DE2821966A1 - Spiro-hydantoinderivate und ihre verwendung - Google Patents

Spiro-hydantoinderivate und ihre verwendung

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DE2821966A1 DE19782821966 DE2821966A DE2821966A1 DE 2821966 A1 DE2821966 A1 DE 2821966A1 DE 19782821966 DE19782821966 DE 19782821966 DE 2821966 A DE2821966 A DE 2821966A DE 2821966 A1 DE2821966 A1 DE 2821966A1
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Description

Spiro-hydantoinderivate und ihre Verwendung;
Die Erfindung "betrifft neue und vorteilhafte, optisch aktive Hydantoinderivate, die als therapeutische Mittel von Nutzen sind. Insbesondere "betrifft die Erfindung "bestimmte neue, rechtsdrehende Sp iro-hydant oxoverbindungen, die von besonderem Wert im Hinblick auf ihre Fähigkeit sind, bestimmte chronische Komplikationen in wirksamer Weise zu steuern, welche von Diabetes mellitus herrühren, z. B. Diabetes-Katarakte und Neuropathie. Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Therapieverfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche von zahlreichen !Forschern auf dem Gebiet der organischen, medizinischen Chemie unternommen, neue und bessere, orale Antidiabetesmittel zu erhalten. Zum größten Teil betrafen diese Anstrengungen die Synthese und die Untersuchung von verschiedenen, bis dahin neuen und nicht zugänglichen organischen Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe mit dem Ziel, ihre Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutzuckerwertes (d. h. des G-liico segehalt es) zu einem sehr hohen Ausmaß bei der oralen Applikation zu bestimmen. JedocL ict "bei der buche nach neueren und noch wirksamerer- Antidiabetesmitteln wenig über die Wirkung von anderen organischen Verbindungen zur Verhütung oder zum Stoppen von bestimmten, chronischen Komplikationen von !Diabetes wie diabetischen Katarakten, Neuropathien, ßetinopathien usw. bekannt geworden. Von L. Sestanj et al. wurde ir. der US-Fatentschrift 3 821 3B3 angegeben, daß bestimmte Aldosereduktaseinhibitoren wie 1,3-Dioxo-1H-benzüd,e3-isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige nahe verwandte Derivate hiervon für diese Zwecke brauchbar sind, obwohl diese besonderen Verbindungen als solche nicht als hypoglykanisch bekannt sind. Diese besonderen Aldosereduktaseinhibitoren wirken sämtlich durch Inhibierung der Aktivität
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des Enzyms Aldosereduktase, welches in erster Linie zur Regulation der Reduktion von Aldosen (wie Glucose und Galactose) zu den entsprechenden Polyolen (wie Sorbit und Galactit) im menschlichen Körper verantwortlich ist. Auf diese Weise werden nicht erwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse von galactosämischen Personen und von Sorbit in der Linse, den peripheren Nervensträngen und in der Niere von verschiedenen, an Diabetes leidenden Patienten, verhindert oder in anderer Weise reduziert, in Abhängigkeit von dem betreffenden Fall. Als Folge hiervon besitzen diese Verbindungen einen definitiven Wert als Aldosereduktaseinhibitoren zur Steuerung von bestimmten, chronischen Diabeteskomplikationen einschließlich Komplikationen beim Auge, da es bereits auf dem Fachgebiet bekannt ist, daS die Anwesenheit von roiyolen in der Linse des Auges unvermeidlich zu einer Kctaraktcildung zusammen mit einem gleichzeitig auftretenden Verlust der Illarheit der Linse führt.
•iczr.c\'i aer Erfindung wurde nun überraschenderweise gefunden, dall bestimmte neue, reclitscrehende Spiro-hydantoinverbindunrc-r. 3.ui:er£t vorteilhaft cind, wenn sie bei der Therapie als ^idosereduittaseinhibitoren zur Kontrolle von chronischen Ilonrlikstioneri, die bei einem an Diabetes erkrankten Patienrer. auftreten, eingesetzt werden. Die neuen, rechtsdrehenden Isomeren sind in dieser Hinsicht sämtlich weit stärker aktiv alc die entsprechenden d!-Verbindungen, von denen sie sich ableiten, trotz der Tatsache, daß gefunden wurde, daß dieselben dl-, d- und 1-Formen als Antikrampfmittel praktisch gleich, wirksam sind.
Lie erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen werden aus der 3ruppe ausgewählt, welche aus den rechtsdrehenden Formen von asymmetrischen Spiro-hydantoinen der folgenden Formel:
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sowie den Basensalzen hiervon mit pharmakologisch annehmbaren Kationen, worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist, "besteht.
Typische Vertreter der insbesondere von der Erfindung umfaßten Verbindungen umfassen: d-e-Fluor-spiroEchroman-^-^'-imidazolidin^-21,5'-dion und d-G-Fluor-spiroüimidazolidin-^-^'-thiochroman!-2,5-dion. Diese besonderen zwei Verbindungen sind beide äußerst wirksam hinsichtlich ihrer Aktivität als Aldosereduktaseinhibitoren, zugleich sind sie ebenfalls wirksam bei der Erniedrigung der Sorbitwerte in dem Ischiasnerv und der Linse von an Diabetes leidenden Patienten und der Galactitwerte in der Linse von galactosämischen Patienten, und zwar in einem sehr signifikant hohen Ausmaß.
Gemäß dem Verfahren , das zur Herstellung der neuen, recirosdrehenden Verbindungen genäß der Erfindung verwendet v:ird, wird ein entsprechendes racemisches oder dl-Spiro-hydantoin, das die gleiche allgemeine Strukturformel v:ie zuvor für die optisch aktive Verbindung angegeben, besitzt, mit wenigstens einer äquimolaren Menge ar. 1-Brucin oder eines LLhnlichei-, optisch aktiven Alkaloids wie Cinchonidin in einen geeifneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der aus den niederen ^lkanolen bestehenden Klasse ausgewählt ist, in Kontakt gebracht. Die entstandenen diastereoisomeren Salze werden dann mit Hilfe einer fraktionierten Kristallisation gespalten, und das weniger lösliche Salz wird zu dem gewünschten, optisch aktiven Spiro-hydantoin durch Zersetzung mit Säure in konventioneller V/eise umgewandelt.
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Gemäß einer mehr ins einzelne gehenden Betrachtung der zuvor genannten Spaltungsmethode gemäß der Erfindung wird die erste Stufe, welche zur Bildung der Diastereoisomeren führt, vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Form eines niederen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen unter Verwendung von 1-Brucin als Spaltungsmittel der Wahl durchgeführt. In der Praxis werden vorzugsweise äquimolare Mengen an racemischer Verbindung und Spaltungsmittel verwendet, um die Kosten auf ein Kinimum und die Reinheit des Produktes auf ein Maximum zu bringen, jedoch kann ein schwacher Überschuß des Alkaloids ohne wesentliche Beeinträchtigung des Erfolges der Salzbildungsstufe oder der Qualität des erhaltenen Endproduktes verwendet werden. Bekanntermaßen ist die Zeit in dieser Hinsicht nicht kritisch, und die erforderliche Zeitspanne hängt von der Art der Ausgangsnaterialien, ihrer Konzentration in der Lösung und den verwendeten, tatsächlichen Temperaturer, ab. 3eim Abschluß der SaIzbildungsstufe trennt sich das gewünschte Diastereoisomere normalerweise aus dem Gemisch durch fraktionierte Kristallisation, diese erfordert üblicherweise eine Zeitspanne von etwa 2 bis etwa 24- stunden innerhalb eines Xristallisaticnstemperaturbereiches von etwa -20 0C bis zu erwa 60 0C für die vorliegenden Zwecke. Das Diastereoisomere wird dann weiter durch Umkristallisation, vorzugsweise unter Verwendung des gleichen Alkanollösungsmittels, dar zuvor bei der Salztilcungsstufe eingesetzt wurde, bis zun Erreichen einer vollständigen optischen Reinheit gereinigt, was sich durch einen konstanten Schmelzpunkt und eine konstante optische Drehung für das zuvor genannte Diastereoisonere zeigt.
Die Umwandlung des so erhaltenen Alkaloidsalzes zu den gewünschten, optisch aktiven Hydantoinen wird dann in besonders einfacher 'weise mitreis Zersetzung durch Säure und vorzugsweise unter Anwendung der Standardarbeitsweisen für eine
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Säurehydrolyse erreicht. Beispielsweise kann das Salz in einem wäßrigen Medium mit einer Mineralsäure wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer organischen Säure wie einer Niederalkancarbonsäure wie Essigsäure oder einer halogenierten Niederalltancarbonsäure wie ß-Chlorpropionsäure oder irichloressigsäure behandelt werden. In der Praxis ist es am bequemsten, eine verdünnte, wäßrige Säure an sich für diesen Zweck einzusetzen, wobei Schwefelsäure und Salzsäure im allgemeinen als Säurekomponenten in dieser Hinsicht bevorzugt sind, aur weiteren Erleichterung der Hydrolysestufe kann ein geeignetes, mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel wie ein Kiederalkyl-alkancarbonsäureester wie Äthylacetat vorzugsweise in Verbindung mit dem zuvor genannten, verdünnten, wäßrigen, sauren Medium verwendet werden, wodurch die gewünschte, optisch aktive Spiro-hydantoinverbindung, α. h. das rechtsdrehende Isomere, in geeigneter Weise in die organische Schicht extrahiert wird und danach, in konventioneller Weise isoliert werden kann.
Lie als Substrate bzw. Ausgangsiaaterialien bei dem Spaltungsprozeß geinsLS der Erfindung verwendeten dl-öpiro-hydantoin-Verbindungen werden in einfacher Weise dadurch synthetisiert, da£ zuerct eine geeignete Garbonylringvercindung wie darentsprechende 4-Chromanon oder Thiochromari-^—on der folgende;.
worin Y die zuvor angegebene .Bedeutung besitzt, mit einem Alkalimetallcyanid, z. 3. l^atriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat unter Bildung des gewünschten Spirohydantoinendproduktes, d. h. der racenischen Verbindung,
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der zuvor angegebenen Strukturformel kondensiert wird. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelmediums, in welchem beide Reaktionsteilnehmer und die Reagentien gegenseitig mischbar sind, durchgerührt. Bevorzugte, organische Lösungsmittel für diese Anwendung umfassen cyclische Äther wie Dioxan und !Tetrahydrofuran, Kiederalkylenglykole wie Athylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare, niedere AlkanQle wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, sowie K,N-Di-(niederalkyl)-niederalkanoamide wie N,N-Dimethylformamid, K,IT-Diäthy!formamid und Η,Κ-Dimethylacetamid usw.. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20 0C bis zu etwa 120 0C für eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tagen durchgeführt. Obwohl die Kenge an Reactionsteilnehmer und Reagentien, die bei der Reaktion verwendet werden, in einem gewissen Ausmaß variieren kann, wird wenigstens ein schwacher molarer Überschuß des Alkalinetallcyanidreaktionsteilnehmers im Hinblick auf die als -tusgangsmaterial verwendete Carbonylringverbindung eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erzielen. Beim Abschluß der Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht in konventioneller Weise isoliert, z. 3. indem zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser (erforderlichenfalls unter Eochen) verdünnt wird, und dann die erhaltene, wäSrige Lösung bis auf Zimmertemperatur abgekühlt wird, woran sich ein Ansäuern anschließt, um die betreffende dl-Spiro-hydantoinverbindung in Form eines leicht zu gewinnenden Niederschlages zu erhalten.
Die zur Herstellung der zuvor genannten dl-Spiro-hydantoinverbindungen erforderlichen Ausgangsmaterialien sind zum größten Teil bekannte Verbindungen, welche in einfacher Weise von Jechmann unter Verwendung üblicher, chemischer Reagentien als Ausgangsmaterial und üblicher Methoden der organischen oynthese synthetisiert werden können. Beispielsweise ist b-I'luorthiochroman—if— on eine bekannte Verbindung, während
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ö-Fluor-A—chromanon leicht durch Kondensation, von ß-(p-Ji'luorphenoxy)-propionsäure in Anwesenheit von Polyphosphorsaure erhalten wird. Die zuletzt genannte, organische Säure, welche "bei dieser Reaktion als Ausgangsmaterial verwendet wird, stammt letztlich aus einer im Handel erhältlichen Verbindung ab.
Die chemischen Basen, welche als Reagentien gemäß der Erfindung zur Herstellung der zuvor genannten, pharmazeutisch annehmbaren ßasensalze verwendet werden, sind solche Basen, welche mit den hier beschriebenen, sauren, rechtsdrehenden Spiro-hydantoinverbindungeri wie beispielsweise d-6-5Tuorspirouchroinan-^j^'-imidazolidin]^' ,5'-dion, nicht-toxische üalze bilden. Diese besonderen, nicht-toxischen Basensalze gehören zu der Gruppe, deren Kationen als im wesentlicher, nicht-toxisch über den weiten Bereich der applizierten Dosierung angesehen werden. Beispiele solcher Kationen uKi'assei-Katrium-, Kalium-, Calcium- und Iiagnesiumkationen usv;.. Dieseoalze können in einfacher «eise dadurch hergestellt werden, daß die zuvor genannten d-Spiro-hydantoinverbinduncer. mir einer vräßrigen Lösung des gewünschten, pharniako logisch annehmbaren Kstions behandelt werden und danr. die erhaltene Lösung zur Trockne eingecanpit wird, wobei dies vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt wird. Alternativ können sie auch durch Vermischen von Lösungen der zuvor genannten, sauren Verbindungen in niederen Alkanolen und dec gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der entstandenen lösung zur Trockne in der gleichen "weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen ar. Reaktioncteilnehmern verwendet werden, um den vollständigen Abschluß der Iteaktion und eine maximale Ausbeute im Hinblick aiif das gewünschte Endprodukt sicherzustellen.
Wie zuvor beschrieben können die erfindungsgemäßen, rechtsdrehenden Spiro-hydantoinverbindungen sämtlich in einfacher
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Weise für die therapeutische Verwendung als Aldosereduktaseinhibitoren zur Steuerung von Komplikationen bei chronischer Diabetes wegen ihrer Fähigkeit zur Reduzierung der Sorbitwerte in den Linsen bei an Diabetes leidenden Patienten in einem statistisch signifikanten Ausmaß verwendet werden. Beispielsweise wurde gefunden, daß d-e-Fluor-spiroCchroman- ^-,^-•-imidazolidin]^1 ,5'-dion, ein typisches und bevorzugtes hittel gemäß der Erfindung, eine beständige Steuerung (d.h. Hemmung) der Ausbildung von Sorbitwerten bei an Diabetes leidenden Itatten in einem signifikant hohen Ausmaß ergibt, wenn es auf oralem Applikationsweg bei Dosierungswerten im Bereich von 0,25 dg/kg bis 5,0 ing/kg gegeben wird, ohne daß es irgendwelche wesentlichen Anzeichen von toxischen ITebeneffeilten zeigt. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bev;iri:er- eber^falls ähnliche Ergebnisse. Weiterhin können die hier beschriebenen, erfindungsgemäßen Verbindungen entweder auf oralen oder parenteralen Applikationswegen für die angegebenen Zwecke appliziert v/erden, ohne da£ das Auftrercn irgendwelcher signifikanter., ungünstigen, pharmakologischen Kebenrealrrionen bei den JFstienten oder Tieren, bei welchen sie so appliziert werden, bewirkt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für gewöhnlich in Losierunren von etwa 0,25 ng bis etwa 5,0 mg pro kg Körpergewicht pro tag applizier^, obwohl Änderungen hiervon notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Lebewesens und dem besonderen, ausgewählten iipplikationsweg vorkoiinen können.
In Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemäßen, rechtsdrehenden Öpiro-hydantoinverbindungen zur Behandlung von an Diabetes leidenden Lebewesen ist darauf hinzuweisen, daß diese Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln auf einem der zuvcr angegebenen Wege appliziert werden können, und daß solche Applikationen sowohl in
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Einzeldosen als auch, in Kehrfachdosen durchgeführt werden können. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen appliziert werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, in^izierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupprodukten und dergleichen kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw.. Darüber hinaus können solche oralen, pharmazeutischen Formulierungen in geeigneter Weise mit Hilfe von verschiedenen für solche Anwendungsarten üblicherweise verwendeten Kitteln gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch brauchbaren Verbindungen gemäß der Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten im Bereich von etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 90 Gewichtsprozent des Gesamtmittels vor-, d. h. in Kengen, die zur Bereitstellung der gewünschter. Einheit sdosierung ausreichend sind.
Pur Zwecke der oralen Applikation kennen Tabletten, welche verschiedene Verdünnungsmittel wie Hatriumcitrat, Calciuocarbonat und Calciumphospiiat enthalten, zusammen mit verschiedenen, einen Zerfall herbeiführenden Kitteln v;ie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure unc bestimmten, komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Acacic, verwendet werden. Zusätzlich sind Schmiermittel odeo? Gleitmittel wie Kagnesiumstearat, Katriumlaurylsulfat und Talkun oftmals zum Zwecke der Tablettierung sehr vorteilhaft. Feste Zusammensetzungen eines gleichartigen ryps können" ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten V/eich- und Hartgelatinekapseln
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verwendet werden, wobei bevorzugte Materialien für diesen Zweck ebenfalls hochmolekulare Polyäthylenglykole umfassen können. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Applikation gewünscht werden, kann der wesentliche, aktive Inhaltsstoff hierin mit verschiedenen Süßmitteln oder Aromamitteln, Farbmitteln oder Farbstoff en und gegebenenfalls emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon kombiniert werden.
Für Zwecke der parenteralen Applikation können Lösungen der besonderen d-Spiro-hydantoine in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigen Fropylenglykol ebenso verwendet werden, wie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden, wasserlöslichen, zuvor genannten Alkalimetall— und Erdalkalimetallsalze.
Solche wäßrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch mir ausreichend Salzlösung oder Glucose eingestellt werden. Diese besonderen, wäßrigen Lösungen sind besonders für Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitcnealen Injektion geeignet. In diesen Zusammenhang sind die verwendeten, sterilen, wäßrigen I-Iedien leicht nach an sicL bekannten Standardsarbeitsweisen erhältlich. Zusätzlich ist es ebenfalls möglich, die zuvor genannten Spiro-hydantoinverbindungen durch örtlichen Auftrag über eine geeignete Augenlcsung, welche für den betreffenden Zweck geeignet ist, zu applizieren, wobei diese tropfenweise in das Auge gegeben werden kann.
Die Aktivität der erfindunr ε gemäßen Verbindungen als Kittel zur Steuerung von chronischen Diabetes-Eomplikationen wird durch ihre Fähigkeit bestirnt, einen oder mehrere der folgenden,
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üblichen, biologischen und/oder pharmakologischen Tests zu bestehen, nämlich:
(1) Messung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Enzynaktivitl'/t, von isolierter Aldosereductase;
(2) Messung ihrer Fähigkeit zur Reduzierung oder Hemmun;;
der Sorbitansammlung ir. dem Ischiasnerv von akut streptozotocinisierten, d. h. diabetischen, Ratten;
(3) I-Iessung ihrer Fähigkeit zur Umkehrung von bereits erhöhten Sorbitwerten im Ischiasnerv und der Linse von chronischen, streptozotocin-induzierten, diabetischen Ratten;
(4) llessung ihrer Fähigkeit zur Verhütung oder zur Hemmung der Galactitbildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten;
(5) Tiessung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Kataralitausbildung und zur Reduzierung des Ausmaßes von Linsenopazitäten bei chronisch galactosämischen Ratten.
I-räparation k
Ein Gemisch bestehend aus 3»5 E = 0,0^9 ^ol ß-(p-I-iuor·- phenox;-}-propionsäure (Firmer et al. , Journal of the Air.eric?r. Chemical Society, 8J_, (1959/ ·> ^- 9^0 ^na 40 g Polyphosphorsäure \-rarde auf einem Dampfbad für eine Zei-cpanne von 10 Hir.uten erhitzt und dann in 3-- ^l Hisv.ras2cr eingegossen. Lias ei'-haltene, wäßrige Gemisch v.urde als nächster mit drei ^;ex;i'enrj.-ten Portionen von Äthylace~at extrahiert, und die vereinigter., organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit verdünnter wäßriger liatriumbicarconatlösung und dann mit Wasser gewaschen, anschließend wurden sie über wasserfreiem harnesiuinsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des jrocknungsmittelr durch Filtration und des Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde schließlich ein Rückstand ernalten, der anschließend aus Äthanol uml:ristailisiert wurde, wobei 2,93 g (93 /j) an reinem 6-rluor—'+-chromanon mit F. 114-116 0G erhalten wurden.
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Analyse auf C0H7FO2.O,2
berechnet: C = 63,3^ H= 4,43 % gefunden: C = 63,2^ E = 4,15 9«
Präparation 3
Ein Gemisch bestehend aus 397 G = 2,39 mol 6-Fluor-4-chronanon, hergestellt wie bei Präparation A beschrieben, 233 g = 3i58 mol X.aliumcyanid und 9^7 G = 9 »56 mol gepulvertem Ammoniumcarbonat in 3OOO ml 50 %igem wäßrigen Äthanol wurde für eine Zeitspanne von annähernd 63 Stunden auf 65 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur (*»» 25 0C) abgeldih.lt, nit 2000 ml Wasser verdünnt und danach mit 6K Salzsäure angesäuert. Die so erhaltenen, blaßgelben Kristalle wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, gut mit V/asser ~ev.'asc-ien und danach in 2IT wäßriger IJatriumhydroxidlösung aufgelöst. Die Extraktion der letztgenannten Lösung mit drei Portionen von 1000 ml Athylacetat, anschließendes Ansäuern cer basischen, wäßrigen Phase nit 6K Salzsäure ergab dann tlaBgelbe i.ristalle, die erneut mit VJasser gewaschen und an der Luft auf konstantes Gewicht getrocknet wurden. Nach der !!^kristallisation aus siedendem Methanol (dac Ar.fangsvolumen von 9 1 vurde auf 5 1 reduziert) rurde reines dl-6-i?luorepiro CcLiOEia:'!—T-,4'-imidazolidinZ-2 ' ,5'-dion nit !■. 239-2^1 1C ir, einer Ausbeute von 276 r (JUi p) erhalten. Eine zv.'cite I'ienge von 32 g Kristallen, die aus den Filtrat gevronnen viurde, erhöhte die Ausbeute an reinem Laterial auf 64 >ί.
Präparation G
Lie zuvor unter Präparation B beschriebene Arbeitsweise wurde nit der Ausnahme wiederholt, daß 19'· Z. - 1»05 mol 6-FluorthiocLroman-4-on (Chemical Abstracts, TC) (1969), S. 473352c), 102 ζ = 1»57 mol Kaliumcyer-id und 39": g = 4,08 mol gepulvertes
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Ammoniumcarbonat in 1000 ml 50 %igem wäßrigen Äthanol "bei 65 °C unter Verwendung eines Ölbades für eine Zeitspanne von annähernd 66 Stunden umgesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 15OO ml Wasser eingegossen und 15 Minuten am Sieden gehalten, um überschüssiges Ammoniumcarbonat zu zerstören. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde es mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann in der gleichen Weise, wie für das entsprechende Gemisch unter Präparation B beschrieben, aufgearbeitet. Auf diese V/eise wurden schließlich 224 g (85 %) reines dl-6'-Fluor-spiro-Limidazolidin-4,V-thiochromanl-2,5-dion mit P. 200-202 0C erhalten, ohne daß irgendeine Umkristallisationsstufe erforderlich war.
Beispiel 1
Eine xösung, welche aus 12Og= C,5OS mol dl-6-Jluor-spiro-Lchronan-^^'-imidazolidin-^1,5'-dion nit F. 239-24-1 0C und 2J7 G = 0,508 mol 1-Brucintetrahydrat, gelöst in 1,8 i siedendem Ethanol,bestand, wurde langsam abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle (A) wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, und d=s erhaltene Tiltrat (B) wurde danach t.-afbev:ar-rt. Die Erisralle (A) bestanden aus dem l-3rucinsalz von d-G-r'luor-spiroi cliroman-^^'-indasolicin^^1,5'-dion, isoliert als Äthanolat mit Γ. "-14-1-ig 0C (Zers.) nach der üüi-Itristallisation aus Athancl.
Analyse auf C„ ,,Kq J2 aÄ *™v v/— 5*C23:: 261T2 E = 6 OH: 1Ϊ = 8 ,28 5c
berechnet: C = 63, 88 E = 6 ,'12 IT = 8 ,22 >.
gefunden: C = 63, 60 ,07
Kach weiterer Umkristallisa"cion dieser Kristalle (A) aus Äthanol (1,5 1) wurde das zuvcr genannte Diastereoisomere dann mit 1,0 1 Äthylacetat und ",0 1 117 wäüriger Salzsäure behandelt.
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Die abgetrennte, organische Schicht wurde dann gesammelt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum eingedampft, wobei ein festes Rückstandsmaterial erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde dann aus 1,0 1 Äthanol kristallisiert, wobei 45 g rohes Produkt erhalten wurden, nämlich das rechtsdrehende Isomere von 6-i'luor-spiroLchroman-4,4l-inidazolidin]-21,5'-dion. Die !!^kristallisation dieses Materials aus 300 ml Äthanol ergab dann 37 G (62 c/o) an reinen d-6-?luor-spiro[chroman-4,4lirJ-21 ,5'-dion nit F. 241-243 0C. ,0° (c = 1 in !!ethanol)
b ere elm et: C = 55 ,59 H = 5,84 it = 11,86
gefunden: C = 55 V _ T. PP
*.*. — ^,, —^ 		iT = 11,52
line ur-cr-rüngliche i'iltrat 'K2) vrarde dann nit 75 El 10 Sjig v.'äiiri^er Sslzsäure behandelt, und die ausgefallenen Kristalle vrarden ariEchließend in der üblichen 'vveise gevionnen, Viobei das l~Brucincalz von l-6-rraor-spiroLChromaii-4,4l-inidazclicir.7-2' ,5'-άϊοη erhalten vrarde, isoliert als rion.oh.ydrοchlo— -n- rl r ^ "<· τ,
crat nit I
lOia^jsc aiii 0..
berechnet:
gefunden:
172-17L °c.
", Γ\ Γ* " Ci "UT"1 Ί
C = 58,07 C = 58,05
K = 5,73 H = 5,79
K = 7,97 % H = 7,98 c/o
Dieses besondere Diasterecison:ere nit ?. 172-174 C wurde danr. nit 1,0 1 ilthylacetar und 500 nl 10 %iger wäßriger ochvrefelsäure behandelt, und die erhaltene, organische schicht vnirde dann abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend im Vakuum konzentriert, wobei 41 g des rohen 1-Isomeren erhalten wurden. Die limliristallisatior. dieses Materials aus 400 ml Äthanol
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BAD ORIGINAL
ergab 34 E (52 %) an reinen l-6-JTuor-spiroLchroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion mit Ϊ. 241-243 0C. Locüjp = -54,8° (c = 1 in Methanol)
Analyse auf C^HqITIT2O.,:
"berechnet: C = 55,93 H = 3,84 N = 11,86 % gefunden: C = 55,59 H = 3,89 U = 11,80 %
Beispiel 2
Eine Lösung, Vielehe aus 2,52 g = 0,01 mol dl-6'-Fluor-spiro-[iinidazolidin-4,4l-thiochronanj-2,5-dion mit ϊ. 200-202 0C und 4,3 S = 0,01 mol i-Brucindihydrat, aufgelöst in 125 ml siedendem Äthanol, bestand, wurde langsam abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle (A) wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, und das zurückbleibende iiltrat (B) wurde aufbewahrt. Die Kristalle (A) v;urden dann zweimal aui 100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 2,1 g reines l-Lrucinsalz von d-6'-I?luor-spiroIimidazolidin-4,4l-thiochromsr^?- 2,5-dion erhalten wurden, isoliert als Äthanolat mit x. 147-149 0G.
Analyse sraf 0>Λ*HqJi1K0U0S.C-v--~c^pO^.Cp^-rO-I:
berechnet: C = 62,^3 Ii = 5,97 K = 3,09 ';-> gefunden: C = 62,22 21 = 6,2J I" = 8,06 °/.
Diese liristalle (A) wurden dann mit 100 ml Äthylacetat und 200 ml 3Ii wäßriger Salzsäure geschüttelt, um das zuvor genannte Diastereoisomere in das er.~sprechende, optisch aktive Hydantoin umzuwandeln. Die auf diese Weise erhaltene, abgetrennte, organische Schicht wurde dann resammelt, über wäßrigem hagnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Piltrat wurde anschließend im Vakuun eingeengt, um ein feines, rückständiges rlaterial zu erhalten. Die Umkristallisation dieses
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BAD ORIGINAL
~18"
Materials aus 20 ml Äthanol ergab 230 mg (18 %) reines d-6'-Fluor-spiro Cimidazoliain-^^1-thioc3aroman]~2,5-dion
mit F. 224-226 0C.
Ua]Jp = +71,8° (c = 1 in Methanol) Analyse auf C
berechnet:
gefunden:
G = 52,37 G = 52,19
H = 3,60 H = 3,44-
N= 11,11 % N = 10,94 %
Das ursprüngliche Filtrat (B) wurde dann im Vakuum eingeengt, und der erhaltene, kristalline Rückstand wurde anschließend aus 50 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 1,6 g Kristalle erhalten wurden, die aus reinem 1-Brucinsalz von l-ö'-Fluorrpiro.Iiir.idasolidin-4,'ii-l-thiochromanj-2,5-dion bestanden, isoliert; als Äthanol&t mit x
^.20-124
berechnet:
refundeii:
C = 62,^r
C = 62,2"
H = 5,97 H = 5,9^
N = 3,09 /-IT = 8,09 Ϊ*
liiesec besondere Diasterecisomere mit i-1. 120-124- G wurde äcr_n r.it IDO ml Äthylacetaü und 200 ml 11! wäßriger Salzsäure ^eschütrelt, und die erhaltene, organische ochicht wurde danach abgetrennt, über wasserfreiem Lagnesiunsulfat getrocknet;, filtriert und dann zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand {190 mg) wurde dann aus 10 ml Äthanol und schließlich aus ^.thylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei 64 mg (5,8 /&) reines l-6'-Pluor-spiro[ imidasolidin-^,4'-thiochroman]-2,5-dion mit P. 223-225 0C erhalten wurden.
Γ i~lC~^ = — "^7- fi° (θ = 1 ir '"p^-rpnnl^
Analyse auf C,.„KoH5pü~C:
berechnet: G = 52,3"" II = 3,60
gefunden: C = 52,3 ~ I- = 3,65
Π = 11,11 ?J 17 = 11,00 c,j
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Beispiel $
Das Natriums al ζ von d-e-Fluor-spiroLchroman—4-,4'--imidazolidinJ-2l,5'-dion, dem Produkt des Beispiels 1, wurde durch Auflösen dieser Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente Ilenge an KoI Natriumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. Auf diese Weise wird das gewünschte Alkalimetallsalz des Hydantoins in Form eines amorphen Pulvers erhalten, das in Wasser ohne weiteres löslich ist.
In der gleichen Weise wurden die Kalium- und Lithiumsalze ebenfalls hergestellt, ebenso alle Alkalimetallsalze von d-G'-Fluor-spiro [imidazolidin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion, dem Produkt des Beispiels 2.
Beispiel 4
Das Calciumsalz von d-e-IIuor-spiro C imidazo lidin—4,4'-thiochroman]-2,5-dion, dem Produkt des Beispiels 2, wurde durch Auflösen dieser Verbindung in Wasser, welches eine äquivalente I-ienge an Hol Calciumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. Das entsprechende hagnesiumsalz wurde in gleicher Weise ebenfalls hergestellt, weiterhin die anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser besonderen Verbindung sonäern auch von d-6 -i'luor-spiro-LChroman-^j^-'-imidazolidin-^1 ,5'-dion, dem Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 5
Line trockene, feste, pharmazeutische Zusammensetzung wurde durch. Vermischen der folgenden Keteriaiien in den in folgenden ancefebenon Gewicht£verl-i.lmisser. hergestellt;:
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d-6-Fluor-spiro [chroman-^-^'-imdazolidin]-^' ,5'-dion 50
Katriumcitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Iiagnesiumstearat 5
Nach dem gründlichen Vermischen der getrockneten Zusammensetzung wurden aus dem erhaltenen Gemisch Tabletten gepreßt, wobei jede Tablette eine solche Größe besaß, daß sie 200 mg an aktivem Inhaltsstoff enthielt. Andere Tabletten wurden ebenfalls in ähnlicher Weise hergestellt, welche 25» 50 bzw. 100 ng des aktiven Inhaltsstoffes enthielten, indem lediglich eic geeignete Kenge an Hydantoinverbindung in jedem Pail eingesetzt Tr-rorde.
ILeicpiel S
z>1IlC trockene, feste, pharmazeutische Zusammensetzung vrorde d-orc-i Vereinigung der f ölenden Katerialien in den im folgenden anregebenen Gewichtsar.~eilen hergestellt:
c-6 '-Z'luor-spiro [imidazolidin-4,4 '-thiochromanl-2,5-dion 50 Calciuincarbonat 20
Iolyäthylenclykol, Durchs cimittsmolekulargewicht
= 4000 30
Das so hergestellte, getrocknete, feste Gemisch wurde dann gründlich gerührt, um ein in jeder Hinsicht vollständig gleichförmiges, gepulvertes Produkt zu erhalten. Weiche, elastische und harte, gefüllte Gelatinekapseln, welche diese pharmazeutische Zusammensetzung bzv:. dieses Mittel enthielten, wurden dann unter Verwendung der ausreichenden Kenge an Material in jeden Pail, um in jeder xlapsel 250 mg an aktivem Inhaltsstoff vorzusehen, hergestellt.
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Beispiel 7
Die folgenden Spiro-hydant ο invert indungen der Präparationen B und G "bzw. der Beispiele 1 und 2 wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Aldosereductaseenzymaktivität zu reduzieren oder zu hemmen, und zwar nach der Arbeitsweise von S. Hayman et al., "beschrieben in Journal of Biological Chemistry, 240, (1965)i S. 877 und. entsprechend der Modifikation von K.Sestanj et al. in der US-Patentschrift 3 821 383.
In jedem Fall war das verwendete Substrat ein partiell gereinigtes Aldosereductaseenzym, das aus den Linsen von Kälbern erhalten worden war. Die mit jeder Verbindung erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in prozentualen Werten der Hemmung der Enzymaktivität unter Berücksichtigung der verschiedenen, untersuchten Konzentrationswerte angegeben:
Tabelle χ 58 Hemmung (
10"6I-I
prozentuale
0""1K 1O~%		 100 52
35 63 93
100 77 23
88 80 66
81 65 76
89 11
87
Verbindung 10"^Il 10 Λ\ 10 "I-i 10"?T-
dl-Verb. ν. Präp. B
d-Isomeres von Bsp. 1
1-Isomeres von 3spr 1 £R £?■■ 2^ -4
dl-Verb. von Präp. C 81 77 66 38
d-Isomeres von Bsp. 2 89 80 76 74
1-Isomeres von Bsp. 2 87 65 11 10
Beispiel 8
Die folgenden Spiro-hydantoinverb indungen der Präparat ionen und C bzw. der Beispiele "-2 wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Sorbitansammluii- in Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen, Satten zu reduzieren oder zu inhibieren, und zwar nach der Arbeitsweise, wie sie im wesentlichen in der US-Patentschrift 3 821 383 angegeben
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ist. Bei dieser Untersuchung wurde der Wert der Sorb it ans ammlung in dem Ischiasnerv 27 Stunden nach der Induktion der Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral in den angegebenen Dosiswerten 4, 8 und 24 Stunden im Anschluß an die Applikation des Streptozotocins appliziert. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II in Werten der prozentualen Hemmung (%) angegeben, welche durch die Testverbindung erzielt wurde, verglichen zu dem Jail, bei welchem keine Verbindung appliziert wurde, d. h. dem nicht behandelten Tier, bei welchem die Sorbitwerte normalerweise von annähernd 50-100 mM/g Gewebe bis zu so hohen Werten wie 400 mM/g Gewebe während der 27-stündigen Testperiode ansteigen:
Verbindung
Tabelle II
prozentuale Inhibierung (%)
0,25 0,75 1,5 2,5 5,0 ng Ag
dl-Verb. von Präp. B d-Isoneres von Bsp. 1 1-Isomeres von Bsp. 1 dl-Verb. von Präp. G G-IsoEeres von Bsp. 2
-9 47
19 13 55
72
45
6 74
22
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Claims (8)

DR. A. VAN DERWERTH DlPL-ING. (1934-1974) PATENTANWÄLTE DR. FRANZ LEDERER DlPL-CHEM. REINER F. MEYER DlPL-ING. 8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT München, 21. April 1978 P.C.(Ph) 5876 PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA .trat ent anspräche
1. rtechtsdrehende Isomere von asymmetrischen £>piro-hydantoine: der folgenden SOrmel
sowie der Basensalze hiervon mit pharmakologisch annehmbaren Kationen, worin Y Sauerstoff oder Schwefel ist.
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ORIGINAL INSPECTED
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ϊ Sauerstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß ϊ Schwefel ist.
z·.. aVö-Fluor-spiroCchroman-^^-imidazolidin]-^1 ,5'-dion.
5. d-6'-Fluor-spiro [imidazolidine, V-thiochromanl-S^-dion.
6. Verwendung eines rechtsarehenden Isomeren von asymmetrischen Spiro-hydantoinen der folgenden Formel
r* der aasensalze niervon nit pharmakologisch anner_ri. careii ilationen, worin ϊ Sauerstoff oder Scnwefel ist,
zur Behandlung von Diabetes.
7. Verwendung von d-6-i'lucz— spiroCch ί ',5'-dior. zur Behandlung von Diabetes.
8. Verwendung von d-G'-Fluor-spiroCimidazolidin—^^'-thiochromarJ-2.,5-dion zur Behandlung von Diabetes.
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