NO150206B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hoeyredreiende spiro-hydantoinforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hoeyredreiende spiro-hydantoinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO150206B NO150206B NO781769A NO781769A NO150206B NO 150206 B NO150206 B NO 150206B NO 781769 A NO781769 A NO 781769A NO 781769 A NO781769 A NO 781769A NO 150206 B NO150206 B NO 150206B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- spiro
- compounds
- hydantoin
- fluoro
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N (5r,6s,7s,8r,9r)-6,7,8-trihydroxy-9-(hydroxymethyl)-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)C[C@]11C(=O)NC(=O)N1 QAHZIGHCEBUNGT-QMGFNSACSA-N 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 spiro-hydantoin compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 5
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 SWBBIJZMIGAZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- NBBGHADNMPMHST-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound S1CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 NBBGHADNMPMHST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothiochromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCSC2=C1 CVQSWZMJOGOPAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N alrestatin Chemical compound C1=CC(C(N(CC(=O)O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GCUCIFQCGJIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye høyredreiende spiro-hydantoin-forbindelser som er spesielt verdifulle med hensyn til deres evne til effektiv regulering av visse kroniske komplikasjoner som oppstår fra diabetes mellitus (f.eks. diabetisk cataracta og nevropati).
I de senere år er det utført forskjellige forsøk av
en rekke forskere på det området som består av organisk medisinsk kjemi på å oppnå nye og bedre orale antidiabetiske midler. I
de fleste tilfeller har disse forsøk medført synteser og testing av forskjellige hittil nye og utilgjengelige organiske forbindelser, spesielt på sulfonylurinstoffområdet, ved anstrengelser for å bestemme deres evne til å nedsette nivået av blodsukker (dvs. glukose) i en vesentlig stor grad ved oral administrering.
Ved forskningen efter nyere og enda mer effektive antidiabetiske midler er imidlertid lite kjent om virkningen av andre organiske forbindelser til å forhindre eller stanse visse kroniske komplikasjoner av diabetes, så som diabetisk cataracta, nevropati og retinopati, etc. Ikke desto mindre så åpenbarer K. Sestanj et
al. i US-patent 3.821.383 at visse aldose-reduktase-inhibitorer,
så som 1,3-diokso-lH-benz[d,e]-isokinolin-2(3H)-eddiksyre og visse nær beslektede derivater derav, er nyttige for disse formål, selv om disse spesielle forbindelser ikke er kjent for å være hypoglykemiske i og for seg. Disse spesielle aldose-reduktase-inhibitorer virker alle ved å inhibere aktiviteten til enzymet aldose-reduktase, som primært er ansvarlig for reduksjonen av aldoser (så som glukose og galaktose) til de tilsvarende polyoler (så som sorbitol og galaktitol) i menneskelegemet. På denne måte kan uønskede oppsamlinger av galaktitol i linsene til galaktosemiske personer og sorbitol i linsene, periferiske nerve-strenger og nyrene til forskjellige diabetiske personer hindres eller på annen måte reduseres efter som omstendighetene er. Som et resultat av dette er disse forbindelseravgjort av verdi som aldose-reduktase-inhibitorer ved regulering av visse kroniske diabetiske komplikasjoner, innbefattet slike som er av okular natur, siden det allerede er kjent i industrien at nærvær av polyoler i øyelinsene uavvendelig fører til cataracta-dannelse sammen med et ledsagende tap av linseklarhet.
I samsvar med foreliggende oppfinnelse er det heller overraskende blitt funnet at visse nye høyredreiende spiro-hydantoinforbindelser er ytterst nyttige når de anvendes i terapi som aldose-reduktase-inhibitorer ved regulering av kroniske komplikasjoner som oppstår hos en diabetisk person. Disse nye høyredreiende isomerer er alle langt mer aktive i denne henseende enn de tilsvarende dl-forbindelser hvorfra de er avledet, på tross av det faktum at de samme dl-, d- og l-former alle er funnet å være i alt vesentlig ekvipotente som antikonvulsive midler.
De nye forbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelse er alle valgt fra gruppen bestående av de høyre-dreiende former av asymmetriske spiro-hydantoiner med formelen:
og alkali- og jordalkalisaltene derav, hvor Y er oksygen eller svovel. Forbindelsene som fremstilles ifølge denne oppfinnelse er således henholdsvis d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion og d-6<1->fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion. Disse forbindelser er begge ytterst kraftige med hensyn til deres aldose-reduktase-inhiberende aktivitet, i tillegg til å vaere like effektive til å nedsette sorbitol-mengdene i sittebensnerven og linsene til diabetiske personer og galaktitol-mengdene i linsene til galaktosemiske personer i en meget betydelig høy grad.
I henhold til den fremgangsmåte som anvendes ifølge oppfinnelsen for å oppnå de nye høyredreiende forbindelser, blir et tilsvarende racemisk eller dl-spiro-hydantoin som har den samme strukturforme 1 som tidligere angitt for den optisk aktive forbindelse, bragt i kontakt med minst én ekvimolar mengde av 1-brucin eller et lignende optisk aktivt alkaloid, så som cinchonidin, i et egnet reaksjonsinert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis valgt fra den gruppe som består av lavere alkanoler. De resulterende diastereoisomere salter separeres så ved hjelp av fraksjonert krystallisering og det minst løselige salt blir omdannet til det ønskede optisk aktive spiro-hydantoin ved hjelp av spaltning med syre på konvensjonell måte.
I henhold til en mer detaljert betraktning av den forannevnte fremgangsmåte for spaltning i henhold til denne oppfinnelse, så blir det første trinn som fører til dannelse av diastereo-isomerene, fortrinnsvis utført i et lavere-alkanol-løsningsmiddel med fra ett til tre karbonatomer ved anvendelse av 1-brucin som det valgte spaltningsmiddel. I praksis er det vanligvis foretrukket å anvende ekvimolare mengder av racemisk forbindelse og spaltningsmiddel for å nedsette omkostningene til et minimum og oppnå maksimal renhet for produktet, men det kan anvendes et svakt overskudd av alkaloid uten påviselig påvirkning av resul-tatet av saltdannelsestrinnet eller av naturen til det endelige oppnådde produkt. Det er unødvendig å si at tiden ikke er kritisk i denne forbindelse og den er nødvendigvis avhengig av naturen til utgangsmaterialene, deres konsentrasjon i løsning og de virkelige temperaturer som anvendes. Efter avslutning av saltdannelsestrinnet separeres vanligvis den ønskede diastereoisomer fra blandingen ved fraksjonert krystallisering og til dette er det vanligvis nødvendig med en periode på fra ca. 2 til ca. 24 timer innen et krystalliserings-temperaturområde på fra ca. -20 til ca. 60°C
for de nærværende formål. Diastereoisomeren blir så ytterligere renset ved hjelp av omkrystallisering, fortrinnsvis ved anvendelse av samme type alkanol-løsningsmiddel som tidligere ble anvendt ved saltdannelsestrinnet, inntil det er oppnådd full optisk renhet, dvs. som bevist ved et konstant smeltepunkt og konstant optisk rotasjon for den forannevnte diastereoisomer.
Omdannelse av de således oppnådde alkaloidale salter
til de ønskede optisk aktive hydantoiner blir så utført på lett måte ved hjelp av spaltning med syre, og fortrinnsvis ved anvendelse av standardteknikkene ved sur hydrolyse. Saltet kan f.eks. behand-les i et vandig medium med en mineralsyre så som svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre eller med en organisk syre så som en lavere alkansyre så som eddiksyre eller en halogenert lavere alkansyre, f.eks. Ø-klorpropionsyre eller trikloreddiksyre. I praksis er det mest bekvemt å anvende en fortynnet vandig syre for nærværende formål, og svovelsyre og saltsyre foretrekkes vanligvis som de sure komponenter i denne
forbindelse. For å lette hydrolysetrinnet ytterligere anvendes det fortrinnsvis et egnet vannublandbart organisk løsningsmiddel så som en lavere alkylalkansyreester som etylacetat i forbindelse med det forannevnte fortynnede vandige sure medium, hvorved den ønskede optisk aktive spiro-hydantoinforbindelse (dvs. den høyre-dreiende isomer) bekvemt ekstraheres inn i det organiske skikt og derefter isoleres ved konvensjonelle midler.
De dl-spiro-hydantoinforbindelser som anvendes som substrater ved spaltningsprosessen ved foreliggende oppfinnelse, syntetiseres alle lett ved først å kondensere en passende karbonyl-ring-forbindelse, så som det tilsvarende 4-kromanon eller tio-kroman-4-on, med formelen:
hvor Y er som tidligere angitt, med et alkalimetallcyanid (f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid) og ammoniumkarbonat for å danne det ønskede endelige spiro-hydantoinprodukt (dvs. racemisk forbindelse) med den strukturformel som tidligere er angitt. Denne spesielle omsetning blir vanligvis utført i nærvær av et reaksjonsinert polart organisk løsningsmiddelmedium i hvilket både reaktantene og reagensene er gjensidig blandbare. Foretrukne organiske løsnings-midler for anvendelse i denne forbindelse innbefatter cykliske etere så som dioksan og tetrahydrofuran, lavere alkylenglykoler, så som etylenglykol og trimetylenglykol, vannblandbare lavere alkanoler, så som metanol, etanol og isopropanol, og også N,N-di(lavere alkyl)lavere alkanamider, så som N,N-dimetylformamid, N,N-dietylformamid og N,N-dimetylacetamid, etc. Omsetningen blir vanligvis utført ved en temperatur som ligger i området fra ca. 20 opptil ca. 120°C i en periode på fra ca. 2 timer til ca. 4 dager. Selv om mengden av reaktanter og reagenser som anvendes ved omsetningen, kan varieres i en viss utstrekning, så er det foretrukket å anvende i det minste et svakt molart overskudd av alkalimetallcyanid-reagenset i forhold til karbonylring-utgangsforbindelsen for å oppnå maksimalt utbytte. Efter full-føring av omsetningen isoleres det ønskede produkt lett på en konvensjonell måte, f.eks. ved først å fortynne reaksjonsblandingen med vann (om nødvendig kokende) og så avkjøle den resulterende vandige løsning til romtemperatur, fulgt av surgjøring for å
oppnå den spesielle dl-spiro-hydantoinforbindelse i form av en lett utvinnbar utfelling.
De utgangsmaterialer som er nødvendige for fremstilling av de forannevnte dl-spiro-hydantoinforbindelser er for det meste kjente forbindelser som lett kan syntetiseres av fagfolk i industrien ved å gå ut fra vanlige kjemiske reagenser og anvende konvensjonelle organiske syntesemetoder. F.eks. er 6-fluor-tiokroman-4-on en kjent forbindelse, mens 6-fluor-4-kromanon lett oppnås ved kondensering av 0-(p-fluorfenoksy)propionsyre i nærvær av polyfosforsyre. Den sistnevnte organiske syre, anvendt som utgangsmateriale i denne forbindelse, er opprinnelig utledet fra en kommersielt tilgjengelig forbindelse.
De alkali- og jordalkalibaser som anvendes som reagenser ved denne oppfinnelse for å fremstille de forannevnte farmasøytisk godtagbare alkali- og jordalkalisalter, er slike som danner ikke-toksiske salter med de her beskrevne sure høyredreiende spiro-hydantoinforbindelser, så som f.eks. d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2<1>,5<1->dion. Disse spesielle ikke-toksiske alkali- og jordalkalisalter har en slik natur at deres kationer sies å være i alt vesentlig ikke-toksiske av karakter over det vide doseringsområdet hvorved de administreres. Eksempler på slike kationer innbefatter de av natrium, kalium, kalsium og magnesium etc. Disse salter kan lett fremstilles ved ganske enkelt å behandle de forannevnte d-spiro-hydantoinforbindelser med en vandig løsning av de ønskede farmakologisk godtagbare kation, og så inndampe den resulterende løsning til tørrhet mens den fortrinnsvis er satt under redusert trykk. De kan alternativt også fremstilles ved å blande sammen lavere alkanoliske løsninger av nevnte sure forbindelser og det ønskede alkali- eller jord-alkalimetallalkoksyd, og så inndampe den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som før. I begge tilfeller må det anvendes støkiometriske mengder av reagenser for å ha sikkerhet for at omsetningen fullføres og at det oppnås maksimalt utbytte med hensyn til det ønskede endelige produkt.
Som tidligere angitt er alle de høyre-dreiende spiro-hydantoinforbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelse lett tillempelige til terapeutisk anvendelse som aldose-reduktase-inhibitorer for regulering av kroniske diabetiske komplikasjoner, med hensyn på deres evne til å redusere sorbitol-mengdene i linser hos diabetiske personer i.en statistisk betydelig grad. For eksempel er det blitt funnet at d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, som er et typisk og foretrukket middel, konsekvent regulerer (dvs. inhiberer) dannelsen av sorbitol-mengder i diabetiske rotter i en betydelig høy grad ved oral administrering med dosemengder som ligger i området fra 0,25
til 5,0 mg/kg, uten å vise noen vesentlige tegn på toksiske bivirkninger. Den andre forbindelsen samt saltene fremstilt i henhold til denne oppfinnelse gir også lignende resultater. De her beskrevne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan videre administreres ved enten oral eller parenteral administrering, f or nærværende formål, uten å forårsake noen betydelige uheldige farmakologiske bivirkninger i den person hvortil de administreres. Disse forbindelser blir vanligvis administrert i doser innen området fra ca. 0,25 til ca. 5,0 mg pr. kg kropps-vekt pr.-dag, selv om det nødvendigvis vil forekomme variasjoner avhengig av vekten og tilstanden til den person som blir behandlet og den spesielle administrasjonsmåte som velges.
I forbindelse med anvendelsen av de høyredreiende spiro-hydantoinforbindelser fremstilt i henhold til denne oppfinnelse ved behandling av diabetiske personer, så skal det bemerkes at disse forbindelser kan administreres enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk godtagbare bærere ved hvilken som helst av de måter som tidligere er angitt.
Aktiviteten til forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, som midler for å regulere kroniske diabetiske komplikasjoner, bestemmes ved deres evne til å tilfreds-stille én eller flere av de følgende standardbiologiske og/eller farmakologiske tester, henholdsvis (1) måling av deres evne til å inhibere enzymaktiviteten i isolert aldose-reduktase, (2) måling av deres evne til å redusere eller inhibere sorbitol-oppsamling i sittebensnerven til akutt streptozotociniserte (dvs. diabetiske) rotter, (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitol-mengder i sittebensnerven og linsene til kronisk streptozotocin-indusertediabetiske rotter, (4) måling av deres evne til å forhindre eller inhibere galaktitoldannelse i linsene til akutt galaktosemiske rotter og (5) måling av deres evne til å utsette cataracta-dannelse og redusere graden av linse-uklarhet hos kronisk galaktosemiske rotter.
Preparat A
En blanding bestående av 3,5 g (0,019 mol) med j3-(p-fluorfenoksy)-propionsyre [Finger et al., journal og the American Chemical Society, Vol.81, s. 94 (1959)] og 40 g polyfosforsyre ble oppvarmet på et dampbad i en periode på 10 minutter og ble så hellet inn i 300 ml isvann. Den resulterende vandige blanding ble deretter ekstrahert med tre separate porsjoner av etylacetat, og de samlede organiske sjikt ble deretter vasket med fortynnet vandig natriumbikarbonatløsning og så med vann, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved hjelp av filtrering og løsningsmidlet ved hjelp av inndampning under redusert trykk, ble det til sist oppnådd en rest som deretter ble omkrystallisert fra etanol for å gi 2,93 g (93%) med rent 6-fluor-4-kromanon, sm.p. 114-116°C.
Analyse Beregnet for CgH7F02.0,25 H20: C, 63,34; H, 4,43.
Funnet: C, 63,24; H, 4,15.
Preparat B
En blanding bestående av 397 g (2,39 mol) med 6-fluor-4-kromanon (fremstilt som beskrevet under preparat A), 233 g (3,58 mol) kaliumcyanid og 917 g (9,56 mol) pulverisert ammoniumkarbonat i 3000 ml med 50 %ig vandig etanol ble oppvarmet ved 65°C i en periode på tilnærmet 63 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur (■^25°C), fortynnet med 2000 ml vann og deretter surgjort med 6N saltsyre. De således oppnådde lysegule krystaller ble deretter oppsamlet ved hjelp av sugefiltrering, vasket godt med vann og deretter oppløst i 2N vandig natrium-hydroksydløsning. Ekstrahering av sistnevnte løsning med tre 1000 ml<1>s porsjoner etylacetat, fulgt av surgjøring av den basiske vandige fase med 6N saltsyre ga så lysegule krystaller som igjen ble vasket med vann og lufttørket til konstant vekt. Etter om-kr,ystallisering fra kokende metanol (opprinnelig volum på 9 liter ble redusert til 5 liter), ble det oppnådd rent dl-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin ]-2',51-dion (sm.p. 239-241°C) medet utbytte på 276 g (44%). En ytterligere mengde (82 g) av krystaller oppnådd fra filtratet økte utbyttet av rent materiale til 64%.
Preparat C
Fremgangsmåten beskrevet under preparat B ble gjentatt, bortsett fra at 191 g (1,05 mol) med 6-fluortiokroman-4-on [Chemical Abstracts, Vol. 70, s. 47335x (1969)], 102 g (1,57 mol) kaliumcyanid og 391 g (4,08 mol) med pulverisert ammoniumkarbonat ble .omsatt i 1000 ml med 50 %ig vandig etanol ved 65°C (ved anvendelse av et oljebad) i en periode på tilnærmet 66 timer. Reak-sjonsblandingen ble så hellet inn i 1500 ml vann og kokt i 15 minutter for å ødelegge overskudd av ammoniumkarbonat. Etter av-kjøling til romtemperatur ble den surgjort med konsentrert saltsyre og så opparbeidet på samme måte som beskrevet for den tilsvarende blanding under preparat B. På denne måte ble det til sist oppnådd 224 g (85%) med rent dl-6 '-f luor-spiro-[imidazolidin-4,4 ' - tiokroman ]-2,5-dion (sm.p. 200-202°C) uten at det var nødvendig med noe omkrystalliseringstrinn.
Eksempel I
En løsning bestående av 120 g (0,508 mol) med dl-6-fluor-spiro- [kroman-4 ,4 ' -rimidazolidin ]-2 1 , 5 ' -dion (sm.p. 239-241°C ) og 23 7 g (0,508 mol) med 1-brucin-tetrahydrat oppløst i 1,8 liter med kokende etanol ble hensatt for å avkjøles sakte, og de utfelte krystaller (A) ble deretter oppsamlet ved hjelp av sugefiltrering, og det resulterende filtrat (B) ble deretter tatt vare på. Krystallene (A) bestod av 1-brucin-saltet av d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5<1->dion, isolert som etanolatet, sm.p. 114-118°C (spalt.) etter omkrystallisering fra etanol.
Analyse Beregnet for ciiH9FN2°3'C23<H>26<N>2°4<-C>2<H>5OH:
C, 63,88; H, 6,12; N, 8,28. Funnet: C, 63,60; H,6,07; N, 8,22.
Etter ytterligere omkrystallisering av de ovennevnte krystaller (A) fra etanol (1,5 liter), ble den forannevnte diastereoisomer behandlet med 1,0 liter etylacetat og 1,0 liter med IN vandig saltsyre. Det fraskilte organiske sjikt ble så oppsamlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum for å gi et gjenværende fast materiale. Dette sistnevnte residuum ble så krystallisert fra 1,0 liter etanol for å gi 45 g med urenset produkt, nemlig den høyredreiende isomer av 6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2<1>,5<1->dion. Omkrystallisering av det sistnevnte materiale fra 300 ml etanol ga så 37 g (62%) med rent d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin]-2',5'-dion, sm.p. 241-243°C, [ a]^ 5°+ 54,0° (c = 1 i metanol).
Analyse Beregnet for C-^HgFN^: C, 55,93; H, 3,84;
N, 11,86. Funnet: C, 55,59; H, 3,88; N, 11,52.
Det opprinnelige filtrat (b) ble så behandlet med 75 ml
av 10 %ig vandig saltsyre og de utfelte krystaller ble deretter oppsamlet på vanlig måte for å gi 1-brucin-saltet av 1-6-fluor-spiro- [kroman-4,41-imidazolidin]-2',51-dion, isolert som mono-hydroklorid-dihydratet, sm.p. 172-174°C.
Analyse Beregnet for C1:LHgFN203 •C23H26°4 *HCl" 2H2°:
C, 58,07; H, 5,73; N, 7,97. Funnet: C, 58,05; H, 5,79; N, 7,98.
Denne spesielle diastereoisomer (sm.p. 172-174°c) ble så behandlet med 1,0 liter etylacetat og 600 ml med lo %ig vandig svovelsyre og det resulterende organiske sjikt ble deretter fra-skilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum for å gi 41 g av den urensede 1-isomer. Omkrystallisering av det sistnevnte materiale fra 400 ml etanol
ga så 34 g (52%) med rent 1-6-fluor-spiro-[kroman-4,4'-imidazolidin]-2',5'-dion, sm.p. 241-243°C, [ a]^ 5° - 54,8° (c = 1 i metanol).
Analyse Beregnet for C-j^HgFN^: C, 55,93; H, 3,84;
N, 11,86. Funnet: C, 55,59; H, 3,89; N, 11,80.
Eksempel li
En løsning bestående av 2,52 g (0,01 mol) med dl-6<1->fluor-spiro- [imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion (sm.p. 200-202°C) og 4,3 g (0,01 mol) med 1-brucin-dihydrat oppløst i 125 ml med kokende etanol ble hensatt for å avkjøles sakte, og de utfelte krystaller (A) ble deretter oppsamlet ved hjelp av sugefiltrering og det resulterende filtrat (B) ble deretter tatt vare på. Kryst-allene (A) ble så omkrystallisert to ganger fra 100 ml etanol for å gi 2,1 g med rent 1-brucin-salt av d-6<1->fluor-spiro-[imidazolidin-4,4 1-tiokroman ]-2 , 5-dion, isolert som etanolatet, sm.p. 147-149°C.
Analyse Beregnet for C^HgFt^O^.C^H^<l>^<O>^C^I^OH:
C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09. Funnet: C,62,22; H, 6,23; N,8,06.
De ovennevnte krystaller (A) ble så ristet med 100 ml etylacetat og 200 ml med 3N vandig saltsyre for å omdanne den forannevnte diastereoisomer til det tilsvarende optisk aktive hydantoin. Det fraskilte organiske sjikt oppnådd på denne måte ble så oppsamlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert,
og det resulterende filtrat ble deretter konsentrert i vakuum for
å gi et fint gjenværende materiale. Omkrystallisering av det sistnevnte materiale fra 20 ml etanol ga så 230 mg (18%) av rent d-6 1 - fluor-spiro- [imidazolidin-4,41-tiokroman]-2,5-dion, sm.p. 224-226°C, [a]25 + 71,8° (c i metanol).
Analyse Beregnet for C^1HgFN202S: C, 52,37; H, 3,60;
N, 11,11. Funnet: C, 52,19; H, 3,44; N, 10,94.
Det opprinnelige filtrat (B) ble så konsentrert i vakuum og det resulterende krystallinske residuum ble deretter omkrystallisert fra 50 ml etanol for å oppnå 1,6 g med krystaller bestående av rent 1-brucin-salt av 1-6 1 -fluor-spiro-{imidazolidin-4,4 ' - tiokroman ]-2,5-dion, isolert som etanolatet, sm.p. 120-124°C.
Analyse Beregnet for C11HgFN202S•C23H26N2°4"C2H5OH:
C, 62,40; H, 5,97; N, 8,09. Funnet: C,62,21; H, 5,94; N, 8,09.
Denne spesielle diastereoisomer (sm.p. 120-124°C) ble så ristet med 100 ml etylacetat og 200 ml med IN vandig saltsyre, og det resulterende organiske sjikt ble deretter separert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og etterpå inndampet til tørrhet mens det ble holdt under redusert trykk. Residuet (190 ml) ble så omkrystallisert fra lo ml etanol og til sist fra etylacetat/- n-heksan for å gi 64 mg (5,8%) med rent 1-6<1->fluor-spiro-[imidazolidin-4,4 1-tiokroman ]-2 , 5-dion, sm.p. 223-225°C, t^Jp^ -73,8°
(c = 1 i metanol).
Analyse Beregnet for C11HgFN202S: C, 52,37; H, 3,60;
N, 11,11. Funnet; C, 52,37; H, 3,66; N, 11,00.
Eksempel III
Natriumsaltet av d-6-fluor-spiro-[kroman-4,4<1->imidazolidin ]-2 ', 5 ' -dion (produktet fra eksempel I) fremstilles ved å oppløse nevnte forbindelse i vann inneholdende en ekvivalent mengde i mol av natriumhydroksyd og så fryse-tørke blandingen. på denne måte oppnås det ønskede metallsalt av hydantoin i form av et amorft pulver som er lett løselig i vann.
på samme måte blir også kalium- og litiumsaltene fremstilt, og likeledes alle alkalimetallsaltene av d-6'-fluor-spiro-[imidazolidin-4,4'-tiokroman]-2,5-dion (produktet fra eksempel II).
Eksempel IV
Kalsiumsaltet av d-6-fluor-spiro- [imidazolidin-4,41 - tiokroman ]-2,5-dion (produktet fra eksempel II) blir fremstilt ved oppløsning av nevnte forbindelse i vann inneholdende en ekvivalent mol-mengde av kalsiumhydroksyd og så fryse-tørke blandingen. Det tilsvarende magnesiumsalt blir også fremstilt på denne måte, og også alle de andre jordalkalimetallsaltene, ikke bare av denne spesielle forbindelse, men også av d-6'-fluor-spiro-[kroman-4,41 - imidazolidin]-2',5'-dion (produktet fra eksempel I).
De følgende spiro-hydantoinforbindelser av henholdsvis preparatene B og C og fra eksemplene I-II ble testet med hensyn til deres evne til å redusere eller inhibere aldose-reduktase-enzymaktivitet ved fremgangsmåten til S. Hayman et al., så som beskrevet i Journal of Biological chemistry, Vol. 240, s. 877
(1965) og som modifisert av K. Sestanj et al., i US-patentskrift nr. 3.821.383. I hvert tilfelle var det anvendte substrat parsielt renset aldose-reduktase-enzym oppnådd fra kalvelinser. De oppnådde resultater er for hver forbindelse uttrykt nedenfor som prosent inhibering av enzym-aktivitet ved de forskjellige testede konsentrasjonsnivåer:
De følgende spiro-hydantoinforbindelser fra henholdsvis preparatene B og C og eksemplene I-II ble testet med hensyn til deres evne til å redusere eller inhibere sorbitol-oppsamling i sittebensnerven til streptozotociniserte (d.v.s. diabetiske)
rotter ved fremgangsmåten i alt vesentlig beskrevet i US-patentskrift nr. 3.821.383. Ved denne undersøkelse ble mengden av sorbitol-oppsamling i sittebensnerven målt 2 7 timer etter indusering
av diabetes. Forbindelsene ble administrert oralt med de angitte dosis-mengder 4, 8 og 24 timer etter administrasjonen av streptozotocin. Resultatene oppnådd på denne måte er angitt nedenfor uttrykt som prosent inhibering (%) oppnådd med test-forbindelsen sammenlignet med det tilfelle hvor det ikke ble administrert noen forbindelse (d.v.s. ubehandlede dyr hvor sorbitol-mengdene vanligvis stiger fra tilnærmet 50-100 mM/g vev til så høyt som 400 mM/g vev i den 2 7 timers testperiode):
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive, høyredreiende isomer av en asymmetrisk spiro-hydantoin-forbindelse med formelen:hvor Y er oksygen eller svovel og dens alkali- og jordalkalisalter,karakterisert ved å(l) bringe det tilsvarende racemiske eller dl-spiro-hydantoin som har samme strukturformel i kontakt med minst én ekvimolar mengde av et optisk aktivt alkaloid, fortrinnsvis 1-brucin, i et reaksjonsinert organisk løsningsmiddel, (2) separere det resulterende par av diastereoisomere salter ved fraksjonert krystallisering og (3) deretter omdanne det mindre løselige salt til den tilsvarende optisk aktive spiro-hydantoin-forbindelse via syre-hydrolyse, og eventuelt fremstilles alkali- og jordalkalisaltene på kjent måte.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/799,586 US4130714A (en) | 1977-05-23 | 1977-05-23 | Hydantoin therapeutic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781769L NO781769L (no) | 1978-11-24 |
| NO150206B true NO150206B (no) | 1984-05-28 |
| NO150206C NO150206C (no) | 1984-09-05 |
Family
ID=25176274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781769A NO150206C (no) | 1977-05-23 | 1978-05-22 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hoeyredreiende spiro-hydantoinforbindelser |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4130714A (no) |
| JP (1) | JPS6035350B2 (no) |
| AR (1) | AR219531A1 (no) |
| AT (1) | AT357170B (no) |
| AU (1) | AU499518B1 (no) |
| BE (1) | BE867248A (no) |
| CA (1) | CA1088073A (no) |
| CH (1) | CH631455A5 (no) |
| CS (1) | CS200550B2 (no) |
| DD (1) | DD137107A5 (no) |
| DE (2) | DE2821966C2 (no) |
| DK (1) | DK147941C (no) |
| EG (1) | EG13691A (no) |
| ES (1) | ES470070A1 (no) |
| FI (1) | FI62838C (no) |
| FR (1) | FR2392024A1 (no) |
| GB (1) | GB1572688A (no) |
| GR (1) | GR68694B (no) |
| HK (1) | HK53981A (no) |
| HU (1) | HU177718B (no) |
| IE (1) | IE47273B1 (no) |
| IL (1) | IL54754A (no) |
| IN (1) | IN147854B (no) |
| IT (1) | IT1096306B (no) |
| KE (1) | KE3168A (no) |
| LU (1) | LU79685A1 (no) |
| MY (1) | MY8200156A (no) |
| NL (1) | NL7804158A (no) |
| NO (1) | NO150206C (no) |
| NZ (1) | NZ187334A (no) |
| PH (1) | PH13828A (no) |
| PL (1) | PL110460B1 (no) |
| PT (1) | PT68071B (no) |
| SE (1) | SE437375B (no) |
| SU (1) | SU873885A3 (no) |
| YU (1) | YU40829B (no) |
| ZA (1) | ZA782919B (no) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US4181729A (en) * | 1979-03-21 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives |
| US4210667A (en) * | 1979-04-19 | 1980-07-01 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical preparations containing coumarin carboxylic acid derivatives |
| AU532110B2 (en) * | 1979-11-13 | 1983-09-15 | Ici Ltd. | Spiro(imidazolidine-4,3:-indoline)-2,2:5-trione derivatives |
| US4248882A (en) * | 1980-02-12 | 1981-02-03 | Pfizer Inc. | Treating diabetes-associated complications with hydantoin amines |
| US4286098A (en) * | 1980-03-28 | 1981-08-25 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of chiral hydantoins |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| US4419521A (en) * | 1981-11-12 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | 6-Halo-4-chromanamines useful as intermediates to make chiral hydantoins |
| JPS58124788A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Eisai Co Ltd | 光学活性ヒダントイン誘導体，その製造方法ならびにそれを含有する治療用薬剤 |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| US4431828A (en) * | 1982-11-10 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from by-products in the synthesis of sorbinil |
| US4528387A (en) * | 1982-11-10 | 1985-07-09 | Pfizer Inc. | Sorbinil by optical resolution of precursor 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4556670A (en) * | 1982-12-06 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Spiro-3-hetero-azolones for treatment of diabetic complications |
| US4474967A (en) * | 1983-04-27 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione |
| US5153211A (en) * | 1983-09-14 | 1992-10-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| US4537892A (en) * | 1983-09-14 | 1985-08-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase |
| EP0159143B1 (en) * | 1984-03-23 | 1987-12-16 | Pfizer Inc. | Spiro-indenes and spiro-1,2-dihydro-naphthalenes for treatment of diabetic complications |
| US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
| US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
| JPH06772B2 (ja) * | 1984-07-09 | 1994-01-05 | 鐘淵化学工業株式会社 | ３―（４―フルオロフエノキシ）プロピオニトリルを用いる６―フルオロ―４―クロマノンの製造法 |
| US4680306A (en) * | 1984-07-20 | 1987-07-14 | Pfizer Inc. | Sprio-imidazolones for treatment of diabetes complications |
| US4656169A (en) * | 1984-08-14 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors and compositions |
| ATE37371T1 (de) * | 1984-08-20 | 1988-10-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung asymmetrischer hydantoine. |
| US4620019A (en) * | 1984-08-23 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | S-6-fluoro-4-aminochroman-4-carboxylic acid derivatives useful as intermediates for sorbinil |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4551542A (en) * | 1984-09-26 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Regeneration of 6-fluoro-4-chromanone from 6-fluoro-4-ureidochroman-4-carboxylic acid |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| JPS61200991A (ja) * | 1985-03-04 | 1986-09-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | スピロ―３―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| WO1986007353A1 (en) | 1985-06-14 | 1986-12-18 | Pfizer Inc. | Intermediate in the production of an asymmetric hydantoin |
| JPS627654U (no) * | 1985-06-26 | 1987-01-17 | ||
| WO1987004344A1 (en) * | 1986-01-17 | 1987-07-30 | Pfizer Inc. | Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications |
| JPS6357588A (ja) * | 1986-08-28 | 1988-03-12 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ヒダントイン誘導体、その塩並びに該化合物を有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 |
| AU598366B2 (en) * | 1987-03-20 | 1990-06-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes |
| US4841079A (en) * | 1987-08-07 | 1989-06-20 | Pfizer, Inc. | Process for the production of asymmetric hydantoins |
| US4952694A (en) * | 1988-07-27 | 1990-08-28 | Pfizer Inc. | Novel resolution process for racemic spiro-hydantoins |
| US5006657A (en) * | 1988-07-27 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Intermediates in a resolution process for racemic spiro hydantoins |
| AU617541B2 (en) * | 1988-10-20 | 1991-11-28 | Wyeth | Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| EP0536119A4 (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-04 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US4980357A (en) * | 1990-03-01 | 1990-12-25 | Pfizer Inc. | Azolidinedione derivatives |
| US5039672A (en) * | 1990-04-05 | 1991-08-13 | Pfizer Inc. | Heterocyclic compounds as aldose reductase inhibitors |
| US5236945A (en) * | 1990-06-11 | 1993-08-17 | Pfizer Inc. | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| US5206367A (en) * | 1992-02-18 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Preparation of optically active spiro-hydantoins |
| AU683620B2 (en) * | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| US5521208A (en) * | 1993-07-29 | 1996-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions and methods for the treatment of the metabolically impaired and for improved compliance |
| WO1998046243A2 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| EP1337272A2 (en) | 2000-11-30 | 2003-08-27 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| US20110092566A1 (en) * | 2004-11-19 | 2011-04-21 | Srivastava Satish K | Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors |
| US8158667B2 (en) | 2006-08-21 | 2012-04-17 | Kador Peter F | Topical treatment of cataracts in dogs |
| ES2371393T3 (es) | 2007-03-12 | 2011-12-30 | Zadec Aps | Extracto antidiabético de rooibos. |
| EP2848252A3 (en) | 2007-03-23 | 2015-06-17 | The Board of Regents of the University of Texas System | Aldose reductase inhibitors for use in treating uveitis |
| US20090270490A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibition |
| CA2822672C (en) | 2010-12-23 | 2018-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating copd |
| UA118035C2 (uk) * | 2013-10-07 | 2018-11-12 | Сінгента Партісіпейшнс Аг | Гербіцидні сполуки |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| DE1135915B (de) * | 1961-06-29 | 1962-09-06 | Asta Werke Ag Chem Fab | Verfahren zur Herstellung neuer, antikonvulsiv wirksamer Spirohydantoine |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
-
1977
- 1977-05-23 US US05/799,586 patent/US4130714A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803626A patent/SE437375B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-15 IN IN272/DEL/78A patent/IN147854B/en unknown
- 1978-04-19 PH PH21026A patent/PH13828A/en unknown
- 1978-04-19 NL NL7804158A patent/NL7804158A/xx active Search and Examination
- 1978-05-11 CS CS783021A patent/CS200550B2/cs unknown
- 1978-05-13 JP JP53057064A patent/JPS6035350B2/ja not_active Expired
- 1978-05-16 YU YU1169/78A patent/YU40829B/xx unknown
- 1978-05-16 PL PL1978206826A patent/PL110460B1/pl unknown
- 1978-05-17 SU SU782616255A patent/SU873885A3/ru active
- 1978-05-17 HU HU78PI625A patent/HU177718B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-05-18 DD DD78205450A patent/DD137107A5/xx unknown
- 1978-05-18 GB GB20352/78A patent/GB1572688A/en not_active Expired
- 1978-05-18 AR AR272227A patent/AR219531A1/es active
- 1978-05-19 DE DE2821966A patent/DE2821966C2/de not_active Expired
- 1978-05-19 DE DE2858042A patent/DE2858042C2/de not_active Expired
- 1978-05-19 AT AT365378A patent/AT357170B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 CA CA303,740A patent/CA1088073A/en not_active Expired
- 1978-05-19 BE BE187841A patent/BE867248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-20 EG EG320/78A patent/EG13691A/xx active
- 1978-05-20 GR GR56282A patent/GR68694B/el unknown
- 1978-05-22 CH CH552778A patent/CH631455A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 NZ NZ187334A patent/NZ187334A/en unknown
- 1978-05-22 DK DK226778A patent/DK147941C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 LU LU79685A patent/LU79685A1/xx unknown
- 1978-05-22 IE IE1015/78A patent/IE47273B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IT IT23672/78A patent/IT1096306B/it active
- 1978-05-22 IL IL54754A patent/IL54754A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 PT PT68071A patent/PT68071B/pt unknown
- 1978-05-22 FI FI781613A patent/FI62838C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 AU AU36328/78A patent/AU499518B1/en not_active Expired
- 1978-05-22 ES ES470070A patent/ES470070A1/es not_active Expired
- 1978-05-22 ZA ZA00782919A patent/ZA782919B/xx unknown
- 1978-05-22 NO NO781769A patent/NO150206C/no unknown
- 1978-05-22 FR FR7815032A patent/FR2392024A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-10-15 KE KE3168A patent/KE3168A/xx unknown
- 1981-11-05 HK HK539/81A patent/HK53981A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY156/82A patent/MY8200156A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150206B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hoeyredreiende spiro-hydantoinforbindelser | |
| NO148453B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive spirohydantoinderivater | |
| US4181729A (en) | Phenyl or phenoxy substituted spiro-imidazolidinedione derivatives | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| PT98292A (pt) | Processo para a preparacao de heterociclos tioxo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO792699L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av spiro-oksazol-indioner | |
| DK156400B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US4181728A (en) | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives | |
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CA1140928A (en) | Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions | |
| US4177282A (en) | Hydantoin therapeutic agents | |
| HU195783B (en) | Process for producing spiroindenes and spiro-1,2-di-hydronaphtalines | |
| NO171411B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse | |
| KR870000584B1 (ko) | 6-플루오로-4-우레이도크로만-4-카복실산으로부터 6-플루오로-4-크로만온의 재생방법 | |
| KR820001306B1 (ko) | 스피로-히단토인 화합물의 제조방법 | |
| FI77235B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara spiro-polycykliska imidazolidindionderivat. | |
| HU204832B (en) | Process for producing spiro-(imidazolidine-4,4'-pyrano/2,3-b/pyridine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| GB1570500A (en) | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. |