WO1999051577A1 - (s)-2-(biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1h-indolyl)-propionsäurederivate als matrix-metalloproteinasehemmer - Google Patents

(s)-2-(biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1h-indolyl)-propionsäurederivate als matrix-metalloproteinasehemmer Download PDF

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WO1999051577A1
WO1999051577A1 PCT/EP1999/001730 EP9901730W WO9951577A1 WO 1999051577 A1 WO1999051577 A1 WO 1999051577A1 EP 9901730 W EP9901730 W EP 9901730W WO 9951577 A1 WO9951577 A1 WO 9951577A1
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WO
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formula
compound
propionic acid
sulfonylamino
enantiomer
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Application number
PCT/EP1999/001730
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English (en)
French (fr)
Inventor
Manfred Schudok
Wilfried Schwab
Werner Thorwart
Burkhard Haase
Klaus-Ulrich Weithmann
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Definitions

  • the invention relates to new (S) - (biphenyl-4-sulfonylamino) -3- (1 H-indol-3-yl) propionic acids, processes for their preparation and use thereof as medicaments.
  • Special arylsulfonaminocarboxylic acids serve as intermediates for the preparation of thrombin inhibitors (EP 0 468 231).
  • the effect of sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors is also described in application EP 0 757 037.
  • Application WO 97/27174 describes biphenyl-4-sulfonylamino-propionic acid derivatives and their effect as metalloproteinase inhibitors.
  • German patent application DE 197 19 621.7 describes sulfonylaminocarboxylic acids, but their bioavailability is not reported.
  • arylsulfonyl group has proven to be an effective protective group for the amino function of ⁇ -aminocarboxylic acids (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).
  • the sulfonylaminocarboxylic acids substituted according to the invention are strong inhibitors of the matrix metalloproteinases. Particular attention is paid to the inhibition of stromelysin (matrix metalloproteinase 3) and neutrophil collagenase (MMP-8), since both enzymes play a key role in the breakdown of proteoglycans, as important components of cartilage tissue (AJ Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). Furthermore, the compounds according to the invention show significantly improved pharmacokinetic properties after in vivo administration.
  • racemic mixture as well as the R and S enantiomers of the compound of the formula I have substantially similar in vitro inhibitory values on the matrix metalloproteinases stromelysin and neutrophil collagenase, surprisingly only the S enantiomers show one to the R enantiomers Factor 10 higher in vivo bioavailability and longer residence times in the body of the animals examined.
  • the invention therefore relates to the (S) -enantiomer of the compound of the formula I,
  • R represents hydrogen atom, fluorine, chlorine or bromine
  • R represents hydrogen atom, fluorine, chlorine, bromine or -O-R,
  • R is hydrogen, (C ⁇ C g J-alkyl or benzyl).
  • alkyl is understood to mean a hydrocarbon radical whose carbon chain is straight-chain or branched.
  • the raw materials of the chemical Implementations are known or can be easily prepared using methods known from the literature.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the S-enantiomer
  • Enantiomers of the compound of formula I which is characterized in that a) the S-enantiomer of a tryptophan derivative of the formula II,
  • R is as defined in formula I and Y is a halogen atom, imidazoyl or -OR
  • R hydrogen atom, (C ⁇ C g J-alkyl, phenyl or benzyl optionally substituted, in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to a compound of formula I, and optionally
  • the compound of formula I obtained from a) is converted into the corresponding physiologically tolerable salt, or c) a racemate containing a compound of formula I in racemic form, by salt formation with enantiomerically pure acids or bases, chromatography on chiral stationary phases or derivatization by means of chiral enantiomerically pure compounds such as amino acids, separation of the diastereomers thus obtained, and cleavage of the chiral auxiliary groups into the im separates essentially pure S enantiomers.
  • the starting compounds of formula II are the S-form of tryptophan, the
  • the starting materials used to prepare the sulfonic acid derivatives of the formula III are preferably sulfonic acids or their salts of the formula IV, for example
  • arylsulfonic acids of the formula IV use is preferably made of the sulfonation process described in Houben ⁇ / eyl "Methods of Organic Chemistry" Volume 9, pp. 450-546 with concentrated sulfuric acid, optionally in the presence of a catalyst, sulfur trioxide and its addition compounds or halogen sulfonic acids, such as chlorosulfonic acid .
  • Sulfonic acid chlorides are used in particular as sulfonic acid derivatives according to formula III.
  • the corresponding sulfonic acids also in the form of their salts such as sodium, ammonium or pyridinium salts, are known in a known manner with phosphorus oxychloride or an inert solvent such as methylene chloride, cyclohexane or chloroform, in general at reaction temperatures from 20 ° C. to the boiling point of the reaction medium used implemented.
  • the reaction of the sulfonic acid derivatives of the formula III with a tryptophan of the formula II according to process variant a) proceeds advantageously in the manner of the Schotten-Baumann reaction.
  • Alkali hydroxides such as sodium hydroxide are particularly suitable as bases, but also alkali metal acetates, bicarbonates, carbonates and amines.
  • the reaction takes place in water or in a water-miscible or immiscible solvent such as tetrahydrofuran (THF), acetone, dioxane or acetonitrile, the reaction temperature being generally kept from -10 ° C. to 50 ° C.
  • acetonitrile or dioxane in particular is used in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-ethyl- or diisopropyletheramine, possibly in the presence of N, N - Dimethylaminopyridine as a catalyst.
  • a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-ethyl- or diisopropyletheramine, possibly in the presence of N, N - Dimethylaminopyridine as a catalyst.
  • physiologically compatible salts from compounds of the formula I capable of salt formation takes place in a manner known per se.
  • basic reagents such as hydroxides, carbonates, bicarbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethyl- or triethylamine, ethanolamine or triethanolamine or else basic amino acids, for example lysine, omithine or arginine
  • the carboxylic acids form stable alkali metal, alkaline earth metal or optionally substituted ones Ammonium salts.
  • stable acid addition salts can also be prepared using strong acids.
  • Both inorganic and organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzenesulfone, cyclohexylamidosulfone, trifluoromethylsulfone, acetic and oxalic acid are used for this.
  • Tartaric, succinic or trifluoroacetic acid in question are used for this.
  • the invention also relates to pharmaceuticals, characterized by an effective content of at least one S-enantiomer of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the S-enantiomer of the compound of the formula I together with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier, additive and / or other active substances and auxiliary substances.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and therapy of all such diseases in the course of which matrix-degrading metalloproteinases are involved. These include degenerative joint diseases such as osteoarthrosis, rheumatoid arthritis, spondylosis, cartilage loss after joint trauma or prolonged immobilization of the joint, e.g.
  • connective tissue diseases such as collagenosis, periodontal diseases, which can also lead to tooth loss, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism such as osteoporosis.
  • connective tissue diseases such as collagenosis, periodontal diseases, which can also lead to tooth loss, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism such as osteoporosis.
  • vascular diseases for example blood vessel occlusion of atherosclerotic pains or aneurysms, particularly in the event of impending rupture or stenoses of any pathogenesis.
  • the compounds of the formula I are furthermore suitable for the treatment of inflammations, including wounds and ulcers, in particular also those of the skin, cancers, in particular also for blocking or curbing the formation and spread of metastases, and also for breast cancer, cachexia, anorexia and septic shock and periodontosis and periodontitis.
  • the medicaments according to the invention are generally administered orally or parenterally. Rectal or transdermal application is also possible.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a medicament, which is characterized in that at least one compound of the formula I is brought into a suitable dosage form with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerable carrier and, if appropriate, other suitable active ingredients, additives or auxiliaries.
  • Suitable solid or galenical forms of preparation are, for example, granules, powders, dragees, tablets (micro) capsules, suppositohen, syrups, juices, suspensions, emulsions, tropics or injectable solutions as well as preparations with protracted release of active substances, and the auxiliaries customary in their manufacture, such as carriers, explosives , Binders, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavoring agents, sweeteners and solubilizers are used.
  • the pharmaceutical preparations are preferably produced and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a certain dose of the compound of the formula I according to the invention.
  • this dose can be up to about 1000 mg, but preferably about 5 to 300 mg, and for injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.
  • daily doses for the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg, daily doses of approximately 5 mg to 1000 mg of active compound, preferably approximately 20 to 300 mg, are indicated, depending on the effectiveness of the compounds according to formula I. Under certain circumstances, however, higher or lower daily doses may also be appropriate.
  • the daily dose can be administered either by single entry in the form of a single dosage unit or else several smaller dosage units, or by multiple doses being divided at certain intervals.
  • THF was evaporated on a rotary evaporator, the remaining suspension was covered with a layer of ethyl acetate and adjusted to pH 2 to 3 with 1 molar aqueous HCl at 0 ° C.
  • the ethyl acetate phase was separated off, the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate and the combined ethyl acetate phases were dried over sodium sulfate.
  • the desiccant had been removed and the solvent had been evaporated under reduced pressure, 59 g of a beige-colored residue remained.
  • this was mixed with diethyl ether and stirred at RT overnight. The residue was 95.9% pure.
  • MMP-3 The two enzymes stromelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8) were shown according to Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235).
  • MMP-8 The two enzymes stromelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8) were shown according to Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235).
  • 70 ⁇ l of buffer solution and 10 ⁇ l of enzyme solution were incubated for 15 minutes with 10 ⁇ l of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, which optionally contains the enzyme inhibitor.
  • the enzyme solution contained 5 ⁇ g / ml of one of the Ye et al. enzyme domains shown.
  • the substrate solution contained 1 mmol / l of the fluorogenic substrate (7-methoxycournarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2,3-diaminopropionyl-Ala -Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Germany).
  • Example 1 the racemates were administered for the test, a prior separation via a chiral column being necessary to demonstrate the active substance concentration of the corresponding enantiomers.
  • Blood samples (2.0 ml each) were taken from the jugular vein with normal 2.0 ml tips and immediately transferred to sample vessels containing a sufficient amount of an anticoagulant. Samples were taken as follows: Before drug application 5, 10, 15, 25, 45, 60, 75, 90 minutes after drug application and 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54 and 72 hours after drug application. Protein precipitation was performed on the blood samples in the presence of an internal standard prior to quantification. The amount of active ingredient was analyzed using a high pressure liquid chromatography system (HPLC) using a chiral column (Daicel Chiralpak AD). The detection was carried out with a UV detector. The pharmacokinetic parameters (C max , AUCD) from the concentration-time profiles were calculated using the software program TOPFIT.
  • HPLC high pressure liquid chromatography system
  • a chiral column Daicel Chiralpak AD
  • the blood samples were analyzed as described under A).
  • Table 3 shows the results: Table 3:

Abstract

S-Enantiomere der Verbindung der Formel (1) eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind.

Description

Beschreibung
(S)-2-(BIPHENYL-4-SULFONYLAMINO>-3-(lH-INDOLYL)-PROPIONSÄUREDERIVATE ALS MA-
TRIX-METALLOPROTEINASEHEMMER
Die Erfindung betrifft neue (S)-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)- propionsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231 ). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminosäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben. In der Anmeldung WO 97/27174 werden Biphenyl-4-sulfonylamino-propionsäurederivate und deren Wirkung als Metalloproteinasehemmer beschrieben. In der Deutschen Patentanmeldung DE 197 19 621.7 werden Sulfonylaminocarbonsäuren beschrieben über deren Bioverfügbarkeit jedoch nicht berichtet wird.
Ferner hat sich die Arylsulfonylgruppe als eine effektive Schutzgruppe der Aminofunktion von α-Aminocarbonsäuren bewährt (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371 ).
In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebs- erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Sulfonylaminocarbonsäuren starke Inhibitoren der Matrix- Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (Matrix Metalloproteinase 3) und der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) besonderer Wert gelegt, da beide Enzyme beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften nach in vivo Gabe. Obwohl das racemische Gemisch als auch die R- und S-Enantiomere der Verbindung der Formel I im wesentlichen ähnliche in vitro Hemmwerte auf die Matrix-Metalloproteinasen Stromelysin und Neutrophilen Kollagenase aufweisen, zeigen überraschenderweise ausschließlich die S-Enantiomeren gegenüber den R- Enantiomeren eine bis zum Faktor 10 höhere in vivo Bioverfügbarkeit sowie längere Verweilzeiten im Körper der untersuchten Tiere.
Die Erfindung betrifft daher das (S)-Enantiomere der Verbindung der Formel I,
Figure imgf000004_0001
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz des S-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, wobei
R für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom steht und
2 3
R für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder -O-R ,
3 worin R Wasserstoffatom, (C^CgJ-Alkyl oder Benzyl bedeutet, steht.
Bevorzugt sind das (S)-Enantiomere von 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5- fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure, 2-(Biphenyl)-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol- 3-yl)-propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-hydroxy-1 H-indol-3yl)- propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure oder 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-methoxy-1 H-indol-3-propionsäure.
Unter dem Begriff "Alkyl" wird ein Kohlenwasserstoffrest verstanden dessen Kohlenstoff kette geradkettig oder verzweigt ist. Die Ausgangstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des S-Enantiomeren der
Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes des S-
Enantiomeren der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) das S-Enantiomer eines Tryptophanderivats der Formel II,
Figure imgf000005_0001
2 wobei R wie in Formel I definiert ist, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel
Figure imgf000005_0002
1 3 worin R wie in Formel I definiert ist und Y ein Halogenatom, Imidazoyl oder -OR
3 bedeutet, worin R Wasserstoffatom, (C^CgJ-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und gegebenenfalls
b) die aus a) erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz umsetzt, oder c) ein Racemat, enthaltend eine Verbindung der Formel I in racemischer Form, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in das im wesentlichen reine S-Enantiomere auftrennt.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II dient die S-Form des Tryptophans, das
2 durch R substituiert ist.
Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel IM dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel IV, beispielsweise
Figure imgf000006_0001
Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formel IV bedient man sich vorzugsweise der im HoubenΛΛ/eyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure.
Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel III finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyridinumsalze in bekannter Weise mit Phosphoroxytrichlorid oder eines inerten Lösemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt. Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel III mit einem Tryptophan der Formel II gemäß Verfahrensvariante a), verläuft vorteilhaft nach Art der Schotten- Baumann-Reaktion. Als Base eignen sich dafür besonders Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alkaliacetate, -hydrogencarbonate, -carbonate und Amine. Die Umsetzung findet in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitril statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird. Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitril oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Ethyl- oder Diisopropyletheramin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N- Dimethylaminopyridin als Katalysator.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Omithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formel I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4- Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einem S-Enantiomere der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes des S-Enantiomeren der Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eigenen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören degenerative Gelenkserkrankungen wie Osteoarthrosen, rheumatische Arthritis, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung, z.B. nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, die auch zum Verlust der Zähne führen können, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels wie Osteoporose. Der medizinische Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann bei Gefäßerkrankungen, z.B. Blutgefäßverschlüssen atherosklerotischen PIaques oder Aneurysmen indiziert sein, besonders bei drohender Ruptur, bzw. bei Stenosen jedweder Pathogenese. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen einschließlich Wunden und Geschwüren, insbesondere auch solcher der Haut, Krebserkrankungen, insbesondere auch zur Blockierung oder Eindämmung der Metastasenbildung und - ausbreitung, und auch bei Mammakarzinom, Kachexie, Anorexie und septischem Schock sowie Periodontose und Periodontitis.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt. Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositohen, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnußoder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositohen, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 5 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 5 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 20 bis 300 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmaleingabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.
1 H-NMR-Spektren sind an einem 400-MHz-Gerät der Firma Bruker aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Lösemittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22-26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Beispiel 1 (R,S)-(2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure
35 g (R,S)-5-Fluortryptophan (157 mmol) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C suspendiert. Per Autotitrator wurde mit 2 molarer Natronlauge ein pH von 10 eingestellt. Die Lösung von 47,5 g (165 mmol) 4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonsäurechlorid in 100 ml THF wurde langsam unter automatischer pH-Konstanthaltung zugetropft. Nach 3 h bei O°C wurde über Nacht bei Raumtemperatur (RT) nachgerührt. THF wurde am Rotationsverdampfer abgedampft, die verbleibende Suspension wurde mit Essigsäureethylester überschichtet und mit 1 molarer wässriger HCI bei O°C auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die Essigester-Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Essigester- Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Trockenmittels und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verblieben 59 g eines beige-farbenen Rückstands. Dieser wurde zur Entfernung unpolarer Nebenkomponenten mit Diethylether versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand hatte eine Reinheit von 95,9 %. Zur weiteren Entfernung polarer Bestandteile wurde in Methanol aufgenommen und durch langsame Zugabe von Wasser gefällt. Das Trocknen erfolgte mit Ölpumpenvakuum.
Ausbeute: 49,5 g, 67 % der Theorie
Reinheit (HPLC): > 98 %
1 H-NMR: (DMSO-d6, 400 Mhz, in ppm) 12,71 (s,1 H); 10,88 (s, 1 H);
8,30 (d, 1 H); 7,715 (d, 2 H); 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H); 7,05 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H); 2,85 (m, 1 H) MS (M+): 473,1
Beispiel 2
(S)-2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure
Anstatt des (R, S)-5-Fluortryptophans wie in Beispiel 1 wurde das S-Isomere eingesetzt. Man erhielt bei gleicher Reaktionsdurchführung wie unter Beispiel 1 beschrieben eine Verbindung mit folgenden Eigenschaften:
Reinheit (HPLC): > 99 % H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz, in ppm) 12,71 (s, 1 H); 10,87 (s, 1 H);
8,29 (d, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H);
7,07 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 3,90 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H);
2,85 (m, 1 H) MS (M+): 473,2
Drehwert: α D20= -46, 1 ° (c = 1 , Methanol (MeOH))
Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: >99 % (Bedingungen: Daicel Chiralpak AD, 4 x 250 mm, 254 nm, isokratisch 25 % (Ethanol + 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA), 75 % (Hexan + 0,1 % TFA), RT
Beispiel 3
(R)-2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure
Anstatt des (R, S)-5-Fluortryptophans wie in Beispiel 1 wurde das R-Isomere eingesetzt. Man erhielt bei gleicher Reaktionsdurchführung wie unter Beispiel 1 beschrieben eine Verbindung mit folgenden Eigenschaften: Reinheit (HPLC): > 97 %
1 H-NMR: (DMSO-d6, 400 MHz, in ppm) 12,71 (s, 1 H); 10,88 (s, 1 H); 8,30 (d,
1 H); 7,71 (d, 2 H), 7,58 (m, 7 H); 7,17 (m, 2 H); 7,05 (dd, 1 H); 6,79 (m, 1 H); 3,89 (m, 1 H); 3,04 (m, 1 H); 2,85 (m, 1 H) Drehwert: α D20= +46, 1 ° (c = 1 , MeOH)
Bestimmung des Enantiomerenüberschusses: >97 % (Bedingungen: Daicel Chiralpak AD, Hersteller Daicel Chemical Industries, Ltd.; Vertrieb Mallinckrodt Baker, Groß-Gerau, Deutschland; 4 x 250 mm, 254 nm, isokratisch 25 % (Ethanol + 0,1 % (TFA), 75 % (Hexan + 0,1 % TFA), RT
Die nachfolgenden Verbindungen wurden analog zu den Beispielen 1 bis 3 hergestellt.
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Pharmakologische Beispiele
Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-Kollagenase.
Die beiden Enzyme Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung wurden 70 μl Pufferlösung, und 10 μl Enzymlösung mit 10 μl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 μl einer 10%igen (v/v) wäßriger Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm/em)). Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten ICsrj-Werte wurden als diejenige Inhibitionskonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führten.
Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCI, 0,1 mol/l NaCI, 0,01 mol/l CaCI2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2- ethan-sulfonsäure] (pH=6,5).
Die Enzymlösung enthielt 5 μg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt 1 mmol/l des fluorgenen Substrates (7- Methoxycournarin-4-yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2', 4'-dinitrophenyl)-L-2,3- diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse: Tabelle 2
Figure imgf000016_0001
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Bestimmung der maximalen Wirkstoffkonzentration (Cmaχ ) in Blutplasma und der Fläche unter der Kurve (AUCD 0-72 h) innerhalb von 72 Stunden in Hunden und Kaninchen.
Bei den Beispielen 1 , 4, 8,und 9 wurden für die Prüfung die Racemate verabreicht, wobei zum Nachweis der Wirkstoffkonzentration der entsprechenden Enantiomeren ein vorherige Trennung über eine chirale Säule erforderlich war. Für die Beispiele 2, 3, 6 und 7 wurde zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma die enantiomerenreinen Formen eingesetzt.
A) Hund
Zwei oder fünf männliche Hunde (Beagle), Körpergewicht etwa 16 bis 24 kg, die über Nacht keine Nahrung erhielten aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurden für jeweils eine Wirkstoffapplikation in den nachfolgenden Untersuchungen eingesetzt. Die Wirkstoffverbindungen wurden oral in Form einer Einzeldose suspendiert in 1 % Carboxymethylcellulose (CMC) verabreicht. Verabreichte Dosis: 6 mg der jeweiligen Verbindung pro kg Körpergewicht des Tiers.
Blutproben (jeweils 2,0 ml) wurden aus der Halsvene mit normalen 2,0 ml Spitzen entnommen und sofort in Probengefäße überführt, die eine ausreichende Menge eines Antigerinnungsmittels enthielten. Die Probenentnahme erfolgte wie folgt: Vor Wirkstoffapplikation 5, 10, 15, 25, 45, 60, 75, 90 Minuten nach Wirkstoffapplikation und 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54 und 72 Stunden nach Wirkstoffapplikation. Mit den Blutproben wurden vor der Quantifizierung eine Proteinfällung in Gegenwart eines internen Standards durchgeführt. Die Analyse der Wirkstoff menge erfolgte mit einer High Pressure Liquid Chromatography-Anlage (HPLC) unter Verwendung einer chiralen Säule (Daicel Chiralpak AD). Die Detektion erfolgte mit einem UV- Detektor. Die Kalkulation der pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUCD) aus den Kozentrations-Zeit-Profilen erfolgte mit dem Software-Programm TOPFIT.
B) Kaninchen
Zwei oder fünf männliche Kaninchen (Chinchilla Bastard), Körpergewicht etwa 2,0 bis 4,5 kg, die über Nacht keine Nahrung erhielten aber freien Zugang zu Wasser hatten, wurden für jeweils eine Wirkstoffapplikation in den nachfolgenden Untersuchungen eingesetzt. Die Wirkstoffverbindungen wurden oral in Form einer Einzeldosis suspendiert in 1 % wässerige CMC verabreicht. Verabreichte Dosis: 15 mg der jeweiligen Verbindung pro kg Körpergewicht des Tieres.
Die Blutprobenentnahme erfolgte wie unter A) beschrieben. Die Proben wurden zu folgenden Zeitpunkten entnommen:
Vor Wirkstoffapplikation, 30 Minuten nach Wirkstoffapplikation, 1 , 2, 3, 4, 6, 24, 30,
48, 54 und 72 Stunden nach Wirkstoffapplikation.
Die Blutproben wurden wie unter A) beschrieben analysiert.
Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse: Tabelle 3:
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NB bedeutet nicht bestimmt
* bedeutet verwendete Dosis 7,5 mg/kg
° bedeutet verwendete Dosis 3 mg/kg

Claims

Patentansprüche:
1. (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel
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und/oder ein physiologisch verträgliches Salz des S-Enantiomeren der Verbindung der Formel I, wobei
R für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor oder Brom steht und
2 3
R für Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom oder -O-R ,
3 worin R Wasserstoffatom, (C.,-C6)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, steht.
2. (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 aus der Gruppe 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure, 2-(Biphenyl)-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3-yl)-propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-hydroxy-1 H-indol-3yl)-propionsäure, 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure und 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-methoxy-1 H-indol-3-propionsäure.
3. (S)-Enantiomer von 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-sulfonylamino)-3-(5-fluor-1 H-indol-3- yl)-propionsäure.
4. Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomeren der Verbindung der Formel I gemäß einen oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man a) das S-Enantiomer des Tryptophande vats der Formel II
Figure imgf000021_0001
wobei R wie in Formel I definiert ist, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III
Figure imgf000021_0002
wo n R wie in Formel I definiert ist und Y ein Halogenatom, Imidazoyl
3 3 oder -OR bedeutet, worin R Wasserstoff atom, (C^CgJ-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, und gegebenenfalls
b) die aus a) erhaltene Verbindung der Formel I in das entsprechende physiologisch verträgliche Salz umsetzt, oder
c) ein Racemat, enthaltend eine Verbindung der Formel I in racemischer Form, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in das im wesentlichen reine S-Enantiomere auftrennt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, für die Prophylaxe und Therapie von degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, rheumatoide Arthritis, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung, z.B. nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderissen oder Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenose, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels wie Osteoporose, oder von Gefäßkrankheiten, z.B. Blutgefäßverschlüssen, atherosklerotischen PIaques oder Aneurysmen, besonders bei drohender Ruptur, bzw. bei Stenosen jedweder Pathogenese oder zur Behandlung von Entzündungen, einschließlich Wunden und Geschwüren, insbesondere auch der Haut, Krebserkrankungen, insbesondere zur Blockierung oder Eindämmung der Metastasenbildung und -ausbreitung, und bei Mammakarzinom oder bei Kachexie, Anorexie und septischem Schock sowie Periodontose und Periodontitis.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatzoder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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WO1997027174A1 (fr) * 1996-01-23 1997-07-31 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'acides amines sulfones et inhibiteurs de metalloproteinases contenant ces derives

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