) * | 1983-09-14 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| US4537892A (en) * | 1983-09-14 | 1985-08-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| EP0159143B1 (en) * | 1984-03-23 | 1987-12-16 | Pfizer Inc. | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications |
| US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
| US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
| JPH06772B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1994-01-05 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルを用いる６―フルオロ―４―クロマノンの製造法 |
| US4680306A (en) * | 1984-07-20 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications |
| US4656169A (en) * | 1984-08-14 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors and compositions |
| ATE37371T1 (de) * | 1984-08-20 | 1988-10-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine. |
| US4620019A (en) * | 1984-08-23 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| WO1986007353A1 (en) | 1985-06-14 | 1986-12-18 | Pfizer Inc. | Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin |
| JPS627654U (fi) * | 1985-06-26 | 1987-01-17 | ||
| WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| JPS6357588A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| AU598366B2 (en) * | 1987-03-20 | 1990-06-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US4952694A (en) * | 1988-07-27 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
| US5006657A (en) * | 1988-07-27 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins |
| AU617541B2 (en) * | 1988-10-20 | 1991-11-28 | Wyeth | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| EP0536119A4 (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-04 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US4980357A (en) * | 1990-03-01 | 1990-12-25 | Pfizer Inc. | Azolidinedione derivatives |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
| US5236945A (en) * | 1990-06-11 | 1993-08-17 | Pfizer Inc. | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
| AU683620B2 (en) * | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| US5521208A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions and methods for the treatment of the metabolically impaired and for improved compliance |
| WO1998046243A2 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| EP1337272A2 (en) | 2000-11-30 | 2003-08-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| US20110092566A1 (en) * | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
| US8158667B2 (en) | 2006-08-21 | 2012-04-17 | Kador Peter F | Topical treatment of cataracts in dogs |
| ES2371393T3 (es) | 2007-03-12 | 2011-12-30 | Zadec Aps | Extracto antidiabético de rooibos. |
| EP2848252A3 (en) | 2007-03-23 | 2015-06-17 | The Board of Regents of the University of Texas System | Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis |
| US20090270490A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibition |
| CA2822672C (en) | 2010-12-23 | 2018-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating copd |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| DE1135915B (de) * | 1961-06-29 | 1962-09-06 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
-
1977
- 1977-05-23 US US05/799,586 patent/US4130714A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803626A patent/SE437375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-15 IN IN272/DEL/78A patent/IN147854B/en unknown
- 1978-04-19 PH PH21026A patent/PH13828A/en unknown
- 1978-04-19 NL NL7804158A patent/NL7804158A/xx active Search and Examination
- 1978-05-11 CS CS783021A patent/CS200550B2/cs unknown
- 1978-05-13 JP JP53057064A patent/JPS6035350B2/ja not_active Expired
- 1978-05-16 YU YU1169/78A patent/YU40829B/xx unknown
- 1978-05-16 PL PL1978206826A patent/PL110460B1/pl unknown
- 1978-05-17 SU SU782616255A patent/SU873885A3/ru active
- 1978-05-17 HU HU78PI625A patent/HU177718B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-05-18 DD DD78205450A patent/DD137107A5/xx unknown
- 1978-05-18 GB GB20352/78A patent/GB1572688A/en not_active Expired
- 1978-05-18 AR AR272227A patent/AR219531A1/es active
- 1978-05-19 DE DE2821966A patent/DE2821966C2/de not_active Expired
- 1978-05-19 DE DE2858042A patent/DE2858042C2/de not_active Expired
- 1978-05-19 AT AT365378A patent/AT357170B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 CA CA303,740A patent/CA1088073A/en not_active Expired
- 1978-05-19 BE BE187841A patent/BE867248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-20 EG EG320/78A patent/EG13691A/xx active
- 1978-05-20 GR GR56282A patent/GR68694B/el unknown
- 1978-05-22 CH CH552778A patent/CH631455A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 NZ NZ187334A patent/NZ187334A/en unknown
- 1978-05-22 DK DK226778A patent/DK147941C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 LU LU79685A patent/LU79685A1/xx unknown
- 1978-05-22 IE IE1015/78A patent/IE47273B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IT IT23672/78A patent/IT1096306B/it active
- 1978-05-22 IL IL54754A patent/IL54754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 PT PT68071A patent/PT68071B/pt unknown
- 1978-05-22 FI FI781613A patent/FI62838C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AU AU36328/78A patent/AU499518B1/en not_active Expired
- 1978-05-22 ES ES470070A patent/ES470070A1/es not_active Expired
- 1978-05-22 ZA ZA00782919A patent/ZA782919B/xx unknown
- 1978-05-22 NO NO781769A patent/NO150206C/no unknown
- 1978-05-22 FR FR7815032A patent/FR2392024A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-15 KE KE3168A patent/KE3168A/xx unknown
- 1981-11-05 HK HK539/81A patent/HK53981A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY156/82A patent/MY8200156A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11608323B2 (en) * | 2013-10-07 | 2023-03-21 | Syngenta Participations Ag | Herbicidal compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62838C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den nya farmaceutiskt anvaendbara hoegerroterande isomeren av en asymmetriskt spiro-hydantoinfoerening | |
| EP0193415B1 (en) | Spiro-3-heteroazolidine compounds and salts thereof, their preparation and pharmaceutical agents thereof | |
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
| EP0017379B1 (en) | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| IE47726B1 (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| PL94252B1 (en) | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids[US3984465A] | |
| JPS6052157B2 (ja) | スピロ−多環式イミダゾリジンジオン誘導体 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| SU1710558A1 (ru) | Замещенные 1Н-имидазолы, про вл ющие антиишемическую активность | |
| FR2633619A1 (fr) | Nouveau sel de strontium, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| FR2552433A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,3,4-thiadiazole, procede pour leur preparation et leur utilisation comme agents anti-ulcere | |
| US4177282A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| EP0092386B1 (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| KR870000584B1 (ko) | 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법 | |
| EP0026289B1 (en) | Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters, pharmaceutical compositions therefrom and intermediates thereto | |
| EP0168181A1 (en) | Cyclic amides | |
| EP0112620B1 (en) | 5-(substituted phenyl) hydantoins | |
| FI77235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
| KR820001306B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| FI63579B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar spiro-benso(b)tiofen(3,4')imidazolidin-2,5-dion-1,1-dioxid | |
| WO1999051577A1 (de) | (s)-2-(biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1h-indolyl)-propionsäurederivate als matrix-metalloproteinasehemmer | |
| PL115960B1 (en) | Method of manufacture of novel derivatives of phthalazine-4-ylacetic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |